Способ получения раствора апоморфина

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИН ОЮ 003 ар А 61 К 9/О ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Йь 46 О 1 Йк.4 госаАРственнцй комитет сссР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИ(71) Филиал по разработке готовыхлекарственных средств Научно-исследовательского института по биологическимиспытаниям химических соединений, Научно-исследовательский институт по биологическим испытаниям химических соединений и Всесоюзный научноисследовательский институт фармации(56 ) 1, Авторское свидетельство СССРВ 709090, кл. А 61 К 31/485, 1977.. (541 (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РАСТВОРААПОИОРФИНА путем растворения его.в водном кислом растворе, добавлениястабипизатора-анальгина с" последующей стерилизацией,о т л ич а ю щ и й с я тем, что,с целью повышения стабильностираствора в присутствии следов кислорода,дополнительно добавляют цистеин в концентрации 0,01-0,05 мас.упривесовом соотношении анальгина и цистеина 1-10:2-10.99919Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касаетсяпроизводства лекарственных препаратов.Известен способ получения раствора апоморфина гутем растворения егов водном кислом растворе, добавлениястабилизатора-анальгина с последующей стерилизацией .1.Однако раствор, полученный иэве 10стным способом, обладает недостаточно высокой стабильностью, так какпри существующих в производстве способах ампулирования в токе инертногогаза после запайки в ампулах остается до 103 вдздуха (7,6) или около2 кислорода.В связи с этим в растворах можетпротекать ряд различных радикальныхреакций и накапливаться перекисныесоединения.Цель изобретения - повышение стабильности раствора в присутствииследов кислорода.Цель достигается тем, что приосуществлении способа получения раствора апоморфина путем растворенияего в водном кислом растворе, добавления стабилизатора - анальгина споследующей стерилизацией дополнительно добавляют цистеин в концентра З 0ции 0,01-0,05 мас.при весовом соотношении анальгина и цистеина 1-10:2-10.Раствор апоморфина готовят путемрастворения навесок апоморфина и ста З 5билизаторов в воде для инъекций. Определенное значение рН растворов путем добавления соляной кислоты. Исходные растворы, которые являютсябесцветными и прозрачными, разливают в ампулы намл и запаивают втоке углекислого газа,Стабильность растворов по предлагаемому способу проверена в условияхстерилизации стерилизатор паровой, 45температуре 100 С время стерилизации 30 мин. Если раствор не меняется в условиях стерилизации, топроводится дальнейшее испытание егометодом ускоренного старения при 40- 5070 С. До и после стерилизации и вОпроцессе ускоренного старения проводится контроль цветности раствора,спектрофотометрическое определениесодержания апоморфина и значений рН ураствора.Результаты эксперимента, представленные в табл 1, показывают, что10,00,50,540,0До 1 6 2растворы, приготовленные по предлагаемому способу, остаются бесцветными после стерилизации и при длительном хранении ( до 3 лет,1, в товремя как контрольные растворы, приготовленные по известному способу,после стрилизации окрасились через2-6 месяцев. Кроме того, растворы попредлагаемому способу не меняют значений рН и содержание апоморфинапосле стерилизации и длительном хранении ( до 3 лет, см. табл.2/.Проведенные исследования фармакологической активности растворов апоморфина показали, что добавки анальгина и цистеина не влияют на фармакологическую активность препарата иона остается постоянной после стерилизации и через , и 3 года хранения,П р и м е р 1. Берут 0,0 г апоморфина хлоргидрата, добавляют О, ганальгина и растворяют в 500 мп водыдля инъекций, содержащей 40 мл 0,1 н.соляной кислоты, После растворениякомпонентов растдор доводят до 1 лводой для инъекций, затем растворразливают в ампулы, запаивают в атмосфере углекислого газа и стернлнзуют в автоклаве (00 С, 30 мин). Послестерилизации закладывают ампулы наускоренное старение при 40, 50, 60и 70 С.Ежедневно наблюдают эа изменениемцветности раствора, Расчет времениустойчивости растворов при комнатнойтемпературе проводят путем экстраполяции полученных данных. Экспериментальные данные приведены в таблКонцентрация апоморфина 1 , анальги.на 0,0%,П р и и е р 2. Осуществляют аналогично примеру 1 для раствора следующего состава:Апоморфина гидрохлорида,г 10,0Анальгина, г 0,5Кислоты соляной О, н,мл 40,0Воды для инъекций,л До 1Концентрация апоморфина 1 , анальгина 0,05Полученные экспериментальные данные приведены в табл. 1.П р и и е р 3. Осуществляют аналогично примерудля раствора следующего состава:Апоморфина гидрохлорида,гАнальгина, гЦистенна, гКислоты соляной О, н,млВоды для инъекций, лСтерилизация НоВремя хранения мер при- до 2 мес 6 месгод 3 года после мера ф Бесцвет- Бесцвет- Серо- Сероный ный зеленый аеленый 2 То же То же Весцвет- Желтый Желтый%ный 3 То же Бесцвет- Бесцвет- Бесцветный ный ный 4 Хо же То же То же по прописям, соответствующим известному препарату,полученному известным способом. Таблица 2Изменение рН и содержание апоморфина в растворе Номер примера и серии Содержание апоморфина,Х до после ерез 1 .и 3 до, после стерилизации года хранения ,стерилизации черези 3года хранения ф 2,75 2,7 2,7 4-б 2,7 2,65 2,6 2,6 4-в 2,65 2,6 2,6 2,6 1,00 1,О 1 1,01 .,00 0,99 0,99 0,99 0,99 1,О 1 1,0 1,00 1,О 444444 Н 4444 Н 484 ПИ 44 Н, , ПН 4 Н, ,Н, 4 3 99996 4Концентрация апоморфина 13, анальги- Цистеина, г 0,2 на 0,05 Ж, цистеина 0,053. Дополните- Кислоты соляной О, н, мл 40,0 льно определяют значения рН раствора Воды для инъекций, л До 1 и содержание апоморфина после стерн- Концентрация апоморфина 171 анальгина лизации и в йроцессе ускоренного ста 0,057, цистеина 0,023. Полученные рення. Экспериментальные данные при- , экспериментальные данные приведены ведены в табл. 1 и табл,2. втабл. 1 и 2.П р и м е р 4. Осуществляют ана-логично примеру 1 для раствора следу-, Использованне предлагаемого спосоющего состава: О ба позволит получить в присутствииАпоморфина гидрохлорида,г 10,0 следов кислорода стабильный препарат Анальгина, г 0,5 со сроком годности до 3 лет,Т а б л и ц а 1Изменение цвета 17.-ного раствора апоморфина для инъекций