415879

О П И С А Н И Е (1) 415879ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ б 1) Зависимый от патента 51) М. Кл. С 07 д 51/44 1649497/1692741/.04.71 0219 б 2. 8,04.70 (31) Государственный комите Совета Министров СССР публиковацо 15.02.74. Бюллете 3) ЪДК э 47.853.3.0(088.8) ло делам изобретении и открытийнця опцсацця 24.02.75 та опублико 72) Авторы изобретения Иностранцы Клеменс Руфередер, Эрих ГерхардсЛозерт и Олаф Логе ннс АреЭккехард 71) Заявитель ностранная фирма Шеринг АГ4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ СУЛЬфАМОИЛПИРИМИДИНА Изобретение относится к способу получения овых производных сульфамоилпиримидина, которые могут найти применение в фармацевтической промыпленнос ги.Известен способ получения производных ульфамоилпиримидина путем взаимодействия рилсульфогалогенида с 2-аминопиримидином Применяя в извеходные сульфогалопроизводные сульфющие биологическоПредлагаемый с 1ных сульфамоилпирлы 1 угие исновые обладароизвод- форму 5 15 17 1,Х- С-У- Х-СО- С 11 И - 1 в " о,;- ( срический С-атом,вые или различные и кажямую связь или метиленоКз и К 4 - различные и обоводорода, с прямой или разве 0алкильные группы с 1 - 4 С-а сильные или алкоксикарбонил 1 - 4 С-атомами,Йв и Кт - одинаковые или ачают атомы вленной цепью омами, карбокьные группы с ы во с- 4 С рода или галогена,- 6 С-атомами илимами,различные Союз Советских Социалистических Реслубликгде Сф - асимме Х и т - одинак дый обозначают и вую группу, К 1 и К - атом алкильные групп алкоксигруппы с 1 22) Заявлено415879 С - С-связь или 65 обозначают атомы водорода или низшиеалкильные группы с 1 - 4 С-атомами,К, обозначает с прямой или разветвленнойцепью алкильную группу с 1 - 6 С-атомами,где Сф, Х, У, К 1 - К 5 и К 7 имеют указанные значения и Я - атом галогена, преимущественно хлора,подвергают взаимодействию с 2-амино-%- Кб-пирвмидином, где 1 Ч и Кб имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или разделением его на оптически активные антвподы или превращением его в соль известным,способом.Соли:получают при помощи физиолопически совместимых неорганических или ортаничеоких оснований. Пример 1. 5-( - )-1-Фенилэтиламид 4-Х- (5-изобутил- пиримидинил) - сульфамоил- фенилуксуоной кислоты.33 г (0,1 моль) Я-( - ) -,1-фенилэтиламида 4-хлорсульфонилфенилуксуоной,кислоты вводят в раствор 150 г 2-амино-изобутилпиримидина в 80 мл пиридина и смесь нагревают 2 час до 50 С. Затем, смесь разбавляют 350 мл воды и осажденный продукт перекристаллизовьивают из этанола, Выход 30 г (60% от теории), т. пл. 148 С, аД - 29 (с=1, хлороформ) . Я- ( - ) -1 - Фенилэтиламвд 4-хлорсульфонилуксусной кислоты получают следующим образом: 57 г (0,2 моль) Б-( - )-1-фенилэтиламина 4-нитрофенилуксусной кислоты, полученного из хлорантидрида 4-нитрофенилуксуоной кислоты с Я-( - ) -1-фенилэтиламином в пиридине, т. пл, 145 С, ао = - 86 (с=1, метанол), гидрируют в 500 мл диоюсана при 70 - 80 С и 50 ати в присутствии ыикеля Ренея, После отсасывания катализатора растворитель отгоняют в вакууме и остаток,перекристаллизовывают из смеси бензола и петролейного эфира. Выход 45 г (88 от теории), т. пл. 142 С, а Р = - 65 (с=1, в,метаноле).25 г этого Я-( - )-1-фенилэтиламина 4-аминофенилуксусной кислоты растворяют в 150 мл ледяной уксусной кислоты и 25 мл концентрированной соляной кислоты и при охлаждении до 0 - 5 С разбавляют 8,5 г нитрата натрия. Затем прикапывают раствор соли диазония при комнатной температуре в смесь 100 мл 11 О/О-ного раствора двуокиси серы в ледяной уксусной кислоте, 6 г хлорида 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1 Ч обозначает прямуюатом кислорода или серы;или их солей, заключающийся в том, что рацемичеокий или оптически активный сульфогалогенид общей формулы 11 меди в 10 мл воды и 100 мл бензола, После этого перемешивают при 30 С еще 5 час, смесь выливают на лед и осажденный сульфохлорид отсасывают, промывают ледяной водой и растворяют в хлороформе. После отде. ления небольших количеств водной фазы хлороформ перегоняют в вакууме, Сырой сульфохлорид без дальнейшей очистки соединяют с основаниями.П р и м е р 2, Я-( - ) -,1-Фенилэтиламид 4-И- (5-этилмвркапто- пиримвдвнил) - сульфамоил -фенилуксусной кислоты.Соединение получают аналогично примеру 1 из Я- ( - ) -1-фенилэтиламида 4-хлорсульфонилфенилуксусной кислоты и 5-этилмеркапто-аминопиримидина, Выход 200/о,от теории, т, пл. 149 С, аро --- 44 (с=1, хлороформ).П р и м е р 3, К- (+) -1-Фенвлэ гиламид 4- М- (5-этилмеркапто- пиримидвнил) - сульфамоил -фенилуюсусной кисло гы.Соединение получено аналогично примеру 1 из К- (+) -1-фенилэтил амида 4-хлорсульфонилфенилуксусной кислоты (аналогично получению левовращающего соединения в примере 1) и 5-эгилмеркапто-аминопиримидина, Выход 20 Ъ от теории, т. пл. 149 С, ао -- +46 (с=1 хлороформ) П р и м е р 4. 8- ( - ) -1- (5-Фтор-метоксифенил)-этиламид 4-К-(5-изобугил - 2 - пиримидинил) -сульфамоил -фенилуксусной кислоты.10 г 1-(5-фтор-метоксифенил) -этиламида 4- М- (5-изобутил - 2 - пиримидинил) - сульфамоил-фенилуксусной кислоты растворяют в 200 мл хлороформа. При температуре кипения добавляют раствор 6,4 г хинина в 60 мл хлороформа. Осаидающуюся при охлаждении соль отсасывают и четыре раза перекристаллизовывают из смеси метаиола и хлороформа. Затем соль растворяют в водном растворе спирта и,подкисляюг разбавленной соляной кислотой до рН=З. Осадок отсасывают и перекристаллизовывают из спирта, выход 0,8 г, т. пл, 156 С, а 2 ро --- 24 (с=1, хлороформ). Предмет изобретения Способ получения производных сульфамоилпиримидина общей формулы 1415879 5 5 172г Х - 1 - Т - Х - СО - Л 1ЯО 2 - О ф 2, тз Составитель Т. Архипова Техред 3. Таранснко Редактор Е. Хорина Корректор О, Тюрина Заказ 2046/11 Изд.1290 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж.35, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 где Сф - асимметрический С-атом, Х и У - одинаковые или различные и каждый обозначает прямую связь или метиленовую группу,К и К 2 - атомы водорода или галогена, алкильные группы с 1 - б С-атомами или адкоксигруппы с 1 - 4 С-атомами,Кз и Й 4 - различные и обозначают атомы водорода, с прямой или разветвленной цепью алкильные группы с 1 - 4 С-атомами, карбоксильные или алкоксикарбэнильные группы с 1 - 4 С-атомами,пде С, Х, У, Й - Кз и Кт имеют указанные значения и Я обозначает атом галогена, преимущественно хлора,подвергают взаимодействию с 2-амино-%- Я,-пиримидином, где % и К 6 имеют указанные Кз и Ет - одинаковые илп различные и обозначают атомы водорода или низшие 10 алкильные группы с 1 - 4 С-атомами,Кв обозначает с прямой или разветвленной цепью алкильную группу с 1 - б С-атомами,% обозначает прямую С - С-связь или атом15 кислорода или серы; или их солей, отличающийся тем. что рацемический или оптически активный сульфогалогенид общей формулы 11 значения, с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата или разделением его,на оптически активные антиподы 30 или превращением его в соль известным способом.