Способ получения 3-кетостероидов

(61) Зависимый от патента -) Кл. С 07 с 167/1 ублико вано 25.11. 74.Бюллетень4 3 53) УДК 547.6 .07 (088. 8) та опубликования описания08. 12 ИностранцыРоберт В. Кумбс (Великобритания)Ейгене Е. Галантей и Дитнар А. Хабек (США 72) Авторы изобретения ностранная фирмаСандос АГ" (Швейцар Заявитель) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-КЕТОСТЕРОИД е относится к способу полуоединений с гормональной тносяшихся к классу 3-кетоидролизу оединени Изобретениния новых с кислои среде и по ыделяют известны нные пособом.тного езуль применения извес ктивностьютероидов,способа к дра именно к-положенииполучены но ниям,мв 1 особ получения аюшийся в том,Известен сидов, заклю кетостео соответокову ь ическицепочку,тивные З-кетостероиды.Предложен способ О стероидов формулы е экс лрдвергаю адиен,5 ( 1 -3,5-олф етоили экстрадиен О- СИ=С =СН ОК - метил, этил или н-пропилтт 1 - водород, метил, ацетоацет 25 кольцо Р Союз Советских Социалистических РеспубликГасударственный номнтеСоввтв Мнннстров СССРпо делам нзабретеннйн открытий угим исходнымтероидам, имеюепредельную бте физиолог ли алканоилгруппа с 2-4томами углерода;ожет иметь структуры аО о,)заключающийс гидролизу в вод ния формулы в том, что подвергают о-кислой среде соедине О-СН где К и Я имеют указанное значение,Я - кольца А и В и их заместители иизображается структурами 9 в,о в,о В,О где- алкильная группа с 1-4 ато 2мами углерода,- алкильная группа с 1-4 атомами углерода или оба К3вместе с атомами кислородаобозначают этилендиоксиили н-пропилендиоксигруппу,Полученные при этом соединения формулы Т выделяют известными способами.Гидролиз можно осуществлять при 0 о100 С, предпочтительно 20-70 С, в смешваемом с,водой инертном органическомрастворителе, предпочтительно низшем спите, например метаноле. Если водно-кислаясреда может быть образована водорастворимой органической кислотой, то избытокэтой кислоты может заменить растворителДл получения соединения формулыгде кольцо Р имеет структуру а, гидролизпроводят в сильнокислой среде, т, е, прирН ниже 3. Гидролиз можно проводить и вболее слабокислой среде, т. е. при рН 3-4,В этом случае, однако, время воздействиядолжно быть более длительным (более 3час),Для получения соединений формулы 1,где кольцо Р имеет строение , гидролизпроводят предпочтительно в более слабокислой среде в течение сравнительно короткого,времени, например менее 3 час.Сильнокисдую среду получают при помощи водорастворимых органических илинеорганических кислот, например серной,хлористоводородной, п-толуолсульфоновойили щавелевой кислот, Более слабокислуюсреду получают при помощи водорастворимых органических кислот, например щавелевой или уксусной кислот. Присутствиеводы при этом необходимо,Полученные соединения формулы 1 можно выделять и очищать известными спосо-35 кси1-5(10)-енил ра,5 ( 1 55 Простые эфиры, представляющие собой соединения формулы 1, в которыхметил, получают метилированием анионных соединений формулы 1, в которыхводород, известными способами, используя 11-50 экв метилгалогенида, например ме- тилйодида.Эти анионные соединения можно получать, обрабатывая соединения формулы П сильным. основанием. В их качестве можно использовать амид натрия, лития или калия в водном аммиаке или метиллитий в диэтилэфире, Для взаимодействия исполь 1 зуют небольшой избыток основания 1- 1,2 экв. Температура реакции от -80 до +30 С.П р и м е р 1. 17 р -гидро -метилЙ -пропадиенилэстра 3-он. А. 3-Метоксиф -мет - Я Щ -диметиламинопропинилэст О)- 1 -диенЯ -ол.К 120 мл этилендиамина прибавляютнебольшими частями при перемешиваыип ватмосфере азота 1,8 г металлического лиотия при 50 и 60 С. Полученный синийраствор нагревают в течение 1 час 30 мш.одо 75-85 и получают слабожелтую реакционную смесь. После охлаждения ее до10 к ней в течение 5 мин прикалывают20 г диметиламино-пронина. Затем втечение часа пермешивают при комнатнойтемпературе и прибавляют раствор 2,6 г3-метокси1-метилэстра, 5 ( 10) -дие н-она в 40 мл тетрагидрофурана. Смесьперемешивают еще,4 час при комнатнойтемпературе и охлаждают в смеси льда 451239воды. К охлажденной реакционной смеси под азотом прибавляют 100 мл водного рассола и затем еще 250 мл диэтилэфира. Слои отделяют и водный слой трижды экстрагируют бензолом. Объединенные органические фазы промывают одним рассолом и сушат над сульфатом натрия. По удалении растворителей остаток перекристаллизовывают из диэтилэфира. Полученный 3-метокси-метилЯ - Я й1 -диметиламинопропинилэстра,5 ( 10) - диенр -ол плавится при 170-175 С.Б. 3-Метоксиф -метил6 -Я Я 3 -диметиламинопропи нилэстра,5 ( 10) -диен--1 7 ф -ол-метиодид.К раствору 2,5 г 3-метоксиф -метилЯ - Я, К - диметиламинопропинилэстра,5(10)-диенф -ола в 60 мл ацетона прибавляют 15 мл метилйода. Раствор держат в течение 18 час при 5 о. Образовавшийся кристаллический осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из ацетона, Полученный таким образом 3-метокси1 ф -метил- К К -1 -диметиламинопропинилэстра,5( 10)-диен9 -ол-метйодид плавится при 255- 260 (разложение) .В. 3-Метоксиф -метилЯ -пропадие нилэстра,5 ( 10) -диен7 ф -ол,К суспензии 3,1 г 3-метокси- -метил- К, Я -диметиламинопропи- . нилэстра,5 ( 10) -диенф -ол-метйодида в 100 мл безводного тетрагидрофурана прибавляют при охлаждении льдом 3 мл 70%-ного раствора алюмогидрида диметонсиэтоксинатрия в бензоле, который разбав-, лен 10 мл тетрагидрофуранаРеакционную смесь оставляют стоять до повышения.температуры до комнатной и затем перемешивают в течение 2 час. При этом получают полный раствор. Прибавлением воды избыток алюмогидрида разлагают и тетра.гидрофуран дистиллируют при уменьшенном давлении. Водный остаток экстрагируют метиленхлоридом и экстракт метилхлорида сушат над сульфатом натрия. По удалении растворителя остаток перекристаллизовывают из диэтилэфира/гексана ( 1 2), Полученный 3-метокси1,8 -метилЯ -пропадиенилэстра,5 ( 10) диен,8 -олимеет т. пл. 135,С.Г. 17 ф -Гидроксиф -метилФ -пропадиенилэстра( 10) -ен-З-он.1 г 3-метоксиф -метилц -пропадиенилэстра, 5 ( 10) -диен7 ф -ола суспендируют в смеси 20 мл ледяной уксусной кислотыи 2,5 мл воды. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение полутора часов, причем она растворяется. Этот раствор разбавляют ледяной водой и к нему осторожно при- бавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до отрицательной реакции на кислоту. Смесь экстрагируют диэтило вым эфиром, а полученный раствор сушат над сульфатом натрия. После выпаривания диэтилового эфира остаток перекристаллизовывают из эфира гексана (1: 2). Полученный 178 -гидроксиР -метилй 10 -пропадиенилэстра( 10) -ен-ол плавится при 104-105 С,П р и м е р 2. 17 ф -ГидроксиЯ- -метил7 4 -пропадиенилэстра-ен- -он. 15 К раствору 800 мг 3-метоксиф 15 -метилЯ -пропадиенилэстра,5(10) -, -диенР -ола в 10 мл метанола прикапывают 5 капель концентрированного раствора хлористого водорода, Полученную 26смесь оставляют стоять в течение 1,5 часов при комнатухой температуре. Затем ее разбавляют ледяной водой и по каплям прибавляют медленно насыщенный водный раствор бикарбоната натрия до получения 25 кислой реакции. Затем экстрагируют эфиром, полученный экстракт сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из эфира/гексана (1:2). Полученный 17 ф -гидрокси9- 30 -метил-пропадиенилэстра-ен-онплавится при 137-139 С.П р и м е р 3, 17 Я -Гидроксиф-метилц -пропадиенилэстра-ен- -он. 35 В условиях примера 2, заменив 3-метокси1-метил(-пропадиенилэстра- -2,5( 10) -диенД -ол приблизительно эквивалентным количеством 17 р -гидрокси- -11 Р -метил-пропадиенилэстра -5(10)-ен-З-она, получают 178 -гидроксиф -метил-пропадиенилэстра- -4-ен 3-он с т, пл, 137-139 С.Предмет изобретения 45Способ получения 3-кетостероидов формулы Ой - -СН=С=СН2 0 где К - метил, этил или н-пропил; Ц - водород, метил, ацетоацетиль ная или алканоильная группа Ю451239 б О, 0отличающ и йся тем, что, соединение формулы 10й О сн=с=сн йгде 2-аато 1)Кэ-аато 3 д имеют указанные значе подв среде и дукт,вы де и их заместите Е -кольца А и ыражается струкСоставительВЛастуховаРедакторе" Ред НЛанеева Корректор Н АуНЯжарагетти д. ИТира аз ЗФФ 6ЦИИИПИ 06 писк ударственного комитета Совета Министров ССпо делам изобретений и открытийМосква, 113035, Раушская наб., 4 Предприятие Патент, Москва, Г 59, Бережковская наб., 24 7с 2-4 атомами углерода;кольцо Р может иметь структуру ИЛИ Я О 3лкильная группа с 1-4мами углерода; лкильная группа с 1-4мами углерода или оба вместе с атомами кислорода обозначают этилендиоксиили й-пропилендиоксигруппу, гают гидролизу в водно-кислой олученный при этом целевой пр еляют известными способами.