Способ получения n-фосфонометилглицина

(57) Сущность изобретения: продукт Гч-фосфонометилглицин ИООССИ 2 ИИСИ 2 Р(О)(ОИ)2. Реагент 1; глицин. Реагент 2: формальдегид, Реагент 3: циклопентадиен. Условия реакции: процесс ведут в присутствии кислоты при 25-40 С с последующей обработкой образующейся реакционной смеси трихлоридом фосфора при 15-25 С и выдерживанием при 30-80 С с последующим смешением горячей реакционной смеси с водой, фильтрацией и гидролизом образующегося продукта. 2 3. и. ф-лы. сфономи продуктами приметилглицина. ченииГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР(7 Ц Американ Цианамид Компани (ОЗ)(72) Дэввщ Андре Кортес (ОЗ)(56) Патент СшА И. 4065491, кл, С 07 Р 9/38опублик. 1977. Изобретение относится к способам получения М-фосфонометилглицина, известного гербицида и регулятора роста растений (11, с использованием новых промежуточных 2-азабицикло (2. 2. 1) гепт-ен-уксусной кислоты и ее производных.Целью частоящего изобретения является создание нового соединения, производных указанного соединения и способа их получения, а также разработка нового и полезного способа получения й-фосфонометилглицина на их основе. Создание этих новых промежуточных продуктов позволяет получать Й-фосфонометилглицин из глицина и эквивалента фосфористой кислоты без использования простых эфиров.В настоящее время было установлено, что М-замещенные азанорборнены формулы 1, где т - СООВ, СОИ(В)2 или Сй. а каждый из В и В - водородный атом или алкил С 1 - С 4, являются полезными промежуточны 1834891 А1834891 Используемый формальдегид может представлять собой продукт в любой доступной форме, в частности в форме 37 -ного водного раствора формальдегида (формалина) раствора с 55% формальдегида, 35 0 метанола и 10 00 воды (метилформсела) или параформальдегида. Растворители, которые могут быть использованы, должны допускать по меньшей мере некоторые из прото нированных форм соединений 1 в растворе.Типичными растворителями являются вода и смеси воды со смешиваемыми с водой органическими растворителями. Совершенно неожиданной оказалась возможность ис пользования алкил (С 1-С 4) карбоновойкислоты, предпочтительнее уксусной кислоты, Эта реакция протекает с хорошей скоростью при температуре 25-30 С, эа исключением того случая, когда испольэу ют твердый параформальдегид, причем вэтом случае образование соединения формулы 1 зависит от скорости деполимеризации параформальдегида. Эту скорость деполимериэации повышают 25 уменьшением размеров частиц используемого параформальдегида или нагреванием параформальдегида с кислотой перед добавлением аминометильного соединения формулы 11, в частности, глицина.30 Другие диены, которые могут быть использованы при осуществлении вышеуказанного способа, представляют собой замещенные циклопентадиены. Заместителями циклопентадиена могут служить алкилС 1-С 4, арил и нитрогруппа,С использованием вышеуказанных диенов М-замещенные азациклогексановые соединения формулы Ч0Я В или РХз 3 02 2. Растворитель 2. Возможно водный Н или вод ный ОН2. Соединения формулымогут быть получены реакцией аминометильных соедине ний формул 11 или их протонированных солей, где значения символа У определены для формулы 1, приблизительно с 0,9-10,0 мол, эквивалентами формальдегида и примерно с 1-10 мол. эквивалентами цикло пентадиена в среде растворителя. Эту реакцию катализируют кислотой, вследствие чего в отсутствии кислотного растворителя используют протонированную соль аминометильного соединения формулы 11,лоты. В том же случае, когда У - СООН, никакой дополнительной кислоты не требуется,Е реакционной последовательности, которая проиллюстрирована на схеме процесса 1, могут быть также использованы диены, отличные от циклопентадиена, в частности замещенные циклопентадиены, в результате чего образуются соответствующие азанорборнены.Можно провести реакцию полученных таким образом 1 ч-замещенных азадициклоалкеновых промежуточных продуктов, в частности, й-замещенных азанорборненовых промежуточных продуктов формулы 1, предпочтительнее таких, у которых У - СООН, с эквивалентом фосфорной кислоты, в частности с диалкилфосфитом или тригалогенидом фосфора, предпочтительнее с трихлоридом фосфора в среде растворителя, предпочтительнее алюил (С 1-С 4) карбоновой кислоты, более предпочтительнее уксусной кислоты, возможно с последующим гидролизом в присутствии водного раствора кислоты или основания, предпочтительнее кислоты, в результате чего получают 1 ч-фосфонометилглицин, как это показано на схеме процесса 11, где значения символа У определены выше, Я - водородный атом или алкил С-С 4, а Х - атом хлора или брома,Схема реакции И где каждый из символов Я -Я независимо3 8от других обозначает водородный атом, алкил С - С 4, СеНь или нитрогруппу; У - группа СООЯ, СО(Я )г или СК, где каждый из Я и Я независимо от другого обозначает водо- родный атом или алкил С - С 4, могут быть получены реакцией аминометильного соединения формулы 11:Н 2 М" СН 2- У (11), где значения символа У определены выше для формулы Ч, с 0,9 - 10,0 мол, эквивалентами формальдегида и 1.0 - 10.0 мол. эквивалентами диена формулы Ч7 8й ИНР -(ОВ 2 Х 111 ми формальдегида и 1,0 - 10,0 мол. эквивалентами диена формулы ч где значения символов В - В определены для формулы У, в среде растворителя, предпочтительнее ледяной уксусной кислоты при температуре в интервале от 15 до 200 С в течение от 1 до 24 ч.Важной характеристикой способа настоящего изобретения является то, что присутствие воды в К-замещенном азабициклоалкеновом промежуточном продукте должно быть сведено к минимально возможному, Поскольку вода вступает в реакцию с соединениями формулы 111, количество воды, присутствующей в реакционной смеси, должно составлять менее трех эквивалентов. Присутствие воды в ходе проведения реакции И-замещенного аэабициклоалкена с соединениями формулы 1 У приводит к образованию нежелательных побочных продуктов, В том случае, когда в формулеУ-группа СМ, СОМ(В )г или СООВ, а В или В-алкил С-С 4, й-карбоалкоксиметилазациклоалкен можно экстрагировать органическими растворителями, э воду можно легко удалить. Однако в том случае, когда У-группа СООН, образующийся И-карбоксиметилазадициклоалкен хорошо растворяется в воде, поэтому удаление воды из нето требует перегонки, ,В том случае, когда азабициклоалкеновое соединение представляет собой й-карбоксиметилазанорборнен, может оказаться необходимым осуществлять стадии перегонки под пониженным давлением, поскольку указанное соединение при температуре выше 40 С разлагается со значительной скоростью. Применение уксусной кислоты в качестве предпочтительного растворителя, когда У-группа СООН, и либо параформальдегида, либо метилформсела в качестве предпочтительной формулы формальдегида сводит к минимуму количество воды, присутствующей в К-карбоксиметилазэдициклоалкеновом промежуточном продукте, В случае применения метилформсела под пониженным давлением для осуществления следующей стадии необходимо удалить максимально возможное количествоетанола, поскольку его присутствие замедляет протекание реакции, Поскольку вода является продуктом реакции, проиллюстрирр 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ванной на схеме реакции 1, в получаемом в качестве продукта раствора уксусной кислоты обычно содержится приблизительно 1 мол, воды на каждый моль М-замещенного азабициклогексана,2-азабицикло(2, 2. 1)гепт-ен-уксусная кислота при нейтральной величине рН представляет собой цвиттер-ионное соединение. Указанное соединение можетбыть получено в виде твердого продукта путем удаления воды, растворения в этаноле и удаления этанола с получением твердого остатка, который после промывания ацетоном дает белое гигроскопическое вещество, постепенно разлагающееся в интервале температур 90 - 135 С. Нейтральные и кислые растворы 2-азабицикло(2, 2. 1)гепт-ен- уксусной кислоты нестойки благодаря склонности этого соединения к вступлению в обратную реакцию Дильса-Альдера . Укаэанные растворы следует хранить при температуре ниже 10 С, Скорость процесса разложения оказывается таковой, что при температуре 10 С приблизительно 25 ф соединения разлагаются в течение 1 месяца.Другими М-эамещенными азадициклоалкеновыми соединениями, которые могут быть получены по способу настоящего изобретения, как это описано выше, являются 2-аээбицикло(2. 2. 1)гепт-ен-ацетонитрил; 2-азабицикло(2, 2. 1)гепт-ен-ацетамид; й, И-диметил-азабицикло(2, 2, 1)гепт-ен-ацетамид; й-метил-азабицикло(2, 2. 1)-гепт-ен-ацетамид; 4, 5, 7-триметил-азабицикло(2. 2. 1)гепт-ен-уксусная кислота; 7-метил-азабицикло(2. 2, 1)гепт- ен-уксусная кислота; б-метил-.2-азабицикло(2. 2. 1)гепт-ен-уксусная кислота;5-метил-азабицикло(2, 2, 1)гепт-ен-уксусная кислота; 4-метил-азабицикло(2. 2.1)гепт-ен-уксусная кислота; 3-метил- азэбицикло(2, 2. 1)гепт-ен-уксусная кислота; 3-метил-азабицикло(2. 2. 1)гепт-ен-уксусная кислота; 2-метил-аэабицикло(2. 2, 1)гепт-ен-уксусная кислота; 4, 5, 6, 7-тетраметил-азабицикио(2. 2, 1)гепт-ен-уксусная кислота,Проводят реакцию М-замещенных азабициклоалкановых промежуточных продуктов, в частности й-замещенных азанорборненовых промежуточных продуктов формулы 1, с 1,0 - 5,0 мол. эквивалентами соединения трехвалентного фосфора формулы или Игде Х - атом галогена, а й - водородный2етом, алкил С 1-С 4, в среде растворителя, в частности ароматического улеводорода, галоидированного ароматического углеводорода, галоидированного углеводорода, низшего алкилового спирта или ацетонитрила, или же карбоновой кислоты С 1 С 4, предпочтительнее уксусной кислоты, при температуре, при которой реакция протекает с удобной скоростью.Эта скорость зависит от температуры, при которой протонированное М-эамещенное азабициклоалкеновое промежуточное соединение подвергается обратной реакции Дильса-Альдера в конкретном используемом растворителе. В том случае, когда соединения формулы 1 используют в присутствии негидроксилированного растворителя, необходимо стехиометрическое количество гидроксилированного соединения. Ключевой аспект данной реакции состоит в, том, что азотный атом в промежуточных продуктах формулы У является частично тетракоординированным. Типичные температуры находятся в интервале приблизительно 20-120 С, предпочтительнее примерно 35-80 С, причем при указанных температурах продолжительность реакции составляет от 2 до 24 ч. В случае использования соединения трехвалентного Фосфора формулы 1 У продуктом реакции является сложный эфир, который можно гидролизовать в соответствии со стандартными процедурами, в частности, удалением растворителя в вакууме, а затем обработкой остатка либо водным раствором минеральной кислоты, либо водным раствором щелочного основания и выдержкой при температуре приблизительно 30-100 С до полного завершения гидролиза и образования й-фосфонометилглицина. В случае использования соединения трехвалентного Фосфора формулыв присутствии уксусной кислоты основным продуктом такой реакции является М-ацетилированное соединение формулы У 11, которое гидролиэуат совмещением реакционной смеси приблизительно с 1-5 об, ч, воды и выдержкой при температуре кипения с обратным холодильником. Гидролиз завершается в течение 3-6 ч при температуре 100 С.О0 С-сН11(НО)2 Р-СН 2-1 1-С 1-12-У УОперацию добавления соединения РХз проводят с охлаждением до температуры ниже 30 С. В случае использования соеди нений трехвалентного фосфора либо формулы.11, либо формулы 1 У процесс выделения получаемого в качестве продукта й-фосфонометилглицина из гидролизной реакционной смеси проводят путем удаления побочных продуктов фильтрованием, концентрированием фильтрата,.доведением величины рН до 1,3-1,5 с целью осаждения целевого продукта и отфильтрованием М- фосфонометилглицинового целевого продукта,Предпочтительным вариантом настоящего изобретения является обьединенный способ с одним реакционным сосудом, при 5 10 осуществлении которого Й-замещенный 15 азабициклоалкановый промежуточный продукт представляет собой азаборненовое соединение формулы 1, предпочтительнее такое, у которого У-група СООН, и его получают 1 п эты использования. реакцией глицина приблизительно с 1,0-1,5 мол, эквивалента формальдегида и приблизительно с 1,0 - 2,5 мол. эквивалента циклопентадиента в среде ледяной уксусной кислоты 20 но 20 - 40 С, предпочтительнее 25-35 С, в течение примерно 1 - 24 ч; затем эту реакционную смесь обрабатывают приблизительно 1,0-3,0 мол. эквивалентами 30 тригэлогенида фосфора, предпочтительнее 1,0 - 1,5 мол, эквивалента трихлорида фосфора. выдерживая в температурном интервале приблизительно 35-60 С в течение от 5 до 16 ч; после чего охлажденную реакционную смесь совмещают приблизительно с 1,0 - 5,0 об, ч. воды, фильтруют, выдерживают с обратным холодильником при температуре кипения с целью гидролиэа ч- ацетилового соединения формулы У 1, пере 40 гоняют фильтрат с целью уменьшить обьем до такого, который был равен до совмещения реакционной смеси с водой, с последующим охлаждением, повторным фильтрованием и обработкой фильтрата водным раствором основания в таком количестве, которого достаточно для доведения величины рН приблизительно до 1,3 - 1,5, и выделением в качестве продукта И-фосфонометилглицина фильтрованием. По другому варианту опе 50 рации гидролиза и выделения в качестве продукта Й-фосфонометилглицина можно провести добавлением от 5 до 30 мол. эквивалентов воды 1 от 0,1 до 1; 0 об. ч.) в холодную реакционную смесь с последующей выдержкой при повышенной температуре совместно с треххлористым фосфором. Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение от 2 до 24 ч, охлаждают и фильтруют, твердый фильтрованный пирог порвергэат перекристаллиэации из 25 в температурном интервале приблизитель1834891 тем, что в качестве формальдегида исполь эуют параформальдегид и на 1 моль глицина - 1,0-5,0 моль трихлорида фосфора. Составитель В. НаэинаТехред М.Моргентал Редактор Л. Павлова Корректор Н, Кешеля Заказ 2704 Тираж ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гггаринэ, 101 воды, получая в качестве продукта й-фосфонометилглицин,С целью упростить дальнейшее понимание существа настоящего изобретения прежде всего для иллюстрации его более конкретных подробностей приведены нижеследующие пояснительные примеры, Однако этими примерами не ограничивается существо настоящего изобретения, которое определяется только формулой изобретения. Во всех случаях, эа исключением специально оговоренных, количество материалов выражено в весовых частях. Термин ЯМР служитдля обозначения ядерно-магнитного резонанса, а ЖХВД обозначает жидкостную хроматографию под высоким давлением,П р и м е р 1, Получение й-фосфонометилглицина через 2-азабицикло (2. 2, 1)гепт-ен-уксусную кислоту в ходе проведения одного обьединенного процесса.Перемешиваемую смесь 15,0 г (0,20 мол.) глицина с 12,2 г метилформсела (55формальдегида, 10 о воды и 35метанола) (0,22 мол, формальдегида) в 60 мл ледяной уксусной кислоты при температуре 20 С обрабатывают 16,5 г (0,25 мол.) циклопентадиена. Температуру выдерживают на уровне 25-30 С охлаждением в ледяной бане с целью отвода тепла экзотермической реакции,Реакционную смесь далее перемешивают при температуре 25 - 30 С в течение 8 ч, а затем в течение 3 ч при температуре 25 С и остаточном давлении 25 дюймов (625 мм рт. ст.).Данные ЖХВД-анализа указывают на приблизительно 91 -н ый выход 2-азабицикло(2. 2. 1)гепт-ен-уксусной кислоты.Перемешиваемую реакционную смесь обрабатывают 34,3 г (0,25 мол,) трихлорида 5 10 15 20 25 30 35 фосфора при температуре 25"С, выдерживают при температуре 40-45 С в течение 4 ч. охлаждают до температуры 20 - 25 С и добавляют с перемешиванием в 350 мл воды, Реакционную смесь далее Фильтруют и фильтровальный пирог промывают 50 мл воды. Объединенные фильтраты концентриру.- ют перегонкой при температуре 100-105 С приблизительно до накопления 350 мл дистиллата. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры 20-25 ОС, фильтруют и фильтрат обрабатывают добавлением 50-ного раствора гидроокиси натрия до величины рН 1,4. Полученный осадок отфильтровывают с получением Й-фосфонометилглицина в виде серого твердого вещества в количество 28,7 г 63 -ной степени чистоты, как определяют ЖХВД-анализом.Ф ор мул а изобретен ия 1. Способ получения й-фосфонометилглицина, включающий взаимодействие глицина с формальдегидом и использование производного фосфористой. кислоты, о т л ича ю щи й с я тем, что взаимодействие ведут в присутствии циклопентадиена и.кислоты при 25 - 40 С, образующуюся реакционную смесь обрабатывают трихлоридом фосфора при 15-25 С и выдерживают при 30 - 80 ОС с последующим смешением горячей реакционной смеси с водой, фил.трацией и гидролизом. образующегося продукта,2. Способ по и, 1, о т л и ч а ю щи й с я тем, что глицин, формальдегид и циклопентадиен.используют в малярном соотношении 1: 0,9 - 10: 1,0-10,0 и процесс ведут в присутствии уксусной кислоты,3. Способ поп,1, отличаю щийся