Способ получения вицинально-замещенных 3 гидроксиламинопиридинов

союз сОВетскихСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИК 5 7 О 213/76 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ ПРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ. - 3 Я 0 ог. СЬеп). Я ВИЦИНАЛЬНО- КСИЛАМИНОПИтезу гете- а именно ициналь- улы НОН ые гидротическое олезных ные сисбыть исАВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛ.ЬС(71) Отдел тонкого органического синтеза Института химии Башкирского научного центра Уральского отделения АН СССР . (72);Г,Л.Русинов, И.Е.филатов, Ю.М,Беликова"Й К.И.Пашкевич(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЗАМЕЩЕННЫХ 3-ГИДРОРИДИНОВ Изобретение относится к син роциклических гидроксиламинов,3-гидроксиламинопиридинов с в ными заместителями общей форм Х1де а) Х - й-Н, У - С 1;б) Х = Р - Н, У - ОНз;в) Х - Н, й - СНз, У - .С 1;г) Х - ОСНз, У - й - Н;д) Х - ОС 2 НБ, У= й - Н.Ароматические виц-замещеннсиламины имеют широкое синтерименение, обладают рядом ивойств. Пиридин-конденсированемы, для синтеза которых могут(57) Использование: промежуточные продукты для синтеза биологически активных соединений, Сущность изобретения: вицинально-замещенные 3-гидроксиламинопи и ины общей формулы ЙСНСВСХС(МНОН) НУ, указаны й, Х, У, Бф, выход, , т.пл., С; Н, Н, С 1, С 5 НБМ 20 С 1, 98, 113-114; Н, Н, ОСНз, СбНбй 202, 75, 103- 104 СНз, Н, С 1, С 6 НТИ 20 С 1, 92, 129-130; Н, ОСНз, Н, СБНвй 202, 76, 135-136; Н, ОС 2 Н 5, Н, С 7 Н 1 ой 206, 75, 141-142, Реагент 1; 2-У- нитро-Х-й-пиридин, Реагент 2: цинковая пыль. Условия реакции: 96 - 99,50-ный этанол, ультразвук мощностью 1,0 - 1,5 Вт/см,з температура 10-40 С, в присутствии ИН 4 С 1. 1 табл. пользованы виц-замещенные производные пиридина, используются как биологически активные препараты.Гидроксиламины под действием различных окислителей легко превращаются в нитрозосоединения, имеющие применение как биологически активные препараты и полупродукты их синтеза.Известно множество различных методов синтеза ароматических гидроксиламинов, из которых наиболее универсальными являются методы восстановления доступных нитросоединений различными восстановителя ми.Известен способ получения ароматических гидроксилаМинов, в том числе и вици. нально-замещенных, заключающийся в обработке нитросоединений гидразином или.фосфинитом натрия при комнатной температуре в среде ТГФ в присутствии 100угля, импрегнированного родием или палладием. Реакция протекает с выходом 66% в случае получения 3-гидроксиламино- хлорпиридина. Для выделения конечного продукта используют колоночную хроматографию.Недостатком этого способа является необходимость использования дорогостоящего палладиевого или родиевого катализатора и необходимость его регенерации. Кроме того, в некоторых случаях, в частности для восстановления 3-нитро-хлорпиридина, использование гидразина нежелательно вследствие его высокой склонности к нуклеофильному замещению. Использование фосфинита натрия дает лишь умеренный выход: в частности, в случае получения 3-гидроксиламино-хлорпиридина выход составляет 66%. Для выделения и очистки продукта используют колоночную хроматографию, что является . дополнительной трудоемкой операцией.Известен способ получения 4-гидроксиламино,3,5,6-тетрафторпиридина путем восстановления 4-нитро,3,5,6-тетрафторпиридина при 50-60 С в водно-спиртовой среде, содержащей 10% этанола и избыток хлорида аммония2 п ФНуС / СНуОН/НООУНО 1РуННОН+РуННу+Ру-НдН-РуЗ 5. 5 ф/о28. 36%3(фРеакция протекает неоднозначно и на ряду с пиридипгидроксиламинам идет образование значительного количествапобочных продуктов - амино- и азоксисоединений; причем выход гидроксиламина,определенный методом ЯМР (без разделения продуктов реакции), составляет. только35,5%,Недостатками известного способа является малый выход виц-замещенного пиридилгидроксиламина, а также отсутствиеприемлЕмой методики разделения продуктов реакции.Целью изобретения является повышение выхода целевого продукта - вицинально-замещенного пиридилгидроксила.мина.Поставленная цель достигается тем,что согласно способу получения вицинально-замещенных 3-гидроксиламинопиридинов восстановлением нитросоединенийцинковой пылью в присутствии хлоридааммония восстановление осуществляютпод воздействием ультразвука мощностью 1-1,5 Вт/см в среде 96-99,5%-ного этанолазпри 10 - 40 ОС,Действие ультразвука позволяет. стимулировать реакцию, медленно и ротекающую5 при пониженной температуре. Так какультразвук эффективно разрушает оксиднуюпленку на поверхности металла. возможноиспользование цинковой пыли без ее предварительного активирования.10 При снижении мощности до 0,5 Вт/смвыход резко снижается, а повышение выше .1,5 Вт/см (например, до 2,0 Вт/см) неце 3лесообразно из-за лишних затрат энергии иусложнения процесса сохранения выбран-.15 . ного теплового режима.Максимальный. выход достигается прииспользовании 99,5%-ного этанопа. однако и при использовании продажного,96,0%-ного,этанола выход также высок.20 При использовании 80%-ного этанола выход резко снижается, что связано с протеканием побочного процессаперевосстановления конечного продуктадо аминосоединения,25 Снижение температуры проведенияпроцесса позволит увеличить избирательность восстановления и повысить выход.Однако снижение температуры проведенияреакции до 5 С и ниже нецелесообразно30 иэ-за снижения выхода продукта вследствие неполного протекания процесса. Повышение же температуры выше 40 С ведет кснижению избирательности процесса и снижению выхода продукта:при сокращении35 времени реакции.Способ осуществляют следующим способом,Растворяют 0,060-0;065 моль нитросоединения в 150-180 мл 96-99,5%-ного эта 40 нола, добавляют 20.-22 г тонкорастертогохлорида аммония, Непосредственно. в ре"акционную массу опускают излучательультразвукового диспергатора УЗДНТ(180-270 Вт, 1 - 1,5 Вт/см) и включают его на45 3-5 мин для растворения исходных:веществ, затем порциями по 1-2 г в течение25-40 мин добавляют 13-18 г 85-90%-нойцинковой пыли до полного протекания реакции(контроль на пластинках.ЯИи 1 о ОЧ,50. элюент - хлороформ с добавлением 1% этанола). С помощью бани с. охлаждающейсмесью (твердая углекислота - ацетон) поддерживают температуру реакционной смеси в пределах 10-40 С, После завершения55 реакции реакционную массу отфильтровы-,вают от шлама; осадок йафильтре промывают 50-60 мл этанола, фильтрат разбавляют250 - 300 мл хлористого метилена, выпавшийосадок отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме при температуре не более17457215- 1,50 С, остаток кристаллизуют из ацетонит- ИК-спектр (в пэсте на в,м,); см; 3288;рила или хлороформа. Продукты анализиру (ЙНОН).ют методом ПМР, ИК и элементного П р и м е р 4, По методике примера 1 дляанализа.восстановления берут 4-метокси-нитроП р и м е р 1. Синтез 3-гидроксиламино пиридин. Выход 3-гидроксиламино-ме 2-хлорпиридина токсипиридина 76%, т.пл, 135-136 С,Растворяют 10,0 г (0,063 моль) 3-нитро- С 6 Н 8 Й 202, Найдено/вь числено, %. С2-хлорпиридина в 180 мл 99,5%-ного этано,40/51,40; Н 5;82/5,75; Й 19,69/20;О,ла,: добавляют 20,0 г тонкорастертого ПМР(ОМСО): 8,16(с, 1 Н, 1 Н); 7,02 (д,хлорида аммония, Непосредственно в реак 1 Н, Л = 5,6 Гц, 5 Н); 8,06 (д, 1 Н, Л = 5,6 Гц, 6 Н);ционную.массу опускают излучатель ультра.00 (уш.с 2 Н, ЙНОН); 3,88 (с, 1 НОСНз),.звукового диспергатора УЗДНТ(180 Вт, 1 ИК-спектр (в.пасте на в,м.), см 1: 3256;Вт/смз)и включают его на 5 мин для раство (ЙНОН).рения исходных веществ; затем порциями Приме р 5, Пометодикепримера 1 дляпо 2 г в течение 30 мин добавляют 14,0 г 15, восстановления берут 3-нитро-этоксипицинковой пыли до полного протекания ре- ридин. Выход 3-гидрокеиламино-этоксиакции, С помощью бани с охлаждающей пиридина 75%.т.пл.141-142 С: С 7 Н 1 ой 20 г,.смесью поддерживают температуру реак- Найдено/вычислено, %: С 54,71/54,54; Нцибнной смеси на уровне 15 С. После за- . 6,3/6,54; Й 18,05/18,17,вершеййя реакции реакционную массу 20 ПМР (ОМСО-О 6): 8,16 (с, 1 Н, 1 Н); 6,96(д,отфильтровывают от шлама, осадок на 1 Н 3 =5,6 Гц,5 Н); 8,00.(д, 1 Н, Л =5,6 Гц,бН);фильтре промывают.50 мл этанола, фильт,00(уш.с 2 Н, ЙНОН); 4,15 (к, 2 Н, ОСН 2);рат разбавляют 250 мл хлористого метиле,35(т, ЗН; СНз).на, выпавший осадок отфильтровывают, . ИК-спектр (в пасте на в.м,), см: 3254;фильтратупаривают в вакууме при темпера 3110 (ЙНОН),туре не более 50 С. остаток кристаллизуют, П р и м е р 6. По методике примера 1 визацетонитрила. Получают 9.3.гЗ-гидрокси- качестве растворителя берут обычный проламино-хлорпиридина, выход 98%, т.пл,дажный 96%-ный этанол. ВыходЗ-гидрокси 113-114. С 5 Н 5 Й 20 С 1. Найдено/вычислено, ламина-хлорпиридина 96%.: С 41; 6/41;5; Н 3,7/3,5; Й 19,4/19,3; С ЗОП р и м е р 7. По методике примера 125,4/25,5мощность ультразвукового излучателя беПМР (ОМС 0-06), мд,): 7,51 (дд, 1 Н, Л = рут 270 Вт (составляет 1,5 Вт/смз); Выход=80 и 1,8 Гц,4 Н);729(дд,1 Н,З =8 О и 45 Гц, . 3-гидроксиламино-хлорпиридина 94%.5 Н);7;80(дд,3=4,5 и 1,8 Гц,бН);8,75(с,1 Н, . П р и м е р 8. По методике примера 1. ЙН); 8.49 (уш.с., 1 Н, ОН),35. процесс проводят при температуре реакциИК-спектр (в пасте на в.м.), см: 3260; онной массы 10 С; при этом выход целевого3075 (ЙНОН) продукта 95%. В реакционной массе остаетП р и м е р 2, По методике примера 1 для ся часть непрореагировавшего нитросоеди.восстановления берут 2-метокси-нитро-нения.лиридин. Выход 3-гидроксиламино-ме П р и м е р 9. По методикепримера 1 "токсипиридина 75%, т.пл, 103-104 С, процесс проводят притемпературе реакци, СБН 6 Й 202, Найдено/вычислено, %: С анной массы, равной 25 С, Выход 3-гидро 514/51,41; Н 5,7/5,75; Й 20,2/20,0, . ксиламино-хлорпиридина 85%,. выделеноПМР (ОМСО): 7,27 (дд, 1 Н, Л =.7,5 и также 10% З-амино-хлорпиридина.1,7 Гц,4 Н);6,899 дд,1 Н 3=7,5 и 5,0 Гц,5 Н); 45 П р и м е р 10, По методике примера 17,56(дд, 1 Н, 3 = 5,0 и 1,7 Гц, 6 Н); 8,43 (д, 1 Н, процесс проводят при температуре реакциЙН); О 7,95 (уш,с., 1 Н, ОН); 3,86 (сЗН,. онной массы, равной 40 С. Выход 3-гидроОСНз).ксиламино.-2-хлорпиридина 69%, выделеноИК-спектр (в пасте на в.м.), см: 3260; также 20% З-амино-хлорпиридина.3108(ЙНОН).50 П р и м е р 11, По методике примера 1 вП р и м е р 3. По методике примера 1 для качестве растворителя берут 80%-ный этавосстановления берут 5-метил-нитро- нол; Выход 3-гидроксиламино-хлорпирихлорпиридин. Выход 3-гидроксиламино- дина 65%, выделено также 18%.метил-хлорпиридина 92%, . т.пл, З-амино-хлорпиридина,129-130 С, С 6 Н 7 Й 2 ОС 1. Найдено/вычисле;П р и м е. р 12. По методике примера 1но, : С 45,24/45,44; Н 4,49/4,45; Й мощность ультразвукового излучателя бе 17,42/17,66; О 22,52/22,36. рут 360 Вт, что составляет 2,0 Вт/см, ВыходПМР (РМСО); 7,32 (д, 1 Н, 3 = 2,1 Гц,. 3-гидроксил амин о-хлор пиридина 91%,4 Н); 7.62 (д, 1 Н, 3 = 2,1 Гц, 6 Н); 8,75(с, 1 Н При проведении процесса возникает сложЙН): 8,39(уш,с,. 1 Н, ОН); 2.26 (с, ЗН, СНз).ность поддержания выбранного тепловогоМощность УЗ Вт/см Выход,Продукт Иэеес ный гозозо . тгф 1 О 99,5 99,5 99.5 99,5995 96,0 96.0 96,0 96,0 96,0 6 О 96.О 96.0 96,0 96,0 ино-хлорпирид ино.2. 3, 5, б,-тет ино-хлорпирид ино-метоксил и и но-метил-хл ино 4-метоксипи ино 4 этоксипнри инб-хлорпирид95 в656965 10 11 12 1 З 14 2 з 3 3 з е В 39 В 15 15 0,5 1.О в - Процентное со- Неполное про ржание спирта, остальное - аканне реакции. режима вследствие значительного тепловыделения.. П р и м е р 13. По методике примера 1 мощность ультразвукового излучателя берут 90 Вт, что составляет 0,5 Вт/см . Выходз 3-гидроксиламино-хлорпиридина 65. Из реакционной массы выделено 26 непрореагировавшего 3-нитро-хлорпиридина и 5 З-амино-хлорпиридина.П р и м е р 14. По методике примера 1 процесс проводят при температуре реакционной массы, равной 0 С. Выход 3-гидроксиламино-хлорпиридина 64, выделено также 33 непрореагировавшего 3-нитро-хлорпиридина,П р и м е р 15. По методике примера 1 процесс проводят при температуре реакционной массы, равной 45 С. Выход 3-гидроксиламино-хлорпиридина 63, выделено также 22% 3-амино-хлорпиридина,Таким образом, использование ультразвука позволяет успешно проводить восстановление вицин ально-замещенных 3-нитропиридинов до соответствующих 3- гидроксиламинопиридинов, Высокий выход целевых продуктов упрощает выделение последних: в ряде случаев, для получения чистых продуктов достаточно проведения 1-2 кристаллизаций, не прибегая к колоночной хроматографии, что значительно упрощает и удешевляет процесс;Кроме. того, ультразвук эффективноразрушает оксидную пленку на поверхности металла, что позволяет использовать цинковую пыль различного качества без предварительного активирования. Часто течение реакции с участием порошков металлов сильно зависит от,их качества и способа их приготовления и активирования.Высокая избирательность процессасвязана с использованием для проведения 5 реакции в качестве растворителя этанола,содержащего минимальное количество воды, например то,. которое содержится в обычном продажном этаноле, а также с использованием для проведения процесса по ниженной температуры. В совокупности сприменением ультразвука все это позволяет быстро и удобно получать виц-эамещенные пиридилгидроксиламины, сложно получаемые другими методами.15Формула изобретения Способ получения вицинально-замещенных 3-гидроксиламинопиридинов общей формулы ( 25 где а)Х-й-Н; У-О;.б) Х= й-Н; У - ОСНз;в)Х=Н; й-СНз, У - С 1;г) Х-ОСНз, У - В Н;д)Х - ОС 2 Н 8 У Й=Н,30 восстановлением нитросоединений цинковой пылью в присутствии хлорида аммонияв спиртосодержащей среде, о т л и ч а ю-,щ и й с я тем, что, с целью увеличениявыхода целевых продуктов, процесс осуще 35 ствляют при воздействии ультразвука мощностью 1,0-1,5 Вт/см в среде396-99,56-ного этанола при 10 - 40 С.