Способ получения нитроглицерина в форме аэрозоля

) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИТРОГЛИЦЕНА В ФОРМЕ АЭРОЗОЛЯЙзобретение относится к химико-фарцевтической промышленности. Цель - побутиловым спиртом - компонента А. К полученному раствору добавляют вещество, содержащее две или три гидроксильные группы спиртов с 2-3 С-атомами - глицерин, пропиленгликоль или бутиленгликоль - компонента В 2, или нитроглицерин смешивают с полиэтиленгликолем и/или пропиленгликолем - компонента В и растворяют в компонент А или нитроглицерин растворяют в компоненте А и добавляют вспомогательные вещества.н д к н и к к О,Изобретение относится к содержащим троглицерин аэрозольным препаратам и получению,Содержащие нитроглицерин лекарстнные препараты уже примерно 100 лет именяются против сужения сосудов. На актике изготавливают многочисленные пы препаратов.Целью изобретения является повышее степени чистоты при приготовлении соржащего нитроглицерин лекарственного епарата, который не обладает недостатми известных препаратов, не содержит каких рабочих газов и обеспечивает теравтически эффективный уровень крови за роткое время.Для этого нитроглицерин содержит лерственный препарат, который состоит из -4 мас. нитроглицерина, 51 - 90 мас. алифатических спиртов с 2 - 4 С-атомами (компонента А) и 10-49 мас. содержащих в алкиленовой единице 2 или 3 атома углерода полиалкиленгликолей с м,м. 200 - 4000 (компонента В) и/или содержащих две или три гидроксильные группы спиртов с 2-8 С-атомами (компонента В 2) и при известных условиях обычных вспомогательных веществ,Для данного способа отличительным является то, что в любой последовательности смешивают друг с другом 0,1-4 мас, нитроглицерина, 51 - 90 мас. алифатических спиртов с 2-4 С-атомами (компонента А) и 10-49 мас. содержащих в алкиленовом звене 2 или 3 С-атома полиалкиленгликолей с м.м, 200-4000 (компонента В 1) и/или содержащих 2 или 3 гидроксильные группы спиртов с 2-8 С-атомами (компонента Вг) и35 40 45 50 55 при известных условиях обычные вспомогательные вещества, и полученным растворомзаполняют флаконы.Изобретение основано на знании того,что путем смешения компонентов в указанных количествах также без применения рабочих газов можно получать препарат,который вследствие своих физико-химических и биологических свойств при чрезязычном или подьязычном применении или прирезорбции через слизистую оболочку ртаочень быстро вызывает в крови высокийуровень нитроглицерина, поэтому отличнопригоден для устранения боли во времяприступа стенокардии,Предлагаемые содержащие нитроглицерин препараты предпочтительно применяют подъязычно, однако также возможно ичрезязычное применение. Они могут такжепопадать в организм путем резорбции черезслизистую оболочку рта или путем наружного (трансдермального) применения и путемрезорбции через кожу,Предлагаемые лекарственные препараты содержат 0,1 - 4 мас.о , предпочтительно0,5 - 2,0, особенно предпочтительно 0,8-1,0нитроглицерина. Компонента А содержитсяв среднем в количестве 51-90 мас,7 ь, предпочтительно 55 - 85, компонента 81 и/или 82- в количестве 10-49 мас. , предпочтительно 15-45.В качестве компоненты А предлагаемого согласно изобретению средства принимают во внимание этанол, н-пропанол,изопропанол, линейный или разветвленныйбутиловый спирт. Предпочтителен этиловыйспирт;В качестве компоненты 81 средство содержат полиэтиленгликоли и/или полипропиленгликоли со средней м.м. 200 - 4000,Предпочтительно применяют имеющиеся впродаже под названием СагЬоаахфполиэтиленгликоли, особенно предпочтительноСагЬоччах 300, который имеет м.м, 300.В качестве компоненты 82 применяют .содержащие две или три гидроксильныегруппы спирты с 2 - 8 С-атомами, предпочтительно глицерин, пропиленгликоль или бутиленгликоль.Предлагаемые согласно изобретениюсредства наряду с нитроглицерином и компонентой А могут содержать компоненты 81или 82, но также одновременно компоненты81 и 82,Особенно предпочтительный вариантпредлагаемого в изобретении средства содержит 0,8-1,0 мас.;6 нитроглицерина, 5585 мас.,6 этанола и в целом 15-45 мас,7 ьполиэтиленгликоля, полипропиленгликоляи/или бутиленгликоля,Предлагаемые согласно изобретениюпрепараты могут содержать обычные добавки, из которых в качестве примеров следует назвать следующие: улучшающие вкус до бавки (например, подслащивающие вещест ва, как сорбит, сахарин, натрийсахарин ит.д,) и/или ароматизирующие вещества (например, метанол, масло перечной мяты, ванилин, анизол, лимонное масло и т,д.) и/или 10 антиоксиданты соответственно светозащитные вещества, когда аэрозольный флакон прозрачный, и/или пленкообразующие полимеры.Пленкообразующие полимеры служат 15 для того, чтобы в случае трансдермальногоприменения упрочнять препарат на коже или по крайней мере предотвращать стекание или скапывание его, 8 случае применяемых в полости рта препаратов задачей 20 полимеров является благодаря незначительному повышению вязкости уменьшение тонкости аэрозоля и угла конуса распыления. В качестве пленкообразующих полимеров принимают во внимание 25 поливинилпирролидон, карбоксиметилцеллюлоэу, оксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, альгиновую кислоту, сложные полипропиленгликолевые эфиры, поливиниловый спирт, карбоксиви ниловые полимеры и т.д.Препараты готовят с помощью обычныхпри приготовлении лекарств методов и технологий. Целесообразно нитроглицерин растворяют в компоненте А, а именно при температурах около или несколько ниже 20 С. Затем добавляют компоненты 81 и/или 82, а также обычные добавки. Раствор через мешочный фильтр, фильтровальную бумагу, стеклянный фильтр или фильтровальную свечу фильтруют и после этого заполняют им аэрозольные флаконы, Флаконы состоят из металла, стекла, снабженного покрытием стекла или пригодных пластмасс.Также можно нитроглицерин растворять в компонентах 81 и/или 82 и затем этот раствор смешивать со спиртовой компонентой. Наконец, также можно смешивать компоненту А с компонентами В и/или В ив этой смеси растворять нитроглицерин. Фильтрацию и заполнение емкостей полученным раствором осуществляют описанным образом.Нитроглицерин можно также адсорбировать на физиологически безопасном веществе с пригодной удельной поверхностью, например на молочном сахаре, и в этом виде применять, С жидкими компонентами нитроглицерин вымываетсяполУ Из результатов видно, чтый согласно изобретениюустя 20 - 30 с обеспечиваетя эффективного подавленияи ангины терапевтическую кимерно 1 нг/мл, в то времявызывает эту концентрацию о предлагаерепарат уже еобходимую интенсивнонцентрацию ак препарат спустя примолочного сахара, а нерастворимый осток молочного сахара отфильтровывается.Предлагаемые препараты заливают во лаконы, которые имеют пригодное доэирочное устройство. Однократная доза соавляет 20 - 300 мг, предпочтительно - 100 мг, Эта доза содержит в общем 0,1 -мг, предпочтительно 0,3 - 0,6 мг, нитроицерина.Предлагаемый согласно изобретению репарат имеет следующие преимущества:он безопасен для окружающей среды, к. не содержит никакого рабочего газа;спиртовой раствор, содержащий спирт высокой концентрации в противоположсть носителям на основе масла и жира посредственно смешивается со слюной и агодаря этому быстрее резорбируется;высокое содержание спирта вызывает кально интенсивный кровоток, что также особствует быстрой резорбции;препарат можно легко ароматизироть, точная дозировка проста.Положительные свойства предлагаеых препаратов подтверждены клинически- и исследованиями, их результаты казывают хорошее совпадение с паралльно осуществленными измерениями овня крови. 1. Измерение уровня крови. Измерение концентрации плазмы осуествляется на больных, После впрыскивая дозы спустя 1-ю,5-ю, 10-ю и 15-ю минуту бирают пробу, Содержание нитроглицена в плазме крови измеряют с помощью идкостной хроматографии высокого давния (НР С), в качестве эталона служит осорбитдинитрат. Для опытов применяют едующие препараты:А) полученный согласно примеру 1 наоящего описания раствор;8) нитроглицериновый аэрозоль, приговленный согласно примеру 1 патента ФРГ 3246081;С) продажный препарат, который содерит 0,9 мас.% нитроглицерина, 27 мас.% дифферентного масла, 12,4 мас.% жидкопарафина, 2,2 мас,% эфира, 0,5 мас,% ридающего вкус вещества и 57 мас,% рачего газа.Полученные результаты представлены ведующей таблице,мерно 2,5-3 мин, Желательная концентрация плазмы достигается не только быстрее, но и благодаря предлагаемому препарату также устанавливается значительно более 5 высокий уровень плазмы в крови.2. Клинические результаты.Клинические исследования осуществлялись в 8 клиниках Венгрии и институтах, оценку осуществляли с помощью кардиоло гических (объективных) методов исследова. ния и путем суммирования субъективныхощущений пациентов.Благодаря действию приготовленногосогласно изобретению (пример 1), не содер жащего никакого рабочего газа нитроглицеринового аэрозоля, снижается соотношение а/Н, т.е, оцененного давления в конце диастолы в левом желудочке сердца, в течение 30 с от первоначального значения 20 17,83% до нормальной величины, даже ещепримерно на 10% ниже ее. Болезненно высокое в начале исследования соотношение а/О уже спустя 30 с значительно снижается.В индексе амплитуды диастолы (ОАТ) 25 уже спустя 30 с обнаруживается значительный подъем.Время эжекции левого желудочка спустя минуту после введения предлагаемого согласно изобретению аэрозоля значитель но снижается.При специальных исследованиях функций желудочков найдено, что уже спустя минуту после введения аэрозоля значительно падаетОТ - соответственно давление за полнения левого желудочка.На основании кардиологических исследований можно обобщающе установить, что предлагаемый нитроглицериновый аэрозольный препарат очень быстро снижает 40 давление наполнения левого желудочка иконечное давление диастол, в большинстве случаев в течение минуты. Действие препарата начинается уже спустя 30 с и сохраняется в течение минимально 10 мин.45 На 173-х страдающих Апдпа рес 1 огэпациентах осуществляли сравнительные клинические исследования, в которых сравнивали приготовленный согласно примеру 1 настоящей заявки аэрозольный препарат с 50 подъязычно применяемыми таблеткаминитроглицерина, Аэрозольный препарат согласно изобретению действует значительно быстрее, продолжительность его действия незначительно отличается от продолжительности действия таблеток, Частота побочных действий практически такая же, как в случае таблеток. Согласно опытам действие предлагаемого аэрозольного препарата устанавливается в среднем спустя 1 мин 24 с (самая короткая индивидуальная продол 1837871жительность составляет 36 с, самая длительная - 3 мин 2 с), В противоположностьэтому в случае таблеток вплоть до наступления действия проходит в среднем 4 мин 2 с(минимум 1 мин 32 с, максимум 7 мин 57 с).Преобладающее большинство опрошенныхотдает предпочтение предлагаемому согласно изобретению аэрозольному препарату.П р и м е р 1. Согласно следующейрецептуре готовят раствор, г:Нитроглицерин 0,08Этанол 987 ь-ный) 7,92Пропиленгликоль 2,00В целом 10Нитроглицерин чистоты лекарственного препарата растворяют в этаноле при20 С и раствор затем смешивают с пропиленгликолем. Готовый раствор через металлический фильтрующий аппарат типаМиллипор при применении фильтровального листа с размером пор 0,22 мкм фильтруютс помощью вакуума и затем заполняют имаэрозольные флаконы,П р и м е р 2, Согласно следующейрецептуре готовят раствор, г;Нитроглицерин 0,08Эта нол 5,50СагЬощах ЗОО полиоксизтилен 300) 4,37Поли(винилпирролидон) 0,058 целом 10Нитроглицерин качества лечебногосредства при 20 С растворяют в СагЬоаахЗОО и раствор смешивают с этанолом. Готовый раствор фильтруют описанным в примере 1 образом и затем заполняют имазрозольные флаконы,П р и м е р 3, Согласно следующейрецептуре готовят раствор, г;Нитроглицерин 0,20Бутиленгликоль1,50Ароматизирующее вещество 0,02Оксипропилметилцеллюлоза 0,02Этан ол 8,168 целом 10Нитроглицерин растворяют в этанолеи раствор смешивают с бутиленгликолем. Вполученной смеси растворяют оксипропилметилцеллюлозу, Раствор фильтруют описанным в примере 1 образом, В небольшомколичестве этанола растворяют ароматизирующее вещество и этот раствор обьединяют е профильтрованным раствором.Готовое средство вносят в аэрозольныефлаконы.П р и м е р 4. Согласно следующейрецептуре готовят раствор, г;Нитроглицерин 0,10 Этднол 6,50 Глицерин 0,50 Ароматиэирующее вещество 0,20 СагЬоччах (полиоксиэтилен 300) 2,70 5 В целом 10Нитроглицерин растворяют в этаноле ираствор смешивают с СагЬоаах 300, Ароматизирующее вещество растворяют в небольшом количестве спирта и затем смешивают 10 с предварительно профильтрованным раствором. Раствором заполняют аэрозольные флаконы.П р и м е р 5. Согласно следующейрецептуре готовят раствор, г:15 Нитроглицерин 0,01Этанол 8,95 Полиэтиленгликоль 400 0,60 Этиленгликоль 0,40 Ароматизирующее вещество 0,04 20 В целом: 10П р и м е р 6. Описанным в примере 1образом готовят раствор следующего состава,г:Нитроглицерин 0,40 25 Н-бутанол 5,10Полиэтиленгликоль 200 . 4,00 Сорбит 0,45 Ароматизирующее вещество 0,058 целом: 10 ЗО П р и м ер 7. Описанным в примере 1образом готовят раствор следующего состава,г:, Нитроглицерин 0,01Эта нол 9,0035 Пропиленгликоль 0,99В целом: 10Формула изобретения Способ получения нитроглицерина вформе аэрозоля путем смешения его с вспо могательными веществами, о т л и ч а ю щ ий с я тем, что, с целью повышения степени чистоты, 0,1-4 мас. нитроглицерина смешивают с алифатическим спиртом с 2-4 С- атомами, а именно эта нолом, 45 н-пропанолом, изопропанолом, линейнымили разветвленным бутиловым спиртом в количестве 51-90 мас,% компонента А и к полученному раствору добавляют вещество, содержащее две или три гидроксильные 50 группы спиртов с 2-3 С-атомами, такими какглицерин, или пропиленгликоль, или бутиленгликоль - компонента 82, или нитроглицерин смешивают с полиэтиленгликолем и/или пропиленгликолем - компонента 81 в 55 количестве 10-49 мас.и растворяют в компоненте А, или нитроглицерин растворяют в компоненте А и добавляют компоненты 81 и 82 при необходимости добавляют вспомогательные вещества.3 каз 2878 Тираж ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5