Способ получения цисплатины

СОЮЗ СОВЕТСОЦИАЛИСТИЧРЕСПУБЛИН 91 (1) 4 А 6 ЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР ЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТ ГОСУД АРСПО ДЕЛ САН ПАТЕНТ Эрба С.п.А.(Лиего Олдан(72) Гаетано Баттеллии Александро Ригамонт( ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦИСПЛАТИНЫ(57) Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности, касается получения лекарственного препарата, обладающего противораневымдействием, Цель изобретения - повышение растворимости. Для этого Чмешивают цисплатину в количестве 1,22 мг/мл, маннит 100-1500 мг, водныйр-р, содержащий ионы хлорида, рН р-радоводят до 3,2-4,0 1 Н р-ром НС 1, добавляют спирт, преимущественно эта"нол, изопропанол, трет-бутанол. Получение р-ра проводят при 35-40 С и отсутствии света.Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и ка"сается получения лекарственного препарата обладающего противораневымдействием.Цель изобретения - повышение растворимости.П р и и е р 1. Используют 10 мгпрепарата цисизомера платины высуощенного при температуре ниже Ь С,имеющего состав на ампулу, г:Диаминдихлоридплатины (П)Цис-иэомер 0,010 15Хлорид натрия 0,045Ианнит 0,300Берут 1 н. соляную кислоту для доведения рН до назначения 3,5; иэопропиловый спирт 0,015 мп, воду для инъ екций в количестве, достаточном длядоведения объема до 7,500 мп,1, В 90 воды для инъекций, деаэрированной продуванием азота, растворяют при перемешивании хлорид натрия. 252. Получившийся раствор нагреваютдо 45-40 С, при продувании азотомрастворяют диаминдихлорид платины (П)цис-иэомер при энергичном перемешивании, Осуществление этой процедуры 30проводят при отсутствии света. Последующие процедуры также проводят, защищая раствор от попадания света.Э. 11 едленно охлаждают раствор до8-30 С и растворяют маннит.4. 1 Н соляной кислотой доводятрН раствора до 3,5.5, При перемешивании добавляютизопропнловый спирт и доводят до окончательного объема.406. В асептических условиях фильтруют раствор через мембранный фильтрс размером пор 0,22 р7. В асептических условиях распределяют раствор в бесцветные стерильные стеклянные ампулы емкостью 20 мппо 7,5 мл на ампулу.Ф8, Охлаждают ампулы до -45 С.9. Приступая к сушке при темпераотуре ниже 0 С, нагревают полки аппа 50рата, в котором проводят сушку притемпературе ниже 0 С до 40 С. Ограничивают время, необходимое для окончательной сушки продукта при 25-35 С(предпочтительно 30 С), до 3-6 ч, апредпочтительно до 4 ч.10. Закрывают высушенные при темепературе ниже 0 С ампулы стерильнымипробками, изготовленными иэ эластомерного материала, предпочтительногалоидного бутилкаучука, и закупоривают стерильными алюминиевыми колпачками.Время сушки при температуре нижеф0 С (исключая время замораживания)18 ч. Время растворения высушенногопрн температуре ниже 0 С препаратав 10 мл стерильной воды для инъекций30 с,П р и м е р 2. Используют 25 мгавысушенного при температуре ниже 0 Спрепарата цис-иэомера платины следующего состава на ампулу, г:Диаминдихлоридпластины (П)цис-изомер 0,025Хлорид натрия О, 200Маннит 0,600Берут 1 н, соляную кислоту в коли"честве, достаточном для доведения рНдо 3,2; 963-ный этиловый спирт0,375 мл; воду для инъекций в количестве, необходимом для доведенияобъема до 18,750 мп.Вещество получают согласно примеру 1 эа исключением пунктов 4,5 и 7,которые были модифицированы следующимобразом,4. Довести значения рН растворадо 3,2 добавлением 1 н. соляной кис"лотой,5. При перемешивании добавить967-ный этиловый спирт и довести объ-,ем до конечной величины.7. Асептически распределить раствор по стерильным бесцветным ампуламиз стекла (тип 1) емкостью 50 мл в количестве 18,75 мл на ампулу.Время сушки при температуре ниже0 С (исключая время замораживания)25 ч. Время растворения высушенногоо,при температуре ниже 0 С препаратав 25 мл стерильной воды для инъекций1 мин.П р и м е р 3. Используют 50 мгвысушенного при температуре нижео0 С препарата, имеющего следующийсостав на ампулу, г;Диаминдихлоридплатины (П)цис-иэомер 0,050Хлорид натрия 0,225Ианнит 1,500Используют 1 н, соляную кислоту в количестве, достаточном для доведения рН до 4; трет-бутиловый спирт 0,375 мл; воду для инъекции в коли35 Время сушки при температуре ниже 0 С (исключая время замораживания) 15 ч. Время растворения высушенного при температуре ниже ОС препарата в 10 мп стерильной воды для инъекций 1 мин.П р и и е р 5. Используют 25 мг высушенного при температуре ниже 0 С препарата цис-изомера платины, имеющего состав на ампулу, г:Диаминдихлоридплатины (П) честве, необходимом для доведенияобъема до 37,500 мл,Вещество получают согласно примеру 1 за исключением пунктов 4,5 и 7,которые были модифицированы следующим образом.4. Довести рН раствора до 4 добавлением 1 н соляной кислоты.5При перемешивании добавить 10трет-бутиловый спирт и довести объемдо конечной величины.7. Асептически распределить раствор по стерильным бесцветным стеклянным ампулам (тип 1) емкостью 100 мл 15в количестве 37,5 мл на ампулу.Время сушки при температуре нюкеаО С (исключая время замораживания)33 ч.Время растворения высушенного при 20отемпературе нюке О С препарата в50 мл стерильной воды для инъекций30 с.П р и м е р 4. Используют 10 мгЮвысушенного при температуре нюке 0 С 25препарата цис-иэомера платины, имеющего состав на ампулу, г;Диаминдихлоридплатины (П)цис-изомер 0,010 30Хлорид натрия 0,090Маннит О, 150Берут 1 н. соляную кислоту в количестве, достаточном для доведениярН до 3,5; 961-ный этиловый спирт0,025 мл; воду для инъекций в количестве, необходимом для доведенияобъема до 5,000 мл,Получение раствора аналогично примеру 1 эа исключением пунктов 5 и 7. 405. При перемешивании добавить96 -ный этиловый спирт и довести объем до конечной величины.Асептически распределить раствор в стерильные иэ желтого стеклаампулы (тип 1) емкостью 20 мл в количестве 5 мл на ампулу. цис-иэомер 0,025Хлорид натрия О, 120Маннит 0,750Берут 1 нсоляную кислоту в количестве, достаточном для доведения рН до 3,5, 96 -ный этиловый спирт О, 125 мл; воду для инъекции в коли" честве, необходимом для доведения объема до 12,500 мл.Получение раствора осуществлялось согласно примеру 1 за исключением пунктов 5,7 и 105. При перемешивании добавляют 96 -ный этиловый спирт и доводят объем до конечной величины.7. Асептически распределить раствор в стерильные бесцветные стеклянные ампулы (тип 1) емкостью 50 мл в количестве 12,5 мл на ампулу и закрыть пробкой из хлорированного бутилкаучука, затем заморозить,10. Закрыть высушенные при температуре нюке 0 С ампулы непосредственно в камере, используя аппарат для внутренней закупорки. Выгрузить ампулы и запечатать стерильными алюминиевыми колпачками. Время сушки при температуре нюке О С (исключая время замораживания) 20 ч. Время растворения высушенного при температуре ниже о0 С препарата в 25 мл стерильной воды для инъекции 1 мин.П р и м е р 6. Используют 50 мго высушенного при температуре ниже 0 С препарата цис-иэомера платины, имею" щего состав на ампулу, г:Диаминдихлоридплатины (11)цис-иэомер 0,050Хлорид натрия 0,450Маннит 0,500Берут 1 н. соляную кислоту в количестве, достаточном для доведения рН до 3,2; иэопропиловый спирт О, 187 мл; воду для инъекции в количестве, необходимом для доведения объема до 37,500 мл.Получение осуществлялось согласно примеру 1 за исключением пунктов 4 и 7.4. Доводят рН раствора до величины 3,2, добавляя 1 н, соляную кислоту.7. Асептически распределяют раствор в стерильные бесцветные стеклянные ампулы (тип 1) емкостью 100 мл в количестве 37,5 мл на ампулу.Время сушки,при температуре ниже О С (исключая время замораживаниятф144722 Формула изобретения Способ получения цисплатины, путем смешения ее с водой и вспомогаСоставитель А.МодльТехред М, Ходанич Корректор С.Шекмар Редактор А.Долинич Заказ 4700/58 Подписное Тираж 655 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 составляет 32 ч. Время растворения высушенного при температуре ниже 0 С препарата в 50 мл стерильной воды для инъекции составляет 30 с.Предлагаемый способ позволяет повысить растворимость цис-платины от 30 с до 1 мин,по.известному способу время растворения составляло 2-3 мин. тельными веществами, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, с целью повышения растворимости, в водный раствор, содержащий ионы хлорида, прио35-45 С добавляют цисплатину в количестве 1,2-2 мг/мл, маннит 1001500 мг, затем рН раствора доводятдо 3,2-4,0 1 н. раствором соляной 10 кислоты, добавляют спирт, преимущественно этанол, иэопропанол, третбутанол в количестве 0,2-0,5 об.ч.и высушивают вымораживанием.