Способ получения лекарственного средства в форме шариков

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 61 К 9/16 АТЕНТ бар и оя л жд УДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕОМСТВО СССРПАТЕНТ СССР) 11) 4894336/142) 18.01.911) 90006232) 19.01.903) ГВ6) 30,08,93. Бюл. М 321) Рон - Пуленк Санте (РВ)2) Мишель Делей, Пьер Лябур-И р, Рор Рона и Эракли Статиотис(РЯ)6) Патент США М 4808413,. А 61 К 9/14, опубл. 28.02,89,4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕНОГО СРЕДСТВА В ФОРМЕ ШАРИКОВ7) Изобретение относится к химико-фарцевтической промышленности, к способу Изобретение относится к химико-фарцевтической промышленности, а именно пособу получения лекарственных средств форме шариков. Более конкретно, оно отсится к получению шариков из химичеих соединений - активных начал, которыевляют так называемый эффект переохения.Известен выпуск химических соединей в форме шариков или бусин. Обычно, о относится к большинству минеральных одуктов, которые не разрушаются ни под йствием тепла, ни под действием влажно- и, Выпуск этих продуктов в форме шарив обычно осуществляют с целью удобства именения, т.к. шарики имеют равномерю форму и диаметр,Получение таких шариков описано, в чаности, в Европейском патенте М 277508 и патентах США М 4525198 и Ь 4389356. получения шариков на основе активного фармацевтического вещества, имеющего неопределенную точку кристаллизации. Цель - устранение слипания шариков и повышение равномерности гранулометрии целевого продукта, Сущность изобретения заключается в том, что смешивают в расплавленном виде активное вещество с фармацевтическим экципиентом, способствующим кристаллизации активного вещества, пропускают расплавленную массу через насадку, которую подвергают вибрации, затем пропускают в трубу противотока с газом, затем собирают полученные горошины снизу трубы. 1 ил. Способ их получения заключается в расплавлении соединения, предназначенного для формования и в последующем экструдировании расплава через фильеру или перфорированную пластину, к основанию которой подают поток воздуха или газа, формирующий шарики, которые направляют в колонну в противотоке с газом или воздухом, для их отверждения, чтобы они не прилипали к стенке колонны,Этот способ широко используется для формования удобрений (мочевины, азотных, фосфорных удобрений и т,д.),т,к. эти вещества могут подвевгаться сильному нагреву, приводящему к расплавлению и быстрому охлаждению, которое обеспечивает отверждение, Кроме того, однородность диаметра шариков (около нескольких миллиметров) не является таким жестким критерием в производстве удобрения, какэто существует в фармацевтическом производстве, где желаемый размер частиц имеет порядок от нескольких десятков до нескольких сотен микрон.Однако, такая технология встречает ряд трудностей при применении ее к веществам, проявляющим эффект "переохлаждения", Эффект "переохлаждения" присущ веществам, которые имеют неопределенную точку кристаллизации,в связи с чем они имеют тенденцию оставаться в маслянистой или пастообразной форме после достижения температуры ниже их температуры плавления. Поэтому применение к ним шарикоформующей колонны приводит к образованию пастообразной массы в нижней части колонны и к применению этого продукта к ее стенкам, Использование направленной струи холодного воздуха (-10"- -20 С) в эту часть колонны не позволяет устранить указанную проблему. Напротив, когда вещество в "переохлажденном" состоянии контактирует с холодным возду. хом, вязкость жидкости значительно возрастает и замедляется последующая кристаллизация. Таким образом, использование на выходе из колонны очень холодной струи воздуха становится нежелательным,Настоящее изобретение позволяет решить эту проблему,не прибегая ни к интенсивному охлаждению, ни к колонне очень большой высоты, Изобретение относится к способу изготовления шариков иэ лекарственных активных соединений, обладающих неопределенной точкой кристаллизации,и заключается в том, что указанное активное соединение смешивают с одним или несколькими фармацевтическими экципиентами в расплавленном состоянии, пропускают в расплавленном состоянии, пропускают расплавленную массу через насадку, которую подвергают вибрации, сформованные шарики пропускают через колонну в противотоке с газом и охлажденные шарики собирают в нижней части колонны. В этой шарикоформующей колонне создают при необходимости псевдоожиженный слой, который позволяет поддерживать постоянно в псевдоожиженном состоянии еще полностью неотвержденные шарики. Активными соединениями, имеющими неопределенную точку кристаллизации, которые проявляют эффект "переохлаждения", являются в частности,-2-(3/-бензил-фенил)пропионовая кислота или кетопрофен,- дикарбонат 2-метил-пропил,3- пропандиола или мепробемат, - 2-(4-изобутил-фенил)-пропионоваякислота,Экципиенты, которые позволяют осуществить кристаллизацию вещества в со 5 стоянии переохлаждения, выбирают извеществ, используемых в фармацевтической промышленности, таких как:- жирные спирты, такие как:, гидрогенизированное касторовое масло,выпускаемое под маркой СОТМА НВ- соли жирных кислот, такие как:25, стеарат магния или кальция,- полиолы, такие как:, воск карнауба,парафин- полиоксиэтиленгликоли высокого мо 35 лекулярного веса,- этерифицированные полиоксиэтилены, такие как:, дистеарат РЕО 40 Из активных веществ, создающих проблему в связи с переохлаждением, наибольшая проблема возникает в случаеиспользования 2-(3-бензил-фенил)пропионовой кислоты. Экципиенты, которые могут45 быть использованы для облегчения отверждения этого соединения, должны быть инертны по отношению к нему.6 этом случае могут быть использованытолько следующие классы экципиентов:50 - жирные кислоты и их соли,- эфиры глицерина,- гидрогенизированные масла,- воска,- этерифицированные полиоксиэтиле 55 ны.Для 2-(3-бензил-фенил) пропионовойкислоты предпочтительно использоватьэфиры глицерина в смеси со стеариновойкислотой. Предпочтительно, использовать,по крайней мере, 207 ь экципиента для пол 18378725 10 15 20 30 40 45 ения продукта, содержащего до 80 ф ак вного вещества, более предпочтительно кципиент составляет 30 - 40. В отдельных учаях предпочтительно использовать экипиент, содержащий 20 стеариновой ислоты.К укаэанным агентам кристаллизации ногда целесообразно добавлять раствориые или диспергируемые в расплавленной ассе полимеры, которые позволили бы остичь управляемого и регулируемого расорения шариков, такие как:- целлюлозные производные (гидросипропилцелл юлоза, гидроксипропилмеилцеллюлоза, гидроксизтилцеллюлоза, илцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза),- акриловые смолы (выпускаемые под аркой ЕООВАОТ)- поливинилацетаты (выпускаемые под аркой ВНОООРАЯ)- полиалкиленовые смолы (этилен проилен), полилактановые смолы, малеиноый ангидрид, силикон.Некоторые минеральные добавки обесечивают, наряду с агентами кристаллизаии, ускоренное отверждение активных ществ, которые проявляют эффект перехлаждения, Среди них можно назвать: - двуокись кремния,- минеральные окислы, такие как окись тана, железа,- фосфаты,- карбонаты,- глины,- тальк.Для улучшения диспергирования активого вещества в агенты кристаллизацииногда добавляют поверхностно-активное щество, выбранное среди эфиров сорбила, полисборбатов полиоксиэтилена, выускаемых под маркой ТЧЧЕЕМ, гликолей,ких как глицерин, или пропиленгликоль.Более конкретно, способ получения шаиков заключается в получении расплавленой массы одного или нескольких активных ществ с одним или несколькими экципинтами. Эта масса может быть получена пуем раздельного плавления разных ставляющих с последующим их смешени, или плавлением смеси составляющих, ерастворимые соединения при необходиости добавляются в конце плавления для олучения гомогенной массы,Природа составляющих расплавленной ассы выбирается специалистом в зависиости от применяемой технологии, зависяей от совместимости составляющих, зкости смеси, диаметра насадки, гидроильности активного компонента, поверхостного натяжения активного компонента,размера частиц нерастворимых добавок,пропускной способности насадки, температуры в колонне, ее высоты и особенно отжелаемого размера шариков, содержанияактивного компонента в них и желаемоговремени выделения активного вещества.Выделение "1 п ч 1 тго" и "и ч чо" активного компонента из этих шариков регулируется (удлиняется, замедляетсяилиприостанавливается) с помощью агентовкристаллизации, которые в зависимости отих природы позволяют выделять активныйкомпонент за время, в 2-20 раз более длительное, чем время выделения того же активного вещества, приготовленногоклассическим путем, например, в форметаблетки с немедленным выделением.Среди агентов кристаллизации, способствующих замедлению выделения активного вещества, можно назвать безограничений жирные кислоты, эфиры глице-рина, гидрогенизированные масла, воска иэтерифицированные еоиоксиэтиленгликоли,Аппаратура для осуществления способаболее полно описывается с помощью чертежа. Активный компонент, обнаруживающийэффект переохлаждения, вводится в сосуд 1,а экципиент в сосуд 2 или вводят расплавленную смееь активного компонента и экципиента в каждый из двух сосудов. Обасосуда поддерживают в атмосфере инертного газа, С помощью двух труб жидкие расплавы вводят в верхнюю часть насадки,которая находитсв в неохлажденной атмосфере. и которав в случае необходимости нагреваетсв (3). Насадка имеет 1-24 отверстияс диаметром от 50 де 600 микрон. Длинаотверстий предпочтительно составляет 0,510 диаметров насадки,Эта насадка соединена с высокочастот"ным электрическим вибратором (4) (50010000 .герц). Холодный воздух, которыйобеспечивает отверждение активного компонента,и экципиент вводят снизу колонны(5) и он выходит иэ насадки (6) на расстоянии приблизительно О 10 от верхней частиколонны, где 1. - высота колонны.Каждое отверстие насадки имеет формуперевернутого конуса, вершина конуса направлена к основанию колонны, что позволяет получить ламинарный поток жидкости.Высота колонны может меняться от 1 до12 метров. Колонна может иметь в нижнейчетверти по высоте юбку в виде усеченногоконуса, которая направляет шарики в псевдоожиженный слой.Псевдоожиженный слой (7), который создают в случае необходимости в основанииколонны в соответствии с настоящим изо 1837872бретением, имеет воронкообразную формуи снабжен снизу распределительной решеткой, позволяющей минимизировать прилипание к стенкам и благоприятствоватьстолкновению шариков со стенкой с цельюувеличения скорости отверждения. Такойтип конструкции позволяет осуществлятьболее интенсивное отверждение смеси компонентов в шарике, при этом внешняя частьотверждается уже на входе в псевдоожиженный слой,Шарики, полученные предлагаемымспособом, имеют равномерную форму с диаметром 0,1-1,5 мм. Количество введенногоактивного вещества меняется от 5 до 95по весу, оптимально 40-80 по весу.Эти (шарики) могут вводиться в различныее фармацевтические формы, такие как подушечки, капсулы, таблетки. Иногдаполезно добавлять во время формования. агенты, улучшающие текучесть, смазывающие компоненты, минеральные наполнители (тальк, двуокись кремния, окисьалюминия).для исключения электростатических эффектов, а также подслащивающиевещества (сахаринаты, Азрвгае) в случае,например, подушечек,Шарики могут предварительно покрываться гастрорезистпленкой на основе целлюлозных или акриловых смол и/илипокрываться окрашенной пленкой.Настоящее изобретение полностьюописано с помощью следующих примеров,которые не должны рассматриваться как ограничивающие изобретение.П р и м е р ы. Вещества, которые входятв шарикообразующую композицию указаныв таблице.Таблица включает;- состав смесей,- рабочие условия формования, в томчисле:диаметры отверстийчастота вибрациитемпература насадки.Поверхностные скорости охлаждающего воздуха и псевдоожижащего азота 1,51,8 м/с и 0,3-1 м/с соответственно.Описание способа:Компоненты плавят при перемешивании в реакторе и затем направляют в однуили две емкости.Охлаждающий воздух подается с заданной скоростью,Создают псевдоожиженный слой.10 20 25 30 35 40 окислов кремния, титана, фосфатов, карбонатов, талька или глин,45 50 55 Как только устанавливается температурный режим воздуха на выходе, через вентили Ч 1 или Ч подают азот при выбранном давлении и жидкий расплав направляют в насадку,Регулирование частоты вибрации осуществляется с помощью генератора при визуальном наблюдении за шариками с помощью стробоскопа (если необходимо,охлаждающий воздух пропускают через слой сухого льда для доведения его температуры до 4 - 12 С перед входом в колонну).Шарики собирают снизу колонны, при этом они имеют твердость, достаточную для изготовления фармацевтических препаратов,Формула изобретения 1.Способ получения лекарственного средства в форме шариков, включающий формованиеиз расплава активного вещества, имеющего неопределенную температуру кристаллизации, через фильеру с последующим охлаждением полученного продукта в противотоке газового потока, о тличающийся тем,что,сцельюустранения слипания и повышения равномерности гранулометрии целевого продукта, формование осуществляют в смеси с агентом кристаллизации, предварительно расплавленным, выбранным из ряда; жирные спирты, жирные кислоты и их соли, эфиры глицерина, гидрогенизированные масла, полиолы, воска, полиэтиленгликоли и их эфиры, причем жидкую смесь подают на вибрирующую фильеру,2,Способ по п,1, отл и ча ю щи й с я тем, что, с целью ускорения кристаллизации, в расплав вводят минеральную добавку, выбранную из ряда минеральных З.Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью улучшения растворения шариков в организме, вводят полимер, растворимый или диспергируемый в расплавленной массе, которые выбирают среди производных целлюлозы, акриловых смол поливинилацетатов, полиалкиленовых, полилактановых смол, силикона.4,Способ по п,1, о т л и ч а ю щ и й с яотем, что, с целью улучшения диспергирования активного начала, в агенте кристаллизации добавляют поверхностно-активное вещество,