Способ получения кристаллического торасемида

(4 очениным оны но с ния - получе устойчивой м е химидифика-Пель иэобрет чески чистой и ции торасемида18-89 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТПРИ, ГННТ СССР(71) Б р е (72) фритц Т Г бауер (ПЕ) (53) 547,822,8(088,8) (56) Бсгцсецге йцпе Бесопйе 1 а ТогазешЫе. - Асйа8 гарЬ 1 са, 1978, 2659-2662 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНКЯ КРГ ГО ТОРАСЕМИДА (57) Изобретение относитс циклическим соединениям, ти к получению кристаллич семида (1-иэопропил- (4 но-пиридил)сульфонилмокоторый используют как мосредство, Гель - разработ Изобретение относится кполучения кристаллического да.Торасемид (1-иэопропилтолуидино-пиридил)сульфон вина) является известным со ем, обладающим, в частности мочегонным действием; вода натрия выделяются относител нее, чем ионы"калия,получения кристаллического торасемида в химически чистой модификации 1кристаллизующейся моноклинно в пространственной группе Р /с с т,пл.169 С, Торасемид в виде модификации 11, кристаллизующийся моноклинно в пространственной группе Р /и с т,пл,1620 С с примесью модификации 1 суспендируют в воде с добавлением каталитического количества химически чистого торасемида модификацииприо температуре от комнатной до 90 С и времени от 6 ч до 8 дней с последующим охлаждением смеси и отделением целевого продукта; Предпочтительно модификацию 11 с примесью модификации 1 торасемида применяют в виде нейтрального солесодержащего раствора, образующего при выделении из щелочного раствора торасемида в процессе получения последнего . 1 з,п. ф-лы. 1 ил,П р и м е р 1, 10 кг торасемида,очищенного переосаждением из раствора бикарбоната натрия и СО, сус дируют в 10-кратном количестве в и добавляют 100 г торасемида модификации 1, Суспенэию нагревают до 90 С, перемешивают в течение 6 ч при этой температуре, охлаждают до комнатной температуры и снова перемешивают в течение 30 мин, После этого отсасывают кристаллиэат, промывают 40 л ,воды и сушат в вакуумном шкафу, Получают 9,91 кг торасемида модификапии 1,480766С учетом применяемого для эатравк и тора с емида модификации 1 чис тыйвыход составляет 9,81 кг (98,1 Е).Рентгеновская структурная диаграмма соответствует чистой модификации 1исследование чистоты при помощиНРЬС соответствует исходному веществу,Зародыш кристаллов модификации 1 10можно получить при необходимости поизвестному способу,П р и м е р 2, 900 г торасемидамодификации 11 суспендируют в 10 лводы и в присутствии 10 г торасемида модификации 1 перемешивают прикомнатной температуре, Через 8 днейвзятая проба не имеет следов торасемида модификации 11; Продукт отфильт-ровывают и сушат н вакуумно-сушильсном шкафу при 50 С, в результате чего получают 875 г торасемида модификации 1. С учетом применяемого длязатравки торасемида 1 чистый выходсоставляет 865 г (96,1%).25Для сравнения аналогичный состав,но беэ добавки торасемида модификации 1 перемешивают в течение 10 днейпри комнатной температуре, Перегруппировка в модификацию 1 не имеет З 0места,П р и м е р 3, 10 кг сырого торасемида суспендируют в 100 л воды исмешивают с 30 л 1 Н натрового щелока,После обработки 500 г активированного угля и отфильтровывания образует-.ся прозрачный желтоватый раствор,иэ которого посредством добавления,И серной кислоты при комнатной температуре при достижении величины рН 407,5 снова получают торасемид (расходоколо 20 л), В эту суспензию добавляют )00 г торасемида модификации 1и раствор в течение б ч нагревают до90 С, В течение этого времени происходит перегруппировка модификации,Охлаждают при комнатной температуреи центрифугируют кристаллизат, Кристаллизат промывают 50 л воды и затемосушат в вакуумном шкафу при 50 С.Получают 982 кг чистого торасемидамодификации 1. С учетом применяемойзатравки выход составляет 97,2 ,Этот пример показывает, что перегруппировка согласно изобретению может осуществляться также в присутствии посторонних солей, имеющихся принормальном осаждении торасемида,Превращение модификации 11 в модификацию 1 теоретически протекает количественно, Маточные растворы дополнительно не обрабатываются путем испа.рения, поэтому в примерах 1-3 в зависимости от обстоятельств воэникают потери, которые соответствуютрастворимости торасемида в воде,Припромьппленном получении продукта. либо дополнительно обрабатывают маточный раствор, либо избегают потери эасчет повторного применения маточногораствора,П р и м е р 4, Торасемид модификации 1, когда он тонко распределен вфармацевтической таблетке, более илименее быстро перегруппируется в модификацию 1, вследствие чего. могутзначительно изменяться размер кристаллов и скорость растворения активного вещества при введении таблетки вв воду, Скорость растворения представляет собой один из важных парамет"ров фармацевтически применяемой формы и не должна отличаться у разныхтаблеток с целью воспроизводства дозировки, Высокая в свежеприготовленных таблетках растворимость торасеми"да модификации 11 уже спустя б недель хранения падает почти на 30 ,вто время как кривая растворимости дляторасемида - модификации 1 полностьюне изменяется,Поэтому нужно исходить из того,что таблетки торасемида модификации 11после некоторого хранения позволяютосуществлять только частичное высвобождение биологически активного вещества в течение времени, когда таблетка находится в желудке и переднем интервале кишечника, так что биологически активное вещество толькосоответственно в более незначительной дозировке может ресорбироватьсй,в результате возникает значительнаяопасность при дозировке,Торасемидные таблетки с содержанием20 мг торасемида на таблетку готовятиз смеси О, 25 кг тора с емида, б, 05 кглактозы, 1,6 кг кукурузного крахмала, 60 г диоксида кремния, 40 г стеарата магния путем влажного гранулирования и прессования высушенного гранулята в таблетки весом по 630 мг. Один из наполнителей готовят еторасемидом модификации 1 ситовогоанализа480766фармакологического применения, Рецептуры таблеток с торасемидом модификации 1 остаются полностью неизмен ными и таким образом позволяют осуществлять воспроизводимое применение биологически активного вещества,10 100 50 ч м9596 рм7048 (им510 цми второй наполнитель готовят с торасемидом модификации 11 ситового анализа;100 . ( 50м95%96 цм65% 48 рм49 (1 О рм6 таблеток исследуют в 1 л воды, рИ 05, согласно РаЫ 1 е -тексту/ /Ц 8 Р ХХ 115На чертеже,.приведен график скорос- ти растворения обоих наполнителей,.сразу после получения и спустя 6 недель хранения при 30 С и относительной влажности воздуха 84%, 20Кривые скорости растворения торасемида-модификации 1 сразу после получения и после хранения идентичны и воспро" изводят образованную кружками линию.Кривая растворимости торасемида модификации 11 после получения соответствует прямой линии, после хранения- штриховойлинии, Эксперимент показывает, что переходящая в раствор несколько быстрее прежде всего на ос новании своей лучшей растворимости модификация 11 при хранении перехо" дит в состояние, при котором она суще ственно медленнее растворяется, так что такие рецептуры непригодны для Формула иэобре тения 1, Способ получения кристаллического торасемида в химически чистой модификации 1, кристаллизующейся мо" ноклинно в пространственной группео Р /с в температурой плавления 169 Сэ отличающийс я тем, что торасемид в виде модификации 11 кристаллизующийся моноклинно в пространственной группе Р/и с температурой плавления 162 С с примесью модификации 1 суспендируют в воде с добавлением каталитического количества химически чистого торасемида модификации 1 при температуре от комонатной до 90 С и времени от 6 ч до 8 дней с последующим охлаждением сме си и отделением целевого продукта2, Способ по п,1, о т л и ч а ю - щ и й с я тем, что модификацию 11 с примесью модификации 1 торасемида применяют в виде нейтрального соле- содержащего раствора, образующегося при выделении из щелочного раствора торасемида в процессе получения последнего,