Способ получения водорастворимого бензафлавина

о научнотутаИ.Ю.; Цетпи 9/08, АСТВОРИ- фармацевт и ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТЕНТ ССС(71) Белгородский филиал Всесоюзноисследовательского витаминного инст(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРМОГО БЕНЗАФЛАВИНА(51) 6 Л й К 9 Д 4 31%25 ческои промышленности и касается способа получения водорастворимого бензафлавина, Цель - повышение всасываемости целевого продукта. Способ заключается в смешении в механическом активаторе (Л - 4 КД) бензафпавина - циклодекстрина в присутствии гексана, или циклогексана, или пентана. полученную смесь подвергают механической обработке в течение 30 - 60 мин, при центробежном ускорении 20 -60 д и определенном соотношении бензафлавина и - 4 КД Предлагаемый способ обеспечивает увеличение растворимости, что приводит к повышению всасываемости.Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения водорастворимого бенэафлавина.Целью изобретения является повышение всасываемости целевого продукта.Пример 1,А) Процесс получения комплекса, В барабан механического активатора (планетарная, шаровая и др. виды мельниц) загружают 200 г стальных шаров диаметров 8 - 10 мм, 1,0 г (0,0012 моль) бензафлавина, 6,78 г(0,006 моля) 3-ЦКД и 1 мл гексана. Эту смесь подвергают механической обработке в течение 40 мин прй центробежном ускорении 40 д и постоянном охлаждении стенок барабана водой. После чего отделяют 7,65 г желтоватого порошка от шаров и проводят анализ на содержание бензафлавина и окисленной формы. Содержание бензафлавина в этом примере равно 12,5. Контроль эа окисленной формой осуществлялся качественно по отношению оптических плотностей н а дли не вол н ы 446 нм (максимум поглощения окисленной формы бензафлавина)и 306 нм (максимум поглощения восстановленной формы бенэафлавина). Данное отношение не должно превышать 0:05, в примере 0,032,Активированную смесь бензафлавина и ф-ЦКД переносят в колбу на 0,5 л, заливают 300 мл 30 -ного водного раствора спирта, нагревают при постоянном перемешивании до температуры 50 С и выдерживают при этой температуре в течение 30 мин. После чего раствор фильтруют от остаточного бензафлавина и инородных включений, фильтрат центрифугируют, выделившийся осадок лиофильно сушат. В результате получают порошок (комплекс), содержащий 9,05 бензафлавина (Д /Д = 0,034),Данные рентгенофаэового анализа сви- детельствуют, что полученный порошок не является механической смесью бенэафлавина и ф-ЦКД, а представляет собой, по-видимому, комплекс включения.Методика определения сроков годности бенэафлавина и комплекса.Образцы комплекса бензафлавина, полученные в разных условиях и исходный бензафлавин в количествах по 5 г, в однотипной упаковке (стеклянные, затемненные флаконы, закрытые пластмассовыми крышками) закладывали на хранение в термостат при температуре 50 С и выдерживалив течение 23, 46 и 69 сут, что соответствует 6, 12 и 18 мес, хранения. По истечении срока образцы анализируют на содержание бензафлавина и его окисленной формы согласно описанной выше методике. После 46 сут содержание бенэафлавина составило 8,23 , отношение оптических плотностей 0,038.Сохраняемость определялась как отно 5 шение содержания бенэафлавина в комплексе после 46 сут хранения к исходномусодержанию бенэафлавина. В описанномпримере сохраняемость составила 0,923.П р и м е р 2. При соблюдении условий10 примера 1 механическую обработку смесипроводят в течение 30 мин. Дальнейшее выделение и анализ ведут аналогично примеру1. Содержание бензафлавина в смеси равно12,7 (Дд/Д "0,024-0,028), в комплексе15 8,33, степень комплексообразования65,ба, сохраняемость 0,948,П р и м е р 3, В барабан механическогоактиватора загружают компонентные и мелющие шары по примеру 1. Смесь подвергают механической обработке в течение 60мин. Общее содержание бензафлавинадавно 12,4 , в комплексе 9,77(Д /Д=0,045-0,048), степень комплексообразования составила 78,8, сохраняемость 0,912.П р и м е р 4, При соблюдении условийпримера 1 механическую обработку смесипроводят в течение 20 мин, Содержаниебензафлавина в смеси равно 12,8;, в комплексе 6,10 (Д УД = 0,020-0,023), степень комплексообразования 47,7 ,сохраняемость 0,858.П р и м е р 5, При соблюдении условий, примера 1 механическую обработку смесипроводят в течение 70 мин. Содержаниебенэафлавина в смеси равно 12,3 , в комплексе 10,26 (Д IД -0,109 - 0,119), степень комплексообразования 83,4 ,сохраняемость 0,801.П р и м е р 6. В барабан мехактиваторазагружают исходные компоненты и мелющие шары аналогично примеру 1. Смесьподвергают активации в течение 40 мин прицентробежном ускорении 20 д, Содержание45 бензафлавина в меси равно 12 б , в комплексе 8,81 ф(Д /Д = 0,022-0,026), степень комплексообразования 69,9 ф ,сохраняемость 0,951.П р и м е р 7, В барабан мехактиватора50 загружают исходные компоненты и мелющие шары аналогично примеру 1. Смесьподвергают обработке в течение 40 мин прицентробежном ускорении 60 д. Получаютпорошок с содержанием бензалавина55 12,4, в комплексе 9,60 ф(Д /Д0,040-0,044), степень комплексообразования 77,4, сохраняемость 0,907.П р и м е р 8, В барабан мехактиваторазагружают исходные компоненты и мелющие шары аналогично примеру 1, Смесьподвергают обработке в течение 40 мин при=О;018-0,023) степень комплексообраэования 34,3 6, сохрэняемость 0,818.П р и м е р 9. В барабан мехактиваторазагружают исходные компоненты и мелющие шары аналогично примеру 1. Смесьподвергают обработке в течение 40 мин прицентробежном ускорении 80 9, Порошоккомкуется, содержание бензафлэвина в немсоставляет 12,3%, в комплексе 10,46 ф(,(Д 4 /Д = 0,266-0,277), степень комплексообраэования 85,0, сохраняемость0,756.П р и м е р 10, В барабан механическогоактиватора загружают 1,0 (0,0012 моль) бензафлавина, 5,45 г (0,0048 моль) 3-ЦКД и 1 млгексана. Процесс активации, выделения ианализ проводят аналогично примеру 1.Получают порошок с содержанием бенэафлавина 15,4%, в комплексе 10,7 (Д /Д=0,028 - 0,032), степень комплексообраэования 69,50 , сохраняемость 0,934,Р р и м е р 11. В барабан механическогоактиватора загружают 1,0 г (0,0012 моль)бензафлавина, 8,17 г (0,0072 моль) р-ЦКД и. 1 мл гексана. Процесс активации, выделения и анализа проводят аналогично примеру 1. Получают порошок, содержащий11,0 бензафлавина в комплексе содержится 8,54% (Д 46/Д = 0,021-0,025), степень комплексообразования 77,6,сохраняемость 0,962,П р и м е р 12. При соблюдении условийпримера 1 в барабан мехактиватора загружают 1,0 г (0,0012 моль) бензафлавина, 4,08г (0,0036 моль) ф-ЦКД и 1 мл гексана, Получают порошок с содержанием бензафлавина 20,10 , в комплексе 6,51 ф (Д /Д=0,071-0,082), степень комплексообразования 32,4, сохраняемость 0,798.П р и м е р 13, В барабан механическогоактиватора загружают 1,0 г (0,0012 моль)бензафлавина, 9,1 г (0,0084 моль) ф-ЦКД и 1мл гексана. Процесс активации, выделенияи анализа проводят аналогично примеру 1.Получают порошок, содержащий 49 Д бензафлавина, в комплексе 7,75 ь (Д /Д=0,024-0,026), степень комплексообразова-ния 79,1, сохраняемость 0,944,П р и м е р 14, В барабан активаторазагружают 7,8 г бензафлавина и 1 мл гексана. Процесс диспергирования и анализа проводят аналогично примеру 1, Получаютспрессованный порошок, содержащий.93,4 ф бензафлавина, практически не растворенного в воде, отношение оптических5 плотностей на длине волны 446 и 306 нмсоставляет 0,490, сохраняемость 0,606,П р и м е р 15. При соблюдении условийпримера 1 процесс активации смеси бенэафлавина и р-ЦКД проводят в отсутствие10 гексана. Содержание бензафлавина в смесисоставляет 12,5(в комплексе 7,28(Д /Д = 0,411 - 0,423), степень комплексообраэования 58,3 ь, сохраняемость 0,851.П р и м е р 16. При соблюдении условийпримера 1 процесс активации бензафлавина и В-ЦКД проводят в присутствии 1 млпентана. Получают смесь с содержаниембензафлавина 12,6, в комплексе 9,03,(Д /Д = 0,034 - 0,035), степень комплек 20 сообразования 71,7, сохраняемость 0,930,П р и м е р 17. При соблюдении условийпримера 1 процесс активации пробензафлавина и Р-ЦКД проводят в присутствии 1 млциклогексана. Получают смесь с содержанием бензалэвина 12,2%, в комплексе 8,97(Д /Д = 0,028-0,031), степень комплексообразования 73,5, сохраняемость 0,929,П р и м е р 18. В барабан активаторазагружают 7,8 г бензафлавина и диспергируют в условиях аналогичных примеру 1.Получают порошок с содержанием бенэафлавина 95,7, практически не растворенного в воде. Отношение оптическихплотностей (Д /Д-составляет 0,373, со 446храняемость 0,643.П р и м е р 19. Механическая смесь 1,0 г(0,0012 моль) бензафлавина и 6,78 г (0,006моль) Р-ЦКД анализировались согласнопримеру 1, Содержание бензэфлэвинэ составляет 12,8, в комплексе 0,02 (степенькомплексообразования 0,27 ь, сохраняемость 0,850,Из приведенных примеров видно (при 45 меры 1 - 3. 6, 7, 10, 11, 16, 17), что толькосовокупность заявляемых параметров обеспечивает получение комплексов с 8 - 10 ф содержанием бензафлавина, растворяемого вводе и устойчивого при хранении,50 Таким образом, использование заявленного способа позволяет синтезировать комплекс включения бензафлавинав ф-ЦКД, что приведет к увеличению растворимости бензафлавина в водных рас 55 творах,1638845 10 Составитель А.МодльРедактор Л,Герасимова Техред М.Моргентал Корректор Е,Папп Заказ 269 Тираж Подписное НПО "Поиск" Роспатента113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат Патент". г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 Формула изобретения СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ВОДОРАСТВОРИМОГО БЕНЗАФЛАВИНА путем смещения актэ 1 вного вещества с циклодекстраном, отличающийся тем, что, с целью повышения всасываемости, в качестве активного вещества применяют 2,3,4,5-тетрабенэоил- ацетил - 1,5- дигидрорибофлавина, смешение проводят в присутствии гексана, пентана.циклогексана, смесь подвергают механической обработке при комнатной темпе ратуре в течение 30 - 60 мин при центробежном ускорении 20-60 д и соотношении ф - циклодекстринэ и бенэафлавина 4 - 6: 1.