Способ получения -(аминофенил)алифатических карбоновых кислот

О П И С А Н И Е 111) 464995ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советских Социалистических РеспубликК ПАТЕ НТУ Зависимый т патента(22) Заявлено 17.03.7 21) 1413657/1688518/(088.8) та опубликования описания 10.12.75(72) Авторы изобретения Ричэд Вильем Дже дэ Стиве Заяьитсль 1 ОЛУЧЕНИЯ а-(АМИНОФЕНИЛ ЕСКИХ КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ(54) СПОС АЛИФАТ 2 получетических ологичеИзобретение относится к спосо пия новых а- (аминофенил) -али карбоновых кислот с высокой фарм скои активностью, козованы в медицинеских препаратов, Сформулу орые могут быть исполькачестве фармацевтичединения имеют общую СН- В где К - функционально изторых случаях карбоксильна К 1 - водород, низший алклопропильный остаток; К 2 - водород, галоген, три АК - 5- или 6-членныйный остаток, Известен способ получениящей формулы атическии или циклоалпрод; совмененная вя группа;1 ЛЬНЫй ИЛ цпкен, низшии алкенилен окса-низший алкилен ил 1 тор метил; алкенилен 7о взаимодействии соедин аминокислот обА Х-Р 11-Х / 111 ОРЬ С С ОН1 Вт дород, низший алкильный остагде Государственнын комитет Совета Министров СССР оо делам изобретенийн открытий Иностранцыймс Карин и Дж(Швейцария) К 2 - водо фатический РЬ - фен А - низш азанизший 10 тиа-низший заключаю пия формулрод, али углевод ил;ий алки алкилен алкилен щийся в ы где Х - группировка формулы- С(К 1) (К 2) У,где т - щелочной металл или галогенмаг 1 иевая группа;К 1 и К 2 имеют указанные значения;В,1СН - В 111) 50 55 60 65 с реакционноспособным производным угольной или муравьиной кислоты,Предлагается способ получения соединений общей формулы 1, заключающийся в том, что в соединениях формулы где Й, Е 1 и К имеют указанные значения,Х 1 - соответствующая остатку АИ - группа, имеющая в р- или у положении отщепляемую группу,отщепляют группу известным способом и полученный продукт выделяют обычным способом в виде свободного соединения или соответствующего функционального производного, в виде рецемата или оптически активного изомера.Отщепляемые группы представляют собой, например, свободные или реакционноспособные простые эфирные или сложноэфирные оксигруппы, например низшие алкоксильные группы, т. е. этоксильные или трет-бутоксильные группы, или оксильные группы, этерифицированные такими сильными кислотами, как минеральные или сильные органические сульфокислоты.Эти группы могут отщепляться одновременно с отщеплением водорода в присутствии сильных кислот, предпочтительно при повышенных температурах.Реакционноспособные сложноэфирные оксигруппы отщепляются в щелочной среде, например в присутствии таких веществ основ. ного типа, как неорганические основания, например гидроокиси металлов, в частности, гидроокиси щелочных металлов (например, гидроокиси натрия или калия), или соответствующие карбонаты, например карбонаты натрия и калия, или как органические основания, т. е. амины, например пиридин.Простые меркаптотиокарбонилоксильные группы отщепляются пиролитически в присутствии такого высококипящего растворителя, как диметиловый эфир ди- или триэтиленгликоля, причем в желаемых случаях при пониженном давлении (реакция Чугаева).Другими, способными отщепляться группами в алкиленамино - остатках Х, являются, например, реакционноспособные сложные или простые эфирные меркаптогруппы, которые могут отщепляться в результате дегидросульфирования в присутствии окиси тяжелых металлов (например, окиси ртути или окиси свинца) аммонийные группы, в частности триметиламмонийная группа, а также такие 5 10 15 20 25 З 0 35 40 45 дизамещенные аминоксидные группы, как низшие диалкиламиноксидные группы, например диэтиламиноксидная группа. Эти группы расщепляются обычно пиролитически, например, в результате нагревания в отсутствии растворителя, например, при пониженном давлении или в присутствии высококипящего растворителя, например диметилового эфира ди- или триэтиленгликоля, преимущественно при пониженном давлении, причем этот процесс одновременно сопровождается отщеплением водорода.Среди групп, способных к отщеплению пригодными, являются, например, сульфонильные группы, такие замещенные гидразоновые группы, как низшие Х-алкил или, в особенности, Х-арилсульфонилгидразоновые группы, например М-фенилсульфонил-, К-метилфенилсульфонил- или Х-бромфенилсульфонилгидразоновые группы.Подобные группы отщепляются пиролитически, преимущественно в отсутствии разбавляющего средства или высококипящего растворителя, причем в некоторых случаях при пониженном давлении.Кроме того, замещенные сульфонильные и тройные сульфонийные группы, в частности низшие алкилсульфонильные группы, например метилсульфонильная группа, илн низшие диалкилсульфонийные группы, например диметилсульфонийная группа, могут отщепляться пиролитпчески от алкиленаминоостатков Х одновременно с отщеплением водорода.П р и м е р 1. 3 г литиевой соли 4-толилсуль. фонилгидразона, этилового эфира 4-(4-оксопиперидино) -фенилуксусной кислоты медленно нагревают сначала при 30 - 40 (0,3 мм рт. ст. с целью получения совершенно сухого вещества, а затем в течение 45 мин при 80 - 135) 0,3 мм рт. ст, Остаток растворяют в минимальном количестве этилового спирта, раствор пропускают через колонку, наполненную силикягелем, и элюируют бснзолом. Элюят упаривают, в результате чего получают этиловый эфир 4- (1,2,6-тетрагидропиридил) -фенилуксусной кислоты, соответствующий формуле 0/сн, - с-осн,который в спектре ИК-поглощения дает характеристические полосы около 5,86 и 6,08 мкм.Из этилового эфира 4- (1,2,5,6-тетрагидропиридил)-фенилуксусной кислоты в результате гидролиза получили 4-(1,2,5,6-тетрагидропиридил)-уксусную кислоту.Исходное соединение получили по следующему методу.Смесь, состоящую из 89,6 г этилового эфира 4-аминофенилуксусной кислоты, 400 г этилового эфира акриловой кислоты и 100 мл уксусной кислоты, кипятят с обратным холодильником в течение 19 час, а затем упаривают при пониженном давлении.Полученный концентрат выливают в 500 мл ледяной воды и затем прибавлением к смеси водного раствора гидроокиси натрия доводят ее рН до основных значений, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром,Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают, а остаток подвергают перегонке.Фракция, кипящая при 211 - 213/0,6 мм рт. ст., представляет собой этиловый эфир 4- (Х,Х - бис-карбэтоксиэтиламино) -фенилуксусной кислоты,Раствор, содержащий 38 г этилового эфира 4- (Х,Х - бис-карбэтоксиэтиламино) - фенилуксусной кислоты в 100 мл этилового спирта, смешивают по каплям с раствором, приготовленным из 3,4 г натрия и 100 мл этилового спирта,Реакционную смесь кипятят в течение 7 час с обратным холодильником, а зятем упаривают при пониженном давлении.Остаток после упаривания обрабатывают водой, и полученную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром,Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и затем упаривают. В результате получают этиловый эфир 4-(3-карбэтокси-оксопиперидино) -фенилу ксусной кислоты.Смесь, содержащую 30,5 г этилового эфира 4- (3-карбэтокси - 4 - оксопиперидино) -фенилуксусной кислоты и 300 мл 50 ОО-ного водного раствора гидроокиси натрия, кипятят в течение 12 час на паровой бане. После этого реакционную смесь охлаждают и подкисляют концентрированной соляной кислотой, Смесь нагрева 1 от в течение 6 час и затем упаривают при пониженном давлении, а остаток обрабатывают раствором хлористого водорода в этиловом спирте. После этого смесь доводят до основных значений рН прибавлением к ней водного раствора гидроокиси натрия, после чего экстрагируют диэтиловым эфиром.Органический экстракт высушивают и упаривают, в результате чего получают этиловый эфир 4- (4-оксопиперидипо) -фенилуксусной кислоты.Смесь, содержащую 5,2 г этилового эфира 4 - (4 - оксопиперпдино) - фенилуксусной кислоты, 2,1 г 4-толуолсульфонилгидразида, 3 мл ледяной уксусной кислоты и 50 мл этилового спирта, кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Выделившийся при этом остаток отфильтровывают и растворяют в минимальном количестве тетрагидрофурана, К полученному раствору прикапывают в атмосфере азота 13 мл 1,6 н. раствора н-бутиллития в гексане, причем температура реакционной смеси составляет 0 - 5. Через 30 мин смесь упаривают при 35. Получают литиевую соль 4-толилсульфонилгидразона этилового эфира 4- (4 - оксопиперидино) -фенилуксусной кислоты, которую используют без дополнительной очистки, 50 П р и м е р 3. Смесь, состоящую пз 5 г а 55 60 65 5 1 О 15 20 25 зо 35 40 45 Аналогичным способом получают следующие соединения:этиловый эфир и-хлор-(3-пирролин- ил)-фенил-пропионовой кислоты;а-хлор - 4 - (3-пирролин - 1 - ил)-фенилпропионовую кислоту с т. пл. 94 - 96 после перекристаллизации из смеси бензола и гексана;этиловый эфир а- (3-пирролин-ил) -фенил-пропионовой кислоты;а-(3-пирролин-ил) - фенил-пропионовую кислоту с т. пл. 197 в 1 после перекристаллизации из этанола;этиловый эфир а-хлор-(3-пирролин- ил)-фенил-масляной кислоты;о.-З-хлор-(3 - пирролин-пл)-фенил -масляную кислоту с т. пл. 103 в 1 после пере- кристаллизации из гексана;сложный этиловый эфир а-хлор-(3-пирролин-ил)-фенил-циклопропил-уксусной кислоты;а-хлор-(3 - пирролин-ил)-фенил-с-циклопропилуксусную кислоту с т. пл. 152 в 1 после кристаллизации из диэтилового эфира;этиловый эфир 4-(3-пирролин-ил)-фенилуксусной кислоты и 4-(3-пирролин-ил)-фенилуксусная кислота с т. пл. 162 в 1.П р и м е р 2. К раствору, приготовленному пз 25,1 г дАа-хлор-(3-пирролин-ил)-фенил-пропионовой кислоты, которая получена способом, описанным в примере 1, и 450 мл эфира, прибавляют при перемешивании 17,1 г д-а- (1-нафтил) -этиламина.Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, а остаток после упаривания 7 раз перекристаллизовывают пз смеси этилового спирта и эфира,Раствор 5 г полученной соли, имеющей т. пл. 133 - 135, в минимальном количестве 5%-ного водного раствора гидроокиси натрия промывают эфиром, С помощью соляной кислоты доводят рН раствора до 5,5 и затем экстрагпруют эфиром.Органический экстракт высушивают, отфильтровывают и упаривают. Получают а-а-хлор - 4-(3-пирролин-ил) - фенил - пропионовую кислоту; а =34,8 С (этпловый спирт). хлор-(3 - пирролин-ил)-фенил - пропионовой кислоты, 200 мл 1,2-дихлорэтана и 42,6 мл безводного динатрийфосфата, обрабатывают в течение 40 мин при перемешпванип и температуре от - 5 до 0 раствором трифторнадуксусной кислоты, полученным пз 2,1 мл 90%-ной водной перекиси водорода, 12,6 мл ангидрида трифторуксусной кислоты и 50 мл 1,2 дихлорэтана. Через 2 часа к реакционной смеси добавляют 300 г льда, органическук фазу отделяют, а водный слой экстрагируют хлористым метиленом.Объединенные органические растворы высушивают, отфильтровывают и концентрируют. Получают Х-окись а-хлор- (3-пирролин464995 8 емого соединения, отфильтровывают и сушатв течеше 16 час при 90/0,8 мм рт. ст,В результате получают натриевую сольа-х.Ор - 4 - (3-пирро 1 п 1 н-ил)-фенил-про 5 пионовой кислоты с т. пл. 207 в 2 С. с вн - 1-сн-с-он С 1 %которая имеет т. пл. 140 - 142 С.П р и м е р 4. К смеси, состоящей из 5,5 гэтилового эфира 4- (3-пирролин-ил) -фенилуксусной кислоты, 100 мл диметилэтилформамида и 100 мл толуола, прибавляют порциямипри перемешивании 1,25 г 54%-ной суспензиягидрида натрия 1; минеральном масле. Послсэтого реакцион 1 уо смесь дополнительно перемешивают в те жие 1 час 30 мин прп комнат пной температуре. Затем к реакционн 01 смес 1в течение 20 мин прикапывают раствор 6,8 гйодистого метила в 25 мл толуола,Реакционную смесь перемешивают 16 часпри комнатной температуре, а затем упаривают при пониженном давлении. Остаток послеупаривания, содержащий этиловый эфир а(3-пирролип-ил) -фе 1 пл - пропионовой кислоты, растворяют в 75 мл 10%-ного водногораствора гидроокиси калия, и полученную 3 Осмесь нагревают в течение 2 час на паровойбане. Затем смесь охлаждают, доводят рНдо 5 прибавлением соляной кислоты и экстрагируют диэтиловым эфиром.Органический экстракт высушивают и упаривают.Полученный концентрат разбавляют петролейным эфиром, выделившийся при этом осадок отфильтровывают.В результате получают а- (3-пирролинил) -фенил)-пропионовую кислоту, котораяосле перекр 1 сталлизац 11 и з этилового сп 11 рта имеет т. пл. 197 - 199 С.П р и м е р 5. Суспензию 4,37 г сх-хлор(3-ппррол 1 и) -1-пл) -фепл -пропионовои кислоты в 30 мл воды смешивают до по;шогорастворения с 50%-ным водным растворомгидроокисн натрия, который прикапывают.Реакционная смесь имеет рН, равное 12,5.Полученный раствор упаривают при давле Онпи 0,8 мм рт. ст., а остаток после упариваппярастворяют в изопроппловом спирте. Растворотфильтровывают от нерастворимой фракции,а фильтрат упаривают.Осадок, выделившийся при охлаждении изатравлиьании раствора кристаллами п 0 лучаЛ М К - функцион случаях карбо водород, и ильный остато водород, гало гдс торы К лопрененная в некогруппа;льный или цикчьно изм сильная ий альк с;ГЕН ИЛ трифтор метил, - 5- или 6-членный3-алкениленаминоостаток,Н Х я остатку А ХХ - соответству 1 ощ па, имеющая в р- или емую группу, наприм оксигруппу,отщепляют эту груп например гидролизом, выделяют обычным сг ного соединения или ционального производ или оптически активн у-положении р этерифиц отщепля- рованную пу известным способом, и полученный продукт юсобом в виде свобод- соответствующего функ- ного, в виде рецемата ого изомера. Составитель 3. Комоваедактор Н. Джарагетти Текред Т. Миронова Корректор В. Брыкснна Подписноеров СССР Изд. М 532 осударственного комитет по делам изобретений Москва, М(-35, РамгпскТираж 529 Совета Мин открытийнаб., д. 4,5 каз 2805 181 ЯНИИПИ иографи, пр. Сапгнова,ил) -фенпл 1-пропиоповой кислоты, соответствующей формуле Предмет изобретенияСпособ получения а- (аминофенил) -алифатических карбоновых кислот общей формулы ли их солей, отличающийся тем, чтосоединениях общей формулы де Е, Й 1, Й имеют указанные значени