Способ получения аминопуринов

ОП ИКАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯй АВТОРСКОМУ СВИДВТВЛЬСТВУ и 653260 Союз Соеетскиз Социалисти ческий,Республик53) УЙК 547.857, ,7 (088,8) бликоВзно 03,79,5 юмлет опублнкомния описания 28,03,7 Л. В, Персанэва, В. С. Корс и П. М. Кочергин,и сэюзныи эвезаме научно-исследовательский институт технэтелей и гормональных препаратов и(54 СОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОПУРИНПредлагается улучшенный способ получения аминопуринэв, являющихся исходными продуктами в синтезе биэлэгически активных веьчеств.Известны способы синтеза аминопуринов реакцией 2-аминопроизводных 4,5-диаминэ-оксипиримидинов с муравьиной кислотой или формамидом Щ и 23.Для данных методов характерна многостадийность синтеза исходных соединений. Эти синтезы заклюяаются в конденсации соэтветствующего гуанидина с циануксусным эфиром, циклизации образующегося цианацетилгуаидина в соответствующий пиримидин. После зтэгэ следует построение импдазэльнэго кольца, которое включает нитрозирэвание пиримидина в положение 5 и вэсстанэвление нитрозогруппы дэ аминэгруппы,Однакемперат инирования высия т днодос а реакции Изве нэлурин 2-метил стны также сп в, заключаюцп меркаптэ-эк пэксантица Я сэбы синтеза амиеся в аминировании ипурипа или 2-мери Щ,са за с исхэднь одуктов. птог 72 Авторы, Л, А. 1 ут нзобретенля эти методы продолжительны,ка, а исходные соединен ру тупнььНаиболее простым и близким к предлагаемому способу является метод, заключающийся в аминировании 2-хлор-оксипурина 53. Реакцию проводят нагреванием 2-хлор-оксипурина с избьггком амина в отсутствие растворителя или в буга- ноле при 140-150 С.Однако исхэдный 2-хлор-оксипурин пэлучаот из труднодоступного 2,6-дихлорпурина, кэтэрый может бьггь синтезирован следующими путями. Один из них заключается в реакции малодоступного из-за многосгадийносги синтеза 2,6-дихлор 4,5- -диаминопиримидина с оргомуравьиным эфиром. Другой путь состоит в нагреваиии также малодоступного ксантина с пирофэсфорилхлоридэм в запаянной трубке.Цель изобретения - упрощение процесчет использования более доступныхПредлагаемый способ получения д.ицэпуринов общей формулыБОН тта.КГД 8 Й ДЛКИЛ - ИЛИ ДивлкидаМИНОГРМП 1 та в котОрОЙ епкил содержит 1 3 атоме уг лерода пиперидицотт, пер 1 ирроезепино-, мОрфОГпп 1 огру 11 пе иди фени пвминогрупхезаключается в том, что 2-хлорбт-ок- СИ- т -68 НЗИЛПУ)ИН ПОДВЕРГВЮТ ВЗВ 1 МОДЕЙСТВИЮ С СООТВЕТСТВУЮЩИМ ДМИНОМ ПРИ температуре от 100 С до температуры кипения используемОГО амцд с послерую. щИМ двбЕНЗИдирОВацИЕМ ПодуЧЕННОГО 1 трц етом продукта путем ГцдрирОВвцця Над ПвдлаДИЕВЬта 1 КДТД 11 ЗаттРОУ, Г 1 РОЦЕСС,и.= РИРОвациц ПРЕДПотИТЕПЬЦО ПРО 1 Оаят В Срвдв разбдвдвццей МИ 18 р 1 т цой Кцтто-;Ьт при 85-90 ОС. ОтЬЗЭваИИ ЦИЗКО 1 ИПЯИ 11 Х аатиО 61 т 1 цо Ведут при 1 ОВ 11 цецтом При испнов процесдавлении,Отличительными признаками предлагаемого способа яьпяются использование вКаЧЕСтВЕ ИСХОдцОГО 2-,ХЛОР-ОКСИ-68 а;зидпурина и последующее дебецзилироввние подученного при етоы промежутэчцоГО ПРОДУКта ЕМ 11 ПРОВВП 1 Я.Преимуществом пр 8 длвГдемОГО способаявляется доступность исходного сырья,пОскольку 2-хлор"Оакст -7-бе 1 зилпуринс выходом более 95% получают из 2,6-диллор-бецзцдпур 1 нв. Последний так:жЕ С ВЫСОКИМ ВЬО 1 ОДОМ атОжЦО СинтЕЗИРЭВатЬ ИЗ КВДИЕВОй СОдт 1 3-МотЦЛКСВНтнцаполупродукта многотонцджцого производстве теобрОмине, теофцллине и кофеина.П 1 ц м е р 1. 2-щтетицвмицоОкф"фсипурин., Смесь 4 г 2-хлор-окси-беазидпурина и 20 мл 25%-ного ВоднОГО мети 1 амина нагуеваот в автоклаве 5 ч при140-150 С. После охлд 11 дения основнуюмассу метиламцна отгоняют в вакуумеводоструйцого насоса, выделившийся осаДОК ОТДЕЛЯЮТ ПРОа 1 ываХОТ ВОДО, аЦЕТОЦОМи сушат. Получают 2,8 г 715%) 2-метилвми 11 О-окси-бецзи 1 тпурйцд, т,пл.299-301 С (разложение). Пля а 11 адазуоего криствллизуют из смесц уксусной кислоты и воды (5:Я, 1:65), т,пд. 305306 С (разложение)Найдено, %. "С 61,08; Н 5,63Ц 27 48СЦ Н 1 З ИОт с ИК-сцектроцуриця получе В,цис 18 о %, С 61,17; Н 513;Я 27 43Смесь 2 г метцламицо-экси-бецзилпусцц 1, 1,5 г 5%-цсго ндлдадиевого5 катализатора ца угле ц 2 мл концентрц 1 Оавццотт с одиной кислоть В 40 мл водыгцдоиоуют при Я 5-90 1 и атмосферномдввлецци до поглощения теоретическогоколичества Водорода, Горячую массу фцльттаа райот, Оеар ак цдгрЕддОВ 20 МЛ 1 ц, СО 1 т 1 ЦО КИС ОТЫ ДЭ КИП 8 ЦИЯ ФИЛЬТРУЮТ Ц КаДЛт тд ге тттааатттои ВОДОл фитаЬТРДТц ЕЙр ВЛ цзуО 1 КтаццЕцтртцр Ов дц НЫМа т 40 Ц,тсЬП де 1111 ЭС дД ЭК Про МЬЕВ ВЮТ ВОДО Й ац 8 Т О":цом и суидт, Болучдктт 094 Г (73%)2-мет 11 вмицэ-оксипурицдкоторый неРщтвт гтотт таа 360Двцые УФ-спектра образца совпвддтот с оптсдатпымц дпя, 1 етцлами 11 О-Ока.т,1 сатц;т 1 дП р ц м е р 2, 2-Диметиламицэо.;.си цурц ц,Сесь 4 г 2-хлор-окси-бецзилпурццв. и 20 мл 20%-ного водного диме"-т тцламцна нагревают в автоклаве 5 ч при140-150"С, Основную массу диметиламинд. ОтгониОТ в вакууме вэдоструйцого цаСОСДВатаВЦий ОСВРОК ОТДЕЛЯЮТ, ПРОМЫвают водой и ацетоном. Подучают 3,3 г(805%) 2-диметиламццо-оксц-бенз 1 дпурицд тпд. 270-275 С (рдзлэж 8- НЦ 8)а ДЛЯ анализа ВГО КРИСТДЛЛИЗУЮТ ИЗсмес 1 уксусной кислоты и ВОДЫ (3:5,1,20),р пт, 277280 С (11 дзложенце)ттвйдецо, %: С 62,42,; Н 5,96;И 26,25,. г 11,тД И 50Цытт,;сленэ, %: С 62 44, Цт,) 2601.щ 1Сме- 2 Г 2-диметидвмццо-Окси 7-бецзилпуринд, 2 Г 5%-ЦОГО пдллддиевоГо катализатора цд угле и 2 мл коццентРИат)ОВДЦЦОЙ СОЛЯНОЙ КЦСЛОТ 11 В 40 МЛ ВО ды гцдрируют при 85-90 С и атмосферфтНОМ ДДВЛЕЦИИ ДЭ ПОГДОПЕЦИЯ теоРЕТИЧЕСКИнеобходцмоГО количестВв ВодОРодда Мдссу оклд 1 кдвОТ, фильтруют, катализаторпромывают Водой, Фильтрат нейтрализуютКотааца трИр ОВ дцц 1 та Н КАОР до рИ 8 Б ь- " цавшцй осадок промыввккг водой, впетоцс.и сушат. Пэлуча 1 от 0,96 г (72%) 2-дцметилдмццо -б-эксипурицд, который цеп.ааватс 11 до 360 С,ИК-стектр совпддде м2 тт,.стлдмт,цс 6, Ок 1 ццэГо другим методом.П р ц м е р 3. 2-Пцперидццо-эксипу рц.аСмесь 10 г 2-хдэр-б-экси-бензидиурина и 50 мд пиперидина кипятят 1 ч,массу выливают в воду и фильтруют. Фипьтрат нейтрализуют, осадок промывают водой,ацетоном и сушат. Выход 2-пииеридинэ 5-6-окси-бензилпурина 10,2 г (85%),т.пд, 242-245 С. Для анализа его кристаддизуют из спирта (1:40), т.пл. 246248 С.Найдено, %: С, 66,06; Н 6,28;10Й 22,46,С И 50Вычислено, %: С 66,00; Н 6,18;М 22,64.Смесь 2 г 2-пиперидино-окси-бензидпурина, 2 г 5%-ного пвлладиевого катализатора на угле и 1 мп койцентрированной соляной кислэты в 40 мл воды гидрируют при 85-80 Си атмосферОном давлении до поглощения теоретическинеобходимого количества водорода. Массу охлаждают, катализатор отделяют ипромывыот водой, фидьтрат нейтрадизуютконцентрированным ЙН,ОН до рН 7,5,осадок промывают водой и ацетоном. Получают 1,3 г (78%) 2-пиперидино-оксипурина, который не плавится до 360 ОС.ИК-спектр соединения совпадает.сИК-спектром 2-пиперидино-б-оксипурина,подученного другим методом.П р и м е р 4. 2-Пергидроазепино-б-эксипурин.Смесь 4 г 2-хдор-окси-бензилпуркна и 20 мл гексаметиленимина кипятят1 ч, эхдаждают, осадок отделяют, промывают водой, ацетоном и сушат. Подучшот2,4 г продукта, т.пд. 242-245 С. МаточОный раствор выливают в воду, нейтрализуют, фильтруют, промывают аммиаком, водой и ацетоном. Вес осадка 1,2 г, т.пд,238-242 С, Общий выход 2-пергидроазепино-бензилпурина 72,5%, Для анализаего кристаллизуют из метанола (1:40),т.пл, 243-246 С.45Найдено, %; С 67,27; Н 6,88;821,38.Сй, И 50Вычиспено, %; С 66,85; Н 6,55;,й 21,65. 5 ОСмесь 2 г 2-пергидроазепино-окси-бензилпурина, 2 г 5%-ного палдвдиевогэ катализатора нв угле и 2 мл концентрированной соляной кислоты в 40 млводи гидрируют при 85-80 фС до поглоще- уния теоретически необходимого количест-.ва водорода. К массе добавляют 100 мд1 н. соляной кислоты, нагревают до кипения и фидьтруют. По охлаждении из фидьтрата выпадает хдоргидрвт. Всю массунейтрализуют концентрированным М(,ОН,осадок промывают водой, ацетоном и сушат, Пэдучают 0,87 г (60%) 2-иергидроазепинэ-б-оксипурина, который ие плавится до 360 оС.Найдено, %: С 55,41; Н 679;И 28,82; НО 1,95.Сц Нц ЙО 0,25 НОВычислено, %: С 55,56; Н 6,57;Ю 8,45; НйО 1 89.П р и м е р 5. 2-Морфодино-оксипурин.Смесь 4 г 2-хлор-окси-бензилпурина и 20 мп морфодина кипятят 1 ч.После охлаждения осадок отделяют, промывают водой, ацетоном и сушат. Получают 3,7 г (78%) 2-морфолино-окси-бензидпуринв, т.пд. 285-287 О . Ддяанализа его криствллизуют из 50%-нойуксусной кислоты (1:15),. т.пл. 286289 ос,Найдено, %: С 61,62; Н 5,79;И 22, 15.С.-,йбО,Вычислено, %; С 61,72; Н 5,50;И 22,48.Смесь 2 г 2-морфолино-окси-бензилпурина, 2 г 5%-ного пвллвдиевого катализатора нв угле и 2 мл концентрированной соляной кислоты в 40 мл водыгидрируют при 85-90 С до поглощенияотеоретического количества водорода. Массу охлаждают, фильтруют, фидьтрвт нейтрализуют, концентрированным й Н 4 ОН,осадок промывают водой, ацетоном. Получают 11 г (77%) 2-морфолино-б-оксипурина, т.пл. 329-330 фС. Вещество недает депрессии температуры плавленияс образцом 2-морфолино-б-оксипуринв,подученным другим методом,П р и м е р 6, 2-Фенидамино-оксипурин,Смесь 20 г 2-хлор-окси-бензидпурина и 100 мл анилина кипятят 1 час,Массу разбавляют сйиртэм, осадок отделяют, промывают спиртом, водой и сноваспиртом. Получают 19,9 г (83%) 2-фенидамино-б-окси-бензилпурина, т,пл,318-322 С. Для анализа его кристаллиОзуют из ледяной уксусной кислоты (1:30), т,ид. 323-325 С (разложение). Найдено, %: С 68,16; Н 5,09;М 21,87.Сщ, йРВычислено, %: С 68,13; Н 4,76;822,07.Заказ 1222/20 Тиряек 512 Подписное ЦНИИПИ Государствецтцэгэ комитета СССР по дедам изобретений и Открытий 113035, Москва, Ж, Рятгцтскяя цяб д, 4/5Филиал ППП "Патент, г. Уеттггэрэг 1 т ул, Проектная, 4 Смесь 2 г 2-фенидамицэ-окси- -бензидпурина, 2 г 5%-ного пяллядиевэго катализатора на угле и 2 мл кэнцецтрирэванной соляной кислоты в 40 мл воды гидрируют при 85-90 С до погдоц 1 ецияОтеоретического количества водорода, К массе добавляют 150 мл 1 н.соляной кислоты, нагревают до кипения и фильтгЕу 1 от. По охлаждении выпадает хлоргидрат. ВсЕО массу нейтрализуют концентрированным ЙН,40 Н, осадок прэеАьевают водой и ацетоном. Получают 1,3 г (92%) 2-фениламино-б-оксипурина, т.пл. 327-329 С (разложение),ИК-спектр совпадает с ИК-спектромЯ 2-фениламино-б-оксипурина, подучеццэго другим методом. 20Формула изобретения 1. Способ получения аминэпурццов общей формулы где К - алкил- иди диадкидаминогруппа,где ялкил с 1-3 атомами углерода, пипеРЦЛИЦО - , ПЕРГЦЦРОЯЗЕЦИЦЭ-, МЭРфолгтЧЕЭГРУП.ня ицц феццлямицэгруппа,С ЕЕСНОЛЕтЗОВЯЕЕИЕМ ЯЕПЕНИРОВЯЕЕИЯ ПРОИЗВэдцэг2-хлэг,"-6-эксипуриеея амином притемпературе эт 100 С дэ температурыоКИЕЦ:.ЦИЯ ИСЕтЭЛЬЗУЕМЭГО ЯМЦЦаО т Л И -ч я ю тц и й с я тем, чтэ, с целью упРОЕгЕЕЦгЕЯ НРОЕЕОСа В КЯЧЕСТВЕ ПРЭИЗВОДЕЕО -го птгтттця. исе 1 тэдьзуют 2-хлор-эксее-бецзц,ттнуреец с последующим дебензеедиРОЕЕЯ 1 т:,Оттт Нетт 1 ттт; О;тнэ 1 Э ПРИ Е 1 ОМ ПРОДУК т ЯГЕЕГГРтЦГтогт-:ЕЕИЕКГЕ НЯД ГЕЯЛЛЯДГЕЕВЬЕМ КЯТЯЛИЗЯтором.2,гпэсэбт 1 эн, 1, этли ч яютгц и й С и тЕМ ЧТО ГЦДПЕЕРЭВЯЕЕЕЕЕ ПРОВОдя: В среде разбавлецеЕэй минеральнойкислоты при 85-90 С.ОИст-тттггит:и ицфэрмацетт 11 преецетые ВоВЦ ИМЯ ЕЦЕ г 1 РИ ЕКСНОРТИЗЕ1 Патент Япэнцтпг6339, сер. 446,сб. 2 1958.2.1 т 1 аЕЕ СЕЕ, Е 1 аЕ., Млада ЕУГЕЬЕЕ,1 С ГГЕЕЮЕодоГ 1- Ьудгорие ерез, Ае. Вие,", СЪепе. 2 у,6241 ( Е 962)3. Ейоее еФ о 3. Зоепе серело-зиЬя(-,1 Ьхед0 ЕГГтСЕЕИМ ОГ ОКал 1 Пе ОПд 6-ТЕгЕОДНЕЕОЮЕ.у е, С е, атос.78, 217 (1956),4. Патент Японии19535,кч, 16 611.2, 02.08.69.5, Третьякова Г. С. и др. Гуацинэвыеацялогти кицетиця, - В сб.: Физиологически активные вещества", Киев, Наукова думка, 1975, с. 88,