Способ получения -формилдииндольных алкалоидов

(43) Опубликов ДВ 16 Т 88 ННЫМ КОМИТа Минюс 1 рок 6 Ю ВЛЮМ т 13 цОРБВННй и 117 крытий 07.76 летень26УДК 547. 94. 07 (088,8)) Дата опубликования описания 13.1 ностранцыич, Кальман Сас, ДьеЙежери и Янош Злещ(ВНР) 2) Авторы ивотб рететаия Ола Йовано нСтетрФекете,иттиер Иностранное предприятиеихтер Гедеон Ведьесети Дьяр Р (ВН 1 ) 7" ."1 ЧЯГИ"ЛЬ(,. 1) ОПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И -ФОРМИЗИИИНЙДДР ДДУ,1 т.тОтВ НЬ их дииндольных ал пения соответст ЛОИДОВ, СОДЕРж и их метильную груп заключающийся в т о польного азота м в му инойтвин мея, преимугубчато муществ рату комнатной те О проводят пр ак и ИСЛЕНИЯ ИЗВ продукт окНой СМЕСИ И ПАддитивнуфат индольногтинсульфат ипи леВ воде и затем прищелочи, аредпочтитси Опия (рН отри необходимости оч ю соль, предпочтител о алкалоида, наприм н р винблас створяют ИР ств ливают водныльно раствор8 до 9). Полуования алкало ооки амм Бый да экс органи аствоо ос т н смешиваюм растворител Гирую Ч 8 СКИ ГОЛУО с олом,этаном рим м, 1,2-ди ороформом в оргатич лом, дихпорметаредпочтительно ли скую фазу,апоид ревода Все.:то:тйет 81;:18 ОтЦОСИтсн К КСОВ 8 РШевстВоа,у;то;.у С.тесб 1 т" 11 ОлтттЧ 81 ИЯ 1 т 1 -формилДИИ 1 Д,Л -танк:. а К т"Лоидовт таКИХт Ках ВИНКри" Сти и утт, .-тОт МИЛЛт , Озттт ОбладаЮщИХ деян".Ыт.1 ТеДиев тИЧОСКИ,".ИВОИСТВВМИ,1:.-тетттеи снос б ИОГтения Виикристина О:тт .т". -",. аттаст 11,.18 С ПОМОЩЬЮ ХромсВОЙ К.: К Л,т тЛт 1 88 СОЛИ, ОДНВКО ХрОМОВая КИСЛ 8 т., тВ,ттОт "и СЛШКт"тт. С 1 ттП 1 Кт 1 М ОКИСЛИ тРЛт : : 1 О."толРт Птт 81 ГКТ ОКИСЛВНИЯ ЗВГРЯЗ 11 тъ 11 т. - ,с, ттттДОЧЗЦ Дтт.,1"М 11 аже В СЛ%т 1 ае Ст" ттУ О К тт , Рт-,т 1 Я . Ч тст 1 ОВ 1 тЯ 1 И РеаКПИИ (,1 а,.1.тер, тЗЬпера"уройт ПрОДОЛтКИтеЛЬНОС - 11 Ч-тт тУгна тОСЛедттток 1 аЯ Стадии ферми,Прова тратт Я Для П 8 реБОДа ДЕЗМЕтипнрО ИЗВОД 1 ГО : П 8 ЛВВО 8 (ОРМИЛЬ 1 Ое ПРОИЗВОДИт 8 ткг О ( Виьт р С1 т 11 ИЛИ т форМИЛт ЛЬ 1;: тт 11 РО 18 Ц 1 и ППО 1 тесса ПРедлаГВЮ 1 ОКИСЛВПИ 8 т;СУП,ествлпттт КИСЛОРОДОМ В МУПИВЬИ 1 тттй КЕСЛОте Ит 1 И В СМ 8 СИ МУОВВЬИНОй КИ" тотЫ . аоот;1:-тт 1 тттеСКОГО уГЛЕВОГОрода В ПРИСУтствип МеВЛЛИт 18 СКОй Гтпатнкв ИЛИ т 1 аШ 1 т 1 итт, СВ 1 ВРЖ СПОСОб 1 ОПтт 18 ПИя М -;р ртВпиит 1.1 О)ьт ттгк г.ттс атСтИДОВ Путем ОКИС Окчсление осуществляют кислород Вьиной кислоте или в смеси мур лоты и ароматического углеводор и 1 г;11 ествекно бензола, в присутс таллической платины или паллади тестВЕННО ПпатИНОВОй ЧЕРНИ ИЛИ1 О пт 1 атиаы. Пропесс окисления преиобъединенные органические слои сушат и упарнвают досуха, предпочтительно под вакуумом. Полученный сухой остаток растворяют в концентрированной муравьиной кислоте и атмосферу над раствором замещают газообразным кислородом. При перемешивании вносят катализатор платинового типа, например металлическую платину, платиновую чернь, губчатую платину или палладий ча угле, причем катализатор также - до внесения в раствор - выдерживают в атмосфере кислорода. Реакционную смесь перемешивают под струей кислорода. За ходом реакции можно спедить при помощи тонкослойной хроматографии. Через несколько часов можно уже отметить присутствие продукта окисления, длч полного же окисления требуется 18-20 ч при комнатной температуре. При более низкой температуре скорость реакции слишком низка, между тем как при более высокой температуре повышенная скорость реакции может привести к образованию побочных продуктов, поэтому реакцию целесообразно вести при комнатной температуре, МПо окончании реакции окисления катализатор удаляют из оеакционной смеси путем фильтрации, фильтрат разбавляют водой, раствор охпаждают до 5 С, доводят рН до 8-9 добавкой основания, например едкого аммония регулируч температуру таким образом,Эчтобы она не поднималась выше ЗО С, Полученный водный раствор окиспенного основания алкалоида экстрагируют несмешивак- щимся с водой органическим растворителем, Зб например бензолом, хлороформом, дихлорметаном, 1, 2-дихлорэтаном, поедпочтительно однако хлороформом, объединяют органические слои и упаривают досуха под вакуумом.Полученный в виде основания продукт 40 окисления можно перевести известным способом в соль, предпочтительно в сульфат, растворением основания в смешивающемся с водой органическом растворителе, например в метаноле или предпочтительно в 45 этаноле, и приливанием спиртового раствора разбавленной сеоной кислоты к спиртовому раствору основания, Полученный сульфат можно затем перекристаллизовать из этанола. %39П р и м е р 1. Приготавливают раствор 05 г винбластинасульфата в 15 мл деионизированной воды и доводят рН раствора до 85 добавлением концентрированного раствора едкого аммония и смесь экстра-% гируют тремя (по 10 мл) порциями хлороформа, Объединяют хлороформные фазы, сушат сульфатом натрия, фильтруют и упаривают досуха под вакуумом, Сухой остаток растворяют в 30 мл муравьиной кислоты 60 98-100%), воздух в колбе вытесняюткислородом и небольшими порциями вносят0,5 г платиновой черни (также выдержанной в атмосфере кислорода) в течение 1 мин.Смесь перемешивают под током кислорода,через 2 ч можно уже отметить присутствиевинкристина методом тонкослойной хроматографии на слое адсорбента "окись алюминия Мерк"; хроматограмму ведут с хлороформом, содержащим 0,5% метанола и проявляют концентрированной фосфорной кислотойсодержащей 1% церийаммонийсульфата., Исисление заканчивается через 1820 ч, После этого винбластин практическиотсутствует в реакционной смеси. Отфильтровывают платиновую чернь, фильтрат разбавляют пятикратным объемом воды, охлажодают до 5 С и рН доводят до 8,5 приливанием концентрированного раствора едкогоаммония, Основание винкристина экстрагируют тремя порциями хлороформа по 30 мл,Обьединяют органические фазы, сушат сульфатом натрия и упаривают досуха под вакуумом, Полученное аморфное основание растъ.воряют в этаноле и осаждают винкристинв виде сульфата нриливанием 17 ного раствора серной кислоты в этаноле. Сульфатможно при надобности перекристаллизоватьиз этанола, Выход 0,31 г вищсристинсульфата,П р и м е р 2. Описанным в примере 1 способом 50 мг аинбластинсульфата переводят в свободное основание, Получен- ный после упарки остаток растворяют в 3 мл смеси бензола и муравьиной кислоты (6: 1). В 2 мл аналогичной смеси растворителей суспендируют 200 мг 5%-ного палладия на угле и суспензию вносят при перемешивании в раствор основания алиев лоида, Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере кислорода в течение 18-20 ч. Полученный продукт, выделяют как описано в примере 1, Цинкристинсульфат получают с 57%-ным выходомП р и м е р 3, Описанным в примере 1 способом 50 мг лейрозинасульфата переводят в свободное основание. Остаток после упарки растворяют в 3 мл муравьиной кислоты и приливают суспензию 200 мг 5% ного палладия на угле в 2 мл муравьиной кислоты, при перемешивании в атмосфере кислорода при комнатной температуре, перемешивание продолжают в течение 20 ч. Продукт выделяют описанным в примере 1 способом. Й -формиллейрозинсульфат получают с 48%-ным выходом; т. пл. 248-252 С, =+37 ос (с = 1 Н,О).521845 Составитель В. ПастуховаРедактор Л. Новожилова ТехредА. ДемьяноваКорректор С. Болдижар Заказ 3213/552 Тираж 575 ПодписноеЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП Патент", г, Ужгород, ул. Проектная, 4 5Полученный М -формиллейрозинсульфат переводят в свободное основание Й -формиллейрозина описанным в примере 1 способом, т. пл. 209-211 С; ГАЗ. Р 80,3 С (с=1,СНС 1) . ИК-спектры лейрозина и М -формиллейрозина почти идентичны, только у последнего отмечается полоса поглощения при 1672 см, соответствующая радикалу формила. Формула изобретенияСпособ получения М -формилдниндольных алкалоидов путем окисления соответствующих дииндольвых алкалоидов, содержащих метильную группу у индольного азота,отличающийся тем,чт;,лью упрощения процесса, окисление осу .",.: -вляют кислородом в муравьиной кислотеили в смеси муравьиной кислоты и арома 1 О тического углеводорода в присутствии металлической платины или палладия,