Способ получения кодеина

. Г. Пацуковасентября 1923 А. Шапошникова, заявлензаяв. свид.77318). даче патента опубликовано 30 апреля 1927 года. Действие патент распространяется на 15 лет от 15 сентября 1924 года. очно к щеелочной обвания пере- метилморПосле лочам и работке днее вещество непр очень легко при щ продукта метилирок называемый ход мети о выпадает аллизируюающего коесте с ним. Метилморфиметин обычн в виде густого, трудно крист щегося сиропа, обволакив деин, который выпадает вм Перевод морфия в кодеин технически осуществим самыми разнообразными способами. Все прсцессы основаны на том, что фенольный гидроксил морфия заменяется алькильной группой, Таким образом, схематически процесс образования кодеина может быть изображен следующим образом: (НО) - С, Н (ОН)0 =ХСНя+СНаХ= - =(СнаО) - СН (ОН) -ЫСН .+НХХ) обозначает остаток любого метилирующего средства).Однако, несмотря на такую простую схему, процесс метилирсвания морфия очень сложен, так как течению его в указанном смысле можег мешать наличность в морфии третичного азота, котсрый под влиянием алькилирующих средств довольно легко переходит в пятивалентную форму, присоединяя к себе молекулу алькилирующего средства, так что при некоторых условиях процесс алькилирования может нежелательно осложниться нижеследующей реакцией:В виду трудной растворимости метилморфиметина в эфире и бензоле дальнейшая очистка кодеина делается очень затруднительной и связанной с большими потерями. Таким образом, технически рациональное метилирование морфия должно вестись так, чтобы не образовывались четвертичные алкалоидные соли, а последующую обработку продукта метилирования необходимо вести в условиях неблагоприятных для образования метилморфиметинов. Все алькилирующие средства типа галогеналкилов, эфиров, неорганических кислот и даже эфиров органических сульфокислот метилируют не только фенольный гидроксил морфия, но и третичный азот этого алкалоида и, таким образом, иногда очень значительная часть ценного материала пропадает, образуя нежелательный побочный продукт,В досоветском патенте Берингера за2561 4 описано алькилирование морфия в автоклаве при помощи четвертичных аммонийных оснований или смесей таких веществ, которые могут образовывать четверти чные аммониевые соединения. При работах по этому способу пришлось столкнуться с затруднением в приготовлении четвертичного хлорида триметилфениламмония. Последний готовится в авто- клаве при действии хлористого метила на диметиланилин: уже сама эта реакция идет далеко не количественно, кроме того, ее проведение очень затрудняется получением хлористого метила, который не имеет другого применения, а потому должен готовиться исключительно для этой цели. Обычный способ получения этого газа из метилового спирта и соляной кислоты сопряжен с очень большими аппаратур- ными затруднениями и дает неудовлетворительный выход. Поэтому желательно было заменить четвертичный хлорит триметиламмония каким-нибудь, другим, более дешевым и техническиболее удобным соединеним, Такая за-мена была найдена автором в виде па- ратолосульфонататриметилфениламмония. Последнее соединение получается в количественном выходе при слабом подогревании эквимолекулярных количеств диметиланилина и метилового эфира паратолуолсульфоновой кислоты. Паратолуолсульфонат четвертичного соединения получается сразу чистым и для целей алькилирования может быть применен без дальнейшей очистки. Само метилирование идет при обыкновенном давлении, затем вся масса растворяется в слабой уксусной кислоте и обрабатывается водяным паром, Получающийся при этой реакции диметиланилин настолько слабое основание, что он из уксусно-кислого раствора количественно может быть отогнан водяным паром, Остающийся раствор не вошедшего в реакцию морфия и получившегося кодеина подщелачивается на холоду. При этом выделяется главная масса кодеина, в настолько чистом виде, что достаточно одной кристаллизации из бензола для получения химически чистого кодеина.П р и м е р. 15 кг паратолуолсульфоната, полученного из соответствующего количества диметиланилина и метилового эфира паратолуолсульфоновой кислоты, растворяются в 19 - 20 кг этилового спирта и обрабатываются спиртовым раствором этилата натрия. Выпадающий по охлаждении паратолуолсульфокислый натр тщательно отсасывается. В нагретом до 30 - 35 фильтрате растворяется 15 кг 85% морфия основания, Полученная смесь нагревается в перегонном кубе для отгонки спирта, при чем температура медленно подымается и доходит до 108 в 1, при последней температуре смесь держится некоторое время для того, чтобы реакция метилирования могла дойти до конца, Продукт метилирования растворяется в 1 5% уксусной кислоты, количество последней рассчитывается в двойном против необходимого количества для растворенния морфия. Уксуснокислый раствор обрабатывается острым паром для удаления диметиланилина. Освобожденный от последнего раствор кодеина и морфия подщелачивается раствором едкого натра в 45 Бе, при чем выпадает около 90% всего образовавшегося кодеина. Получающийся технический кодеин очень высокого качества, содержит 95% основания и после одной пе рекристаллизации - совершенно чистый, и резко плавится при 155 о.Щелочный фильтрат содержит еще некоторое количество кодеина, который извлекается из него обычным путем при помощи бензола. Бензольная вытяжка упаривается до кристаллизации и выделяющийся кодеин очищается как обыкновенно, После бензольной экстракции щелочный раствор с содержанием морфия подкисляется соляной кислотой, в случае нужды фильтруется, в прозрачном растворе морфий осаждается аммиаком и после подсушки может быть вновь пущен в дело, Общий выход кодеина дости; гает 80 - 82%, морфия обратно получается 7 - 8%. и РЕДМЕТ ПАТЕНТА. 1. Способ получения кодеина метилированием морфина при помощи четьрехзамещенного аммониевого основания, отличающийся тем, что в качестве метилирующего средства применяется основание, полученное из продукта взаимодействия диметиланилина с метиловым эфиром паратолуольсульфокислоты,2. Прием выполнения означенного в п. 1 способа, отличающийся тем, что полученную при метилировании реакционную смесь подкисляют уксусной кислотой и отгоняют диметиланилин из уксуснокислого раствора, Типо-литография Красный Печатник, Ленинград, Международный, 75.