Антиангинальное средство

)5 А 61 К 31/195 тел ьскийанесяна МЗЕ, Г.Джанн, Н.О,Сте институт АрмССРоладян, анян авочник кологии на, 1987 рдиоло под. ре .37-45 ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР(56) Ь.И,Метелица. Спрпо клинической фармаН,И.Чазова, М.: Медици Изобретение относится к области медицины, а именно, к созданию новых антиангинэльных средств, применяемых в клинике для лечения ишемической болезни сердца.В медицинской практике в качестве антиангинальных средств применяются антагонист Са - верапамил и Р -блокаториндерал, которые также уменьшают силу и частоту сокращений 1, т.е, обладают кардиодепрессивными свойствами, что затрудняет их применение при кардиогенном шоке и острой недостаточности сердца,Цель изобретения - изыскание нового антиангинального средства, превосходящего по активности верапамил и индерал и отличающегося наличием кардиотонических свойств.Поставленная цель достигается применением известного химического соединения - литиевой соли М-и-пропоксибензоилу-аминомасляной кислоты в качестве антиангинального агента, обладающего кардиотоническим действием.П р и м е р 1, Определение антиангинальной активности заявляемого средства(54) АНТИАНГИНАЛЬНОЕ СРЕДСТВО (57) Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии. Цель иэобретения - повышение специфической антиангинальной активности, В этой связи при острой ишемии миокарда в организм вводят литиевую соль и-пропоксибензоил-у-эминомэспя ной кислоты в качестве антиангинапьного средства. 4 табл,нэ гпицеринизированных волокнах ишеми"зировэнного миокарда по модифицированной методике Сент-Дьердье; на модели ишемии миокарда, воспроизведенной у бодрствующих животных по методу Лепраня, Коптаи, Секереша; на модели инфаркта миокарда путем количественной оценки величины зоны инфаркта по активности сукцинатдегидрогеназы; кардиотонической активности на изолированных по Штрэубу сердцах лягушек.У больных беспородных крыс-самцов массой 170 - 200 г, экспериментальную ишемию миокарда вызывают перевязкой нисходящей ветви левой коронарной артерии, после чего животные в течение 4-х суток получают лечение исследуемыми препаратами.В качестве контроля используются известные антиангиниапьные препараты нитроглицерин (80 мг/кг) и антагонист Са верапамип (200 мг/кг), индерэп (1 мг/кг), Заявляемое соединение вводят в дозе 10 мг/кг, На 5-ые сутки животных декапитируют и из миокарда левого желудочка поп 1804842учэют глицеринизированные волокна (табл.1).Как видно иэ табл.1, способность миофибрилл к сокращению у животных с экспериментальным инфарктом миокарда, по сравнению с данными, полученными у интэктныхживотнцх, падаетс 32,8 ф до 21,4. Терапия животных нитроглицерином и верапамилом приводит к заметным положительным сдвигам в самом сократительном аппарате кардиомиоцитов. Под воздействием этих веществ сократительная способность глицеринизированных волокон ишемизированного миокарда возрастает на 25,4% и 29,8 соответственно, под воздействием индерэла - всего на 19,3%.Лечение животных заявляемым соединением приводит к полному восстановлению сократительной способности мифибрилл, полученных из ишемизированного миокарда.П р и м е р 2, Исследование действия заявляемого препарата на ишемию миокарда, воспроизводимую у бодрствующих белых крыс-самцов по методу Лапрана, Колтаи, Секереша. В качестве контроля используется верапамил,Результаты исследования приведены в табл,2,Предварительное введение верапамина в 60% случаев оказывает защитное действие нэ ишемизированный миокард после перевязки коронарной артерии. Нередко выраженные формы повреждения миокарда (подъем сегмента Т) к концу наблюдения восстанавливаются. В 40 случаев отмечается резко выраженная субэндокардиальная ишемия, которая в 20 случаев сохраняется до конца наблюдений, а в 20 - приводит в остановке сердца.Введение заявляемого препарата не вызывает изменений в ЭКГ белых крыс.Окклюзия коронарной артерии, воспроизведенная нэ фоне этого соединения, в 90;4 случаев не приводит к существенным изменениям ЭКГ,П р и м е р 3. Кардиопротекторное действие препарата подтверждено также в экспериментах с определением величины зоны инфаркта миокарда на белых крысах массой 170-180 г, после перевязки коронарной артерии по методу Селье при помощи известной методики количественной оценки по активности сукцинатдегидрогеназы,В качестве контроля взяты 2 известных /3-адреноблокатора- пропанолол(индерал)и сотэнол в дозе 1 мг/кг, так как в клинических условиях они не оказывают существенного влияния на размер зоны инфаркта миокарда. Заявляемое соединение вводят в дозе 10 мг/кг. Результаты экспериментовприве, цены в табл,3.Все исследуемые препараты в различной степени ограничивают зону некроза, нозаявляемое соединение почти в 2 раза активнее пропанолола и в 1,5 раза - соталола,Этот факт свидетельствует о его выраженных кардиопротекторных свойствах при ишемии.10 П р и м е р 4. Кардиотоническая активность заявляемого препарата изучается вэксперименте на 15 изолированных поШтраубу сердзцах лягушек в концентрации1 10 - 1 10 г/мл. Увеличение амплитуды15 сокращений наступает при введении заявляемого препарата в концентрации 1 105 104 г/мл. Однако наиболее выраженныйкардиотонический эффект наступает привведении концентрации 1 10 г/мл сувели 20 чением амплитуды сокращений сердца приэтом от 100 до 145%, Одновременно проявляется и холиносенсибилизирующее действие препарата,Развитие кардиотонического эффектаот таких больших концентраций препаратасвидетельствует о его крайне низкой токсичности вообще и, в частности, о низкой кардиотоксичности, т,к. практически даже17 ь-нцй раствор(концентрация 1 10 2 г/мл)30 не дает остановки сердца,П р и м е р 5. Изучение острой токсичности в эксперименте на 60 белых мышахмассой 20 - 25 г при внутрибрюшинном введении 50 вычисленная по Беренсу, равно35 790 мг/кг, а также влияние на процессыдыхания и окислительного фосфорилирования в митохондриях сердечной мышцыкроликов (весом 2,4 - 2,8 кг). Соединениевводят в/б однократно, через час животных40 забивают, тканевые препараты получают всоответствии с описанными ранее методами,Расчеты проводят на 1 мг/белка митохондрий, Белок определяют по биуретовой"5 реакции, Минеральный фосфор определяют по методу Пила и Лаумана.Учитывается поглощение кислорода иубыль минерального фосфора, коэффициентР/С определяют по отношению эстерфици 50 рованного минерального фосфора к количеству поглощенного кислорода.Под влиянием заявляемого препаратапотребление кислорода не изменяется, апроцессы фосфорилирования повышаются55 (нэ 27 ф ), в связи с чем коэффициент Р/Оповышается.Таким образом, литиевая соль - и-пропаксибенэоил-у-аминомасляной кислотыобладает выраженным антиангинальнцм1804842 Наличие такого препарата в арсенале фармакологических средств будет очень полезным для клинической практики. Таблица 1 Сократительные свойства глицеринизированных волокон при экспериментальном инфаркте миокарда (ЭИМ) под воздействием проведенной антиангинальной терапииТаблица 2 Антиангинальное действие верапамила заявляемого препарата на бодрствующих животныхт общего количества животных и меча н ие,ТаблицаЗ Сравнительное действие исследуемых препаратов на размер инфаркта миокарда Таблица 4. лияние заявляемого препарата на инте рования в митохондриях сердц Сое инение 641, мкм о ма м ЬО О+0,2 3,0 9.ф 0,17 8+0,1 0,001 2 действием, превосходящим активность известных антиангинальных препаратов - верапамила и индерала и, в противоположность их кардиодепрессивным свойствам, в больших концентрациях оказывает отчетливый кардиотонический эффект, улучшая при этом процессы окислительного фосфорилирования. 5 Формула изобретенияПрименение литиевой соли п-пропоксибензоил -у-аминомасляной кислоты в качестве антиайгинального средства. вность дыхания и окислительного фосфорилироликов (в пересчете на 1 мг белка)