Способ получения суспоэмульсии примицина

,;БАЙ 13 32еш Ведьесети ме- ар- хоКаталинГизелла л р и с ещества в комастоящим изо 1) 4614364/142) 15.06.891) 3088/882) 16.06.883) НО6) 30.08.93. Бюл. М1) Хиноин Дьедьсерк Дьяр РТ(НО)2) Анна З.Сабо, Йожеф Гаороши, Дьюла Шебешмьеч и Марта Ковач (НО)6) Патент НО М 173708,. А 61 К 9/10, опублик.19 Задачей настоящего изобретения являся получение стабильной водной основой композиции, которая может именяться сама по себе, отличается высом содержанием активного вещества, расоримостью в спирте и низким держанием органических растворителей поверхностно-активных веществ и котоя может использоваться для приготовлеия различных фармацевтических епаратов. Для получения стабильной водной сусэмульсии в соответствии с настоящим обретением 0,2-5 мас.% (в расчете на цевой продукт) растворяют или суспендиют в 5-25 мас.; теплового опиленгликоля и полученный раствор или спензию смешивают при комнатной или вышенной температуре с 0,5 - 5 мас. неногенных поверхностно-активных вееств, 0-15 мас.0 других добавок и, конец, водой (до 100 мас, ).(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУСПОЭМУЛЬСИИ ПРИМИЦИНА(57) Использование; изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения суспоэмульсии, содержащей примицин, Цель - устранение побочного эффекта. Сущность изобретения заключается в смешении 0,2 - 5 мас.;(, примицина, 5 - 25 мас. пропиленгликоля, 0,5-5 мас.7 ь неионогенных поверхностно-активных веществ. 8 табл. Предлагаемые водные стабильные суспоэмульсии можно использовать как сами по себе, так и готовить на их основе обычные фармацевтические или фармако-косметические композиции, такие как гели, мази, пенные аэрозоли, перевязочные материалы или пластыри,Композиции в соответствии с настоящим изобретением, наряду с примицином, могут содержать и другие антибиотики, такие как сисомицин, нетильмицин, доксилицин, гентамицин, префлоксацин, цип рофлоксацин или офлоксацин.В качестве примеров неионогенных поверхностно-активных веществ можно назвать простые эфиры полиэтиленгликоля с лауриловым, петиловым, стеариловым или олеиловым спиртом, сорбитановые эфиры жирных кислот или это силированные стеариловые спирты, причем последние являются предпочтительными.Содержание активного виции в соответствии с нбретением можно увеличить за счет применения примицийа с размером частиц менее 10 мкм.Предлагаемая в соответствии с настоящим изобретением стабильная водная сус поэмульсия может, в частности, использоваться для получения ценных аэрозолей для лечения ожоговых ран.Свойства таких пенных аэрозолей, такие как: а) рыхлая, быстроопадающая, Ь) 10 рыхлая и стабильная, с) жесткая, можно варьировать, изменяя содержание в них неионогенного поверхностно-активного вещества, предпочтительно этоксилированного стеарилового спирта (полавакс А 31), 15 ь,Стабильность в соответствии с нас определяли путем оценки или органол споэмульсий визобретениемиологической 45и. дных тоящи микр птиче н-эбримицин 841201 = ивное вещество в соот растворяли в 500 мл 50 нала и воды, взятых в Полученные растворы цией 4 мкг/мл испольления следующих раз 5 Стандарт (хинои=1066 мкг/мг) и актветствии с примеромсмеси бутанола, этасоотношении 1;1:2.штамма с концентразовали для приготоведений,Взятые объемы стандарта с концентрацией 4 мкг/мл раствора в соответствии с настоящим изобретением с концентрацией 4 мкг/мл Жесткая пена, полученная иэ стабил ной водной суспозмульсии в соответствии с 30 настоящим изобретением, удерживается на поверхности в течение длительного времени, покрывает в течение длительного времени рану, обеспечивает отсутствие бактерий в окружающей рану области и иногда позво ляет даже обойтись беэ наложения повязки.В качестве рабочего газа в пенных аэрозолях могут использоваться фреон, смесь пропана и бутана, иэобутан или за- .40 кись азота.питательная среда; стандартный булВводя определенное количество инокулята, определяли передачу в 95 (в расчете на питательную среду) без бактерий.В каждую Ергоаезте вносили по 10 мл питательной среды, инокулированной вышеописанным образом.Инкубация: в течение 3 - 6 часов при 37 С.Количество параллельных опытов; 3, Анализ проводили в спектрофотометре (ЗреИгопов 195) при длине волны 570 нм в кювете с толщиной слоя 4 см. Полученныерезультаты обрабатывали методами математической статистики.По результатам микробиологических сравнительных опытов нами было установлено. что содержание примицина в суспоэмульсиях в соответствии с настоящим изобретением изменяется в пределах 5.По данным органолептических испытаний при хранении суспоэмульсии в соответствии с настоящим изобретением в течение года при 37 С состояние ее не изменилось,Активность активного вещества оценивали по минимальной ингибирующей концентрации (МС). Для сравнения использовали торговый эбримициновый гель (венгерский патент 173708), содержащий примицин.На основе эбримицинового геля (с учетом Фактической концентрации примицина) и 1-ной (мас.) водной суспоэмульсии (концентрацию определяли микробиологическим способом) готовили ряд растворов с различной концентрацией, М С определяли классическими микробиологическими методами,Питательная среда: стандартный бульон Оейоинкубация; в течете 24 ч при 37 С испытуемые организмы: З 1 арЬуососсоз аогеоз НИСМВ 112002; ЗтарЬуососсцз аогеаз Н И СМ В 112003; ЗсарЬуососсцз а О ге о з Н И СМ В 110002; Зтгер 1 ососсц з алвесаз НИСМВ 80171; Зтгертососсоз руоцеп 3 НИСМВ 80001; ЕзсЬегсЫа со НИСИВ 35033; Рзеобоаапаз аегцдпоза НИСИВ 17021, Количество параллельныхытота чт м н и щ н н д м л ж б л в и о ш э м ч в в р к з н в в (к к и К (1 и к з т р Р н ч с с м и т о Результаты испытаний представлены вл.1 - 6. Из приведенных результатов следует, водная суспоэмульсия, содержащая 1 с,примицина, по биологической активсти на 10 превосходит (в отношении пытывавшихся организмов; гноеобразуюх кокков) эбримициновый гель.Действие препаратов в соответствии с стоящим изобретением в отношении клических гнойных воспалений сравнивали с йствием использующегося в ветеринарии мицина (Гермед. ГДР), содержащего анагичное биологически активное вещество.Действие препаратов испытывали на вотных на молочной ферме, у которых ли обнаружены симптомы какого-либо па острого воспаления вымени.После взятия проб животных подвергаследующему лечению: пораженные четрти вымени как следует выдаивали и сле этого интрамаммарно обрабатывали пытуемым препаратом, для чего в виде дельной дозы вводили все содержимое рица для инъекций. В том случае, если го требовало клиническое состояние выни, обработку повторяли ежедневно в тение нескольких дней. Перед обработкой и онтрольных опытах в асептических усло. ях отбирали пробы молока, в которых опделяли общее количество микробов, личество бактерий, образовавшихся в рельтате размножения, и их чувствительсть к антибиотикам.Перед началом лечения животных, в засимости от тяжести острых изменений мени, делили на две основные группы таральный или паренхитный мастит), а ждую группу, в зависимости от тяжести ражения, делили на несколько подгрупп. ассификацию проводили на основе СЯЕН 73), НОЯЧАТН (1983) и РУОВА А (1988), именительно к условиям испытаний.Ежедневно регистрировали изменение инического состояния, являющееся рельтатом лечения, Последний контрольный ст проводили на десятый-двадцать втой день после последнего введения препата (клинические исследования, тест на стит и микробиологические исследовая).В соответствии с НОЙЧАТН (1982, 1983) тверть вымени считали здоровой при оттствии клинических симптомов или каче- венных и количественных изменений в локе, свидетельствующих о воспалении, когда тест на мастит секрета железы, а кже микробиологические анализы давали рицательный результат, Лечение рас 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 сматривали как улучшение, если оставалось незначительное уплотнение соединительных тканей и наблюдалось уменьшение выделения молока, Положительный результат теста на мастит означает субклиническое состояние, а положительные результаты микробиологических испытаний свидетельствуют о "немом" воспалении четверти вымени. В некоторых случаях наблюдали также временный или окончательный эксикоэ.Всего в ходе опытов проводили обследование и лечение 42 четвертей вымени у 35 животных. Из них 32 четверти вымени 28 животных имели катаральное, а 10 четвертей вымени 7 животных паренхитное поражение.Подразделение испытуемых животных на группы приведено в табл.7,Примерно две трети животных подвергали бактериологическим испытаниям, Микробиологические анализы примерно одной трети четвертей вымени с катаральным поражением, проведенные перед началом лечения, дали отрицательный результат.Все бактерии, выделенные у животных с маститом протока молочной железы различной тяжести, были грамположительными (Ятгерсососсцз или 31 арйу 3 ососсиз),Все 32 четверти вымени 28 животных с маститом протока молочной железы различной тяжести были вылечены (69) или, по крайней мере, у них отсутствовали симптомы заболевания (31), Для полного излечения, как правило, достаточно было 2 или 3 введений препарата (табл.8).В случае острого паренхитного мастита лечение было не таким успешным: из 10 больных четвертей вымени 7 животных 6 были вылечены, в случае трех наблюдалось улучшение (немое воспаление или субклиническое состояние) и у одной эксикоз,Сравнивая результаты испытаний (табл.8), можно сделать вывод, что лечение препаратами в соответствии с настоящим изобретением является более эффективным, как в случае катарального, так и паренхитного мастита.Более подробно препараты в соответствии с настоящим изобретением поясняются с помощью нижеследующих примеров. Изобретение однако не ограничивается этими примерами,П р и м е р 1. Получают водную суспоэмульсию следующего состава:Примицин 0,2 мас.Пропиленгликоль 15,0 мас.Полавакс А 31 1,5 мас,Дистиллированная вода в достаточном количестве до 1006С помощью йа 2 НР 04 х 2 Н 20 рН композиции устанавливают равным 8.П р и м е р 2. Готовят водную суспоэмульсию следующего состава:Примицин 1 мас.;6Пропиленгликоль 15 мас.6Полавакс А 31 2 мас.6Дистиллированная вода в достаточномколичестве до 100%С помощью Ма 2 НРО 4 х 2 Н 20 рН композиции устанавливают равным 8,П р и м е р 3, Готовят водную суспоэмульсию следующего состава, мас. :Примицин 1,5Пропиленгликоль 25Полавакс А 31 2,5Дистиллированная вода в достаточномколичестве до 100С помощью йа 2 НР 04 х 2 Н 20 рН композиции устанавливают равным 8,П р и м е р 4. Готовят водную суспоэмульсию следующего состава, мас, :Примицин (микрокристаллический) 5Пропиленгликоль 15Полавакс А 31 3Дистиллированная вода в достаточномколичестве до 100С помощью йа 2 НР 04 х 2 Н 20 рН композиции устанавливают равным 8.П р и м е р 5, Готовят пенный аэрозольследующего состава, мас,%;Композиция в соответствиис примером 4 85-90Рабочий газ (фреон 12/11450:50) 10-15П р и м е р б. Готовят гель следующегосостава:Суспоэмульсия в соответствиис примером 4 50Карбопол 934 2Триэтаноламин 0,5Консервирующее средство(нипагин-М) 0,1-0,2Дистиллированная вода в достаточном количестве до 100П р и м е р 7. Готовят мазь следующегосостава, мас,%;Суспоэмульсия в соответствиис примером 4Цетил-стеариловый спиртГлицерин(нипагин-М) 0,1-0,2П р и м е р 8. Готовят марлевую повязкуследующего состава, мас. : 5 Суспоэмульсия в соответствиис приМером 4 97,5Поливинилпирролидон 0,5Дистиллированная вода вдостаточном количестве до 100 10 Полученную композицию наносят настерильную марлю и порывают сверху.П р и м е р 9. Приготовленную композицию наносят на стерильную марлю и покрывают сверху слоем непрозрачного тонкого 15 пропитанного полотна с клейкой поверхностью.П р и м е р 10. Готовят водную суспенэию следующего состава, мас,:Примицин 3 20 Гептамицин 0,2Пропиленгликоль 20Полавэкс А 31 3,5Дистиллированная вода в достаточномколичестве до 10025 С помощью йэ 2 НР 04 х 2 Н 20 рН композиции устанавливают равным 8.П р и м е р 11. Готовят пенный аэрозольследующего состава, мас,%:. Композиция в соответствии 30 с примером 4Рабочий гээ (смесьпропана и бутана) 15 - 20П р и м е р 12. Готовят водную суспензию следующего состава, мэс. О : 35 Примицин 4Стрептомицин-сульфат 2,6Пропиленгликоль 16Полавакс А 31 3,5Преднизолон 1,0 40 Дистиллированная вода вдостаточном количестве до 100ф ар мул а изобретен ияСпособ получения суспоэмульсии примицина путем смешения последнего со 45 вспомогательными веществами, водой, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью устранения побочного эффекта, 0,2 - 5 мас, опримицина растворяют или суспендируют в5 - 25 мас, пропиленгликоля и смешивают 50 с 0,5-5,0 мас, неионогенного поверхностно-активного вещества.о1837870 Ясгертососсл 1 аесаИз НМСМВ 80171 Ятгерсососсоз руооеп 1 з НЙСМВ 80001 1 арлуососсцз ацгецз НМСМВ 110002 10 Таблица 1 Таблица 2 Та б ли ца 3Таб,лица 4 1837870 Ятарйу 3 ососсцз ацгеоз НМСМВ 112003 рпуососсцз аогеиз НИСМВ 11200 12 Та аб 6 514 1837870 13 Таблица 7 аблица Излечение подопытных животных Четве ти вымени с Препарат ката альным маститом па нхитным маститом выл ечено улучшение подвергнуто лечению улучшение подвергнуто лечению вылечено Мамицин" в случае одной четверти вымени имел место эксикоз. Мамицин =бензил-пенициллин-К+стрептомицинсульфат. 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101