Способ получения стереоизомеров трифтор-п-ментанола-3-7, 7, 7 трифтор -неоментола и 7, 7, 7-трифтор-неозометола

О П И С А Н И Е (11) 520343ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Кл,еС 07 С 35/00С 07 С 35/02 С 07 С 35/08 С 07 С 35/12(21) 1939040/2019981 Заявлено 29.04.7 явки-присоединени Государственный номнтет Совета Мнннетрав СССР по делам нзооретеннй н открытий(43) Опубликовано 05,07.76, Бюллетень 2 (45) Дата опубликования описания 24.12.76(71) Заявит тут органической химии АН Украинской С(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СТЕРЕОИЗОМЕРОВ ТРИФТОР - и -- МЕНТАНОЛА-7,7,7-ТРИФТОР-сИ.-НЕОМЕНТОЛА И 7,7,7 - ТРИФТОР - сП. - НЕОИЗОМЕНТОЛАИзобретение относится к спо обу получения фторисоединений а именноетров трифтор-т 2 неоментола и 7,7,7 орые обладают биоло в отличие от нефторированных изомеров проявляет бактериостатическую активность по отношению к золотистому стафилококку и кишечной палочке в концентрации 200 мкг/мл. Кроме того, этот препарат характеризуется более высокой фунгистатической активностью по отношению к грибку-дерматотиту - возбудителю кишечных заболеваний.Аналоги и-ментанола, содержащие атомы фтора в метильной группе, - 7,7,7-трифтор-д 1-неоизоментол (У 1 а) и 7,7,7-трифтор-с)1-неоментол (т 1 б) получают по схеме: рованных кисло к способу получ ментанола-7, трифтор-с 1 ь-нео гической актив родсодержащих ения стереоизом 7,7-трифтор-д 1- изоментола, кот но стью,Полученные соедине ния, как и способ их получее описанными в литературе ю физиологическую актив- ,7-триф тор.д 1- неоизоменто я, являю я новыми,повышенну и проявля ность. Так пример,/Р 102 И".ООН Нф 0,11 СЯн, Сн, н,Е сн,ОНСНсн,2 0 гт С 2 СНп- Трифполучают взаинийбромида т - (Трифто -и-цимол (И ои азотколичестторметилнзол или трифторовлением карбивенным выхо изопропилбен нтезируют восстан(61) Дополнительное к авт. свид-ву -0-нои иодистоводо кислрасного фосфора.ем цимола (П) смесью 70 -нтрированной серной кислот сдом получают 3-нитро-трифзол или нитротрифтор-п-цим520343 Строение продукта нитрования подтверждают его гидролизом концентрированной серной кислотой до З.нитро.изопропилбензойной кислоты.Восстановление нитросоединения (111) водородом на двуокиси платины в метиловом спирте приво. дит к соответствующему аминосоединению - 3-амино-трифторметилизопропилбензолу или к аминотрифтор-и-цимолу (1 Ч), который превращают в трифтортимол (Ч) обработкой нитритом натрия в среде серной кислоты. 10Гидрирование трифтортимола (Ч) проводят в растворителе - ледяной уксусной кислоте при атмосфер.СУ,НС 1 СНВ колбу емкостью 500 мл, снабженную пришлифованной пробкой с краном, вносят 27 г (0,12 моль) 35 З-нитро-трифторметилизопропилбензола,(111),200 мл метилового спирта и 0,3 г двуокиси платины.Для удаления воздуха колбу откачивают в вакууме,создаваемом с помощью водоструйного насоса, затем вводят водород и гидрируют при размешивании 40 на магнитной мешалке под давлением водорода около 500 мл вод, ст.Поглощение теоретического коли.чества водорода (-8 л) происходит за 24 час. Послефильтрования катализатора метанол отгоняют, остаток растворяют в эфире и сушат над сульфатом маг 4 б ния. Эфир отгоняют, а остаток дважды перегоняютв вакууме. Выход 20 г (85%); т. кип.110 - 111 С/15мм рт.ст.;Я 1МЬ 49,21. 48,50. ьного производногопилбензола 120-121 оС лбензол (тр ЯаП р и м е р . п-Трифторметил-изопропилбензол (трифтор-п-цимол) (11) .В двугорлый реактор на шлифах емкостью 250 мл снабженный мешалкой и обратным холодильником, вносят 29,8 г (0,15 моль) п- (трифторметилфенил) диметилкарбинола (1 ), 90 мл 57 о-ной йодистоводородной кислоты и 13,5 г красного фосфора, Содержимое реактора нагревают 15 час при 145-150 С,о затем охлаждают и реакционную смесь разбавляют водой. Продукт извлекают эфиром (Зх 50 мл). Соединенные эфирные вытяжки промывают 5%-ным раствором едкого патра, 5%-ным раствором тиосульфата натрия, водой и сушат над сульфатом магния. Эфир отгоняют с дефлегматором, остаток дважды перегоняют в вакууме. Выход 20 г (73%); т. кип.83-83,5 С/50 мм рт.ст. т 1,4335; с 1 1,0906,Найдено,%: Р 30, 50, 30, 55; М Яр 44,90.30 Я 3Вычислено,%: Р 30,31;МВ 45,14.3-Нитро-трифторметилизопропилбензол (нитротрифтор.п-цимол) (111) . В трехгорлый реактор на шлифах емкостью 50 мл снабженный мешалкой, термометром и капельной воронкой, вносят 16,9 г (0,09 моль) трифтор-и-цимола (1), растворенного в 29 мл концентрированной серной кислоты. К оаствору при пере. мешивании и охлаждении в ледяной бане (О С) за 40 мин прибавляют смесь 9 г (0,1 моль) 70%. ной азотной кислоты и 18,5 г концентрированной серной кислоты, Реакционную массу перемешивают в ледяной бане еще 30 мин, затем медленно нагревают до 23-26 С и перемешивают еще 21 час. Далее осторожно выливают массу на смесь воды и льда и экстраги. руют эфиром (Зх 50 мл), Экстракт промывают водой, 5 б-ным раствором бикарбоната натрия, водой до нейтральной реакции и сушат над сульфатом магния. Эфир отгоняют с дефлегматором и остаток дваж ды перегоняют в вакууме. Выход 19,8 г (91%), т. кип 115-115,5 С/18 мм рт. ст.,т 1 1,4680; д 1,2576.Найдено,%: М 6,18, 6,21. М Б 51,50. ном давлении с применением в качестве катализатора платиновой черни. В результате получают смесьизомерных трифторментанолов (Ч 1) . Эти веществаустойчивы при перегонке при атмосферном давлении. Вымораживанием из смеси трифторментанолов (71) выделяют индивидуальный кристаллический продукт, т.пл. 40,5 - 41,5 С, Исследованием его ПМР и ЯМР Р-спектров установлено, что этот изомер19представляет собой 7,7,7-трифтор.Д 1 -неоизоментол (71 а ); жидкая фракция содержит второй изомер - 7,7,7-трифтор. с 11 .неоментол (Ч 16):Н С Н РОК,Вычислено,%:Я 6,0 МЗ 11 50,75.Гидролиз трифторметильной группы,1 г нитротрифтор.п-цимола (111) нагревают с 3 млконцентрированной серной кислоты при 110-120 Сзатем охлаждают и выливают на лед. Выпавшую кислоту фильтруют и в результате получают З-нитро.В трехгорлый реактор емкостью 500 мл, снабженный мешалкой, термометром и капелькой воронкой,вносят 20 г (0,1 моль) З-амино.4-трифторметилизопропилбензола (17), 30 мл концентрированнойсерной кислоты и 200 мл воды, К смеси постепенно 5прибавляют при перемешивании и охлаждении раствор8 г нитрита натрия в 30 мл воды. Затем реакционнуюсмесь размешивают при охлаждении еще 30 мин,фильтруют раствор соли диазония и прикалывают егов колбу для перегонки с водяным паром. Выделяющийся при перегонке сырой трифтортимол (у)экстрагируют эфиром (Зх 100 мл), эфирный экстрактпромывают водой и сушат над сульфатом магния,После отгонки эфира остаток дважды перегоняютв вакууме. Выход 12,5 г (63%);т, кип. 97 - 97,5 С/15 15ммрт.ст,; п 1 1,4630; Й о 1,1980.Найдено; Щ 3 46,96.Вычислено: МЬ 46,66.Температура плавления 3,5-динитробензоильногопроизводства 97 - 98 С (из спирта). 70Найдено,%: М 7,23, 7,24.СН 1 ЬЪ О 61Вычислено,%: Ю 7,04.Изо мерные трифтор-п-ментанолы(Ч 1) - 7,7,7 трифтор- сП. -неоизоментол (Ца) и 7,7,7-трифтор-с 1 -неоментол (Ч 1 б ).В колбу емкостью 250 мл, снабженную пришлифованной пробкой с краном, вносят 8,6 г (0,042 моль)3-окси-трифторметил-изопропилбензола (У ),110 мл ледяной уксусной кислоты и 0,5 г платиновойчерни. Колбу откачивают в вакууме, создаваемом спомощью водоструйного насоса, затем вводят водороди гидрируют при комнатной температуре и размешивании на магнитной мешалке под давлением водорода500 мм вод. ст. Теоретическое количество водорода(". 3 л) поглощается за 12 час. Содержимое колбыотфильтровьвают от платинового катализатора, осадок промывают уксусной кислотой,и фильтрат выливают на лед, Затем, охлаждая льдом, прибавляют10%-ный раствор едкого натра до нейтральной реакции и извлекают эфиром (Зх 50 мл). Эфирный экс-.тракт промьвают 10%-ным раствором соды, водойи сушат над сульфатом магния. Эфир отгоняют приатмосферном давлении с дефлегматорогл, а остатокперегоняют в вакууме.Вьщеляют две фракции: а) трифтор-п-ментан,2,6 г (32%), т. кип. 82-83 С/45-50 мм рт. ст., тт. 1,4013;ойьб) смесь изомерных трифтор-п-ментанолов. (Я),5,5 г (63%), т. кип,126-128 С/45-50 мм рт.ст., пз 501,4255,Найдено,%: С 56,84, 57,01, Н 7,96, 8,18; 026,98,27,00.Вычислено,%: С 57,14; Н 8,09; Р 27,14,б 5Смесь изомерныхтрифтор-и-ментанолов(У 1) в количестве 4,5 г выдерживают три дня при 0 С,о выделившиеся кристаллы отфильтровьвают на холоду, тщательно отжимают и промывают небольшим 60 количеством охлажденного петролейного эфира ст. кип. 40 - 45 С. Выход кристаллического продукта2,2 (50%); т. пл. 40,5 - 41,5 С.Найдено,%:С 57,14, 57,23, Н 7,98, 8,00.С Н Р О.Вычислено,%: С 57,14; Н 8,09,ЯМР У .спектр: химический сдвиг атомов фторатрифторметильной группы Ож 6,64 м.д. Константа спин-спинового взаимодействия атомов фторатрифторметильной группы с а -атомом водородациклогексанового кольца Ус: 9 гц,ПМР- спектр: химический сдвиг протона циклогексанового кольца в с -положении к гидроксильной группе б;,: 4,18 м.д.1Сопоставлением этих данных с приведенными влитературе значениями для б 1 ни дустановлено, что в полученном веществе группа СРнаходится в аксиальном положении. с -Атомводорода циклогексановогс кольца у гидроксильной группы занимает экваториальное положение, и,следовательно, сама гидроксильная группа располагается аксиально.Исходя из предпочтительного экваториальногоположения изопропильной группы в циклогексановомкольце,и на основании изложенного выше можносделать вывод, что полученное соединение представляет собой 7,7,7-трифтор- (31 -неоизоментол (Ч 1 а).Температура плавления 3,5-динитробензоильногопроизводного 7,7,7.трифтор- д 1 - неоизоментола78-79 С (из метанола).Найдено,%: Ю 3,18, 3,20,С 17 Н 19 Рз 06 МВычислено,%: г 1 3,46.ЯМР ф У-спектр: химический сдвиг атомов фтора трифторметильной группы дс 18,12 м.д.Константа спин- спинового взаимодействия атомовфтора трифторметильной группы с А, атомом во.дорода циклогексанового кольца У: 10 гц.Н-СРПМР- спектр: химический сдвиг прото йа циклогексанового кольца в сС -положении к 3,5-динитробензоилоксигруппе 811:5,65 м.д.Сравнением приведенных данных с литературными установлено, что группа С 1 в этом соединениинаходится в аксиальном положении. о Атомводорода 3,5-динитробензоилоксигруппы экваториален, поэтому сама эта группа занимает аксиальноеположение.Поскольку изопропильная группа находится в экваториальном положении, то данное соединениепредставляет собой 3,5-динитробензоильное производное 7,7,7.трифтор- д 1 - неоизоментола.Жидкую фракцию после отделения кристалличе ского 7,7,7-трифтор- с 11 -неоизоментола ( У 1 а )подвергают также исследованию методами ПМР- иЯМР1- спектроскопии. При этом наряду с сигналами для выделенного неоизоментола ( Ч 1 а ) обнаружены сигналы от другого изомера (соотношениеизомеров в смеси, определенное по интегральнойинтенсивности сигналов, 1:1) .520343 Составитель Н. БазлеваТехред Г, Ро Корректор А Гриценко Редактор 3. Бородкина Тираж 576 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР1130 по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 4544/187 Филиал ППП "Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 ЯМР У-спектр: химический сдвиг фтора трифторметильной группы Юо, = 4,95 м.д. Константа спин-спинового взаимодействия атомов фтора трифторметильной группы с А -атомом водорода циклогексанового кольца У Г -8 гц,ПМР-спектр: химический сдвиг протона циклогексанового кольца в о -положении к гидрок сильной группе УН -- 4,46 м.д. На основании этих и литературных данных видно, что группа СИ и А -атом водорода у гидроксила занимают экваториальное положение, значит, вещество, находящееся в жидкой фазе, соответствует 7,7,7-трифтор- сз 1 -неоментолу ( Ч 10 ) Формула изобретения Способ получения стереоизомеров трифтор-и-ментанола-7,7,7-трифтор- д 1- неоментола и 7,7,7- три8фтор. с 1 1 - неоизоментола, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что п- (трифторметилфенил) диметилкарбинол обрабатывают йодистоводородной кислотой в присут ствии красного фосфора, полученный п-трифторметил. изопропилбензол подвергают взаимодействию со смесью концентрированных азотной и серной кислот с последующим восстановлением образовавшегося 3- нитро-трифторметилизопропилбензола во 1дородом в присутствии катализатора, например, двуокиси платины, в среде растворителя, например метилового спирта, полученный 3-амино- трифторметилизопропилбензол обрабатывают нитритом натрия в среде серной кислоты, образовавшийся 3-окси- -трифторметилизопропилбензол восстанавливают водородом в присутствии катализатора, например платиновой черни, в среде растворителя, например ледя-. ной уксусной кислоты, и известными приемами выделяют смесь стереоизомеров трифтор-п-ментанолас последующим разделением ее на целевые продукты вымораживанием.