Способ лечения меланомы кожи

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИК 0408 А 119) 1/О 1)5 А 6 МЫЭЗБВ1(РГ 11(Аа)БДИЭТЕРНА ИСАНИ ОбР ПАТЕНТ ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОВЕДОМСТВО СССР(22) 05.05.89 (46) 23.01.93. Бюл, Мт 3 (71) Научно-исследовательский институт онкологии Литовской ССР (72) Ю.Ю.Прушинскас, П.В.Брейвис и Д.И,Лейкуте (73) Ю.Ю.Прушинскас (56) В.М.Сагпе 1 гМ ет а. - Оемзе Чесгизс(е ЯосЬепзсЬГ 91, 1986, 111, (ц Мг,19. (54)СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ МЕЛАНОМЫ КОЖИ (57)Изобретение относится к медицине, в частности к онкологии и дерматологии . Изобретение относигся к медицине,менно к способам лечения меланомы кож Меланома является однои из самых злокачественных опухолей с непредсказуемым течением, ранняя диагностика ее затруднена индивидуальной клинической вариабильностью. Различные неироэндокринные факторы, влияющие на рост меланомы обуславливают разную гистологическую картину опухоли и степень ее злокачественности, Меланомы возникают при малигнизации меланоцитов, клеток нейрозктодермального происхождения, основной функцией которых является биосинтез меланина. Причина злокачественного перерождения меланоцита как и механизм разрастания клеток в значительной степени отличается от других злокачественных опухолей. Вероятно, это обусловлено особым гистонегезом пигментной клетки, в которой всегда, в той или иной степени, сохраняется функциональная биологическая активность. Цель - уменьшение висцерального метастазирования и удлинение ремиссии заболевания. Для этого лечение меланомы кожи включает предоперационную химиотера пию, криофиксацию и оперативное удлинение опухоли, при этом химиотерапию осуществляют таким образом: в течение 2-х недель до операции в 1,7,14 день вводят винкристин по 1 мг в/в, во 2,4,5,8,10,12,14 день - дактиноомицин по 0,5 мг в/в в сочетании с пероральным ежедневным введением лофенала по 0,15 мг 2 раза в день, фаранокса по 0,03 мг раза в день и в/м введением синестрола по 25 мг 1 раз утром. Общей чертой всех злокачественных меланом является отсутствие тесного контакта между клетками. что вероятно обусловлено уменьшением адгезионных сил.Как известно, этим объясняется большая способность клеток меланом мигрировать и проникать в лимфатические и кровеносные сосуды. Поэтому, как правило, летальный исход меланом бывает следствием генерализации процесса,С)Меланома отличается большой устойчи- Фь востью как клучевой, так и к лекарственной О терапии. Хирургическое лечение ее требует СО особенно широкого иссечения окружающих тканей, а при многих локализациях радикальные операции вообще невозможны, На акопарнманталкных маралах показано, что чат клетки, устойчивые к терапии,возникают спонтанно и независимо внутри отдельных опухолевых колоний, Следовательно, если химиотерапию начинать до возникновения первых устойчивых мутанов, то вероятность успешности лечения пропорционально воз 1790408но возрастает. Поэтому логично начинать химиотерапевтическое лечение как можно раньше после выявления опухоли,Известных способов лечения, близких к предлагаемому, в отечественной практике не было обнаружено В приведенной иностранной литературе известно использование химиотерапевтических препаратов непосредственно перед операцией: препаратом выбора чаще всего остается декарбазин, вызывающим около 26;4 ремиссии, Во 2-й стадии после лимфаденэктомии выживаемость больных, получавших адювантную химиотерапию, оказывалась более высокой, причем, полихимиотерапия была эффективней, Удаление опухолевых очагов с криофиксацией опухолевых клеток путем контактного замораживания первичной опухоли известно. В результате возникает остановка кровообращения в области опухоли, препятствующая рассеиванию опухолевых клеток в здоровые ткани во время операции.Наиболееблизким к заявленному способу лечения мелаомы является способ, по которому больным перед операцией проводили полихимиотерапию по схеме,1. Гидроксикарбамид, 1500 мг/м, дни 1-3, 22-27.2. Декарбазин, 400 мг/м, дни 3, 5, 24, 26, 35, 47.3. Кармустин, 150 мг/м, дни 1, 43, 05, 127,Затем проводили удаление опухолевых очагов. Таким образом было лечено 33 больных меланомой. Наблюдение проводилось.в течение 30.113 месяцев, По сравнению с контрольной группой, в которой лечение проводилось только хирургическим путем, в этой группе было отмечено улучшение состояния больных, которое характеризовалось по Логранк-тесту Р,05. Из побочных явлений химиотерапии отмечалась проходящая рвота и угнетение костного мозга,Основной целью изобретения является достижение в предоперационный период инактивации опухолевых клеток и продление послеоперационного периода ремиссии.К дополнительным целям относится и улучшение операбельности опухоли, появление возможности после операции применять другие препараты, к которым опухолевые клетки не имеют перекрестной устойчивости. Поставленная цель достигается подбором препаратов и режимом их введения. Согласно способу лечения меланомы кожи путем оперативного ее удаления с тороид 5 10 15 20 25 30 35 40 50 55 ной криофиксацией и предоперационной химиотерапией.Больному перед операцией проводят двухнедельный курс химиотерапии по следующей схеме: 1, 7, 14 день вводят винкристин по 1 мг внутривенно. во 2, 4, 6, 8, 12, 14 день дактиномицин по 0,5 мг внутривенно при параллельном введении каждый день лофенала по 0,15 мг рег оз два.раза в день, фаранокса 4 раза в день по 0,03 мг рег оз и синестрола 25 мг внутримышечно 1 раз утром,Известно, что противоопухолевые препараты действуют избирательно на различные органеллы клетки и, в большей степени, на пролифелирующие опухолевые ткани. Поэтому, при создании рациональных комбинаций химиопрепаратов стоит задача подобрать такую комбинацию препаратов, при которой охватывались бы все фазы клеточного цикла и поражалось как можно больше мишеней. При этом большое значение придается возможности синхронизации опухоли, когда в определенный промежуток времени значительная масса опухолевых клеток синхронно вступает в следующую фазу. В это время опухоль становится максимально чувствительной к химиотерапии. С этой целью в схему введен винкристин, который, как известно, блокирует на определенный промежуток времени опухолевые клетки, находящиеся в стадии предмитоза. В системе антибластического действия лофенала важная роль принадлежит. изменениям энергетического обмена клеток и нарушения синтеза ДНК. Лофенал, нарушая энергетику опухолевой клетки тем,самым блокирует все процессы, связанные с использованием энергии; деление клеток в фазе 6 и С, биосинтез коферментов, нуклеиновых кислот белков в фазе С транспорт веществ в клетки,а также гликолиз. Хотя клинические наблюдения показывают что в последнее время женщины чаще болеют мелономо кожи, течение заболевания у них оказывается более благоприятным. Учитывая это, с целью феминизации организма больным вводили синестрол.Кроме вышесказанного известно, что эйстраген синестрол действует повреждающе на ту часть клеточной популяции, которая находится в постмитотической фазе С, и на которую, как известно, не действуют синхронизаторы клеточного цикла. Противоопухолевый антибиотик дактиномицин подавляет связывание, приводит к изменению физико-химических свойств ДНК, Он является универсальным ингибитором ДПК-зависимого синтеза РНК и отличается более длительным циркулированием в кро1790408 Объективный эффект отмечен у всех больных леченных по предлагаемому способу,После операции отмечено увеличение периода ремиссии на 36 месяцев, в зави 30 симости от уровня инвазии (по Кларку) и первичной локализации. В то время, как при известных методах лечения метастазы чаще выявляются оо внутренних органах, больше всего в легких и печени, у большинства больных, леченных по нашему способу, метастазы появляются в основном на коже, чтолегче обнаруживается и удаляется. Формула изобретения Способ лечения меланомы кожи, включающий предоперационную химиотерапию, криофиксацию и оперативное удаление опухоли, отл и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью уменьшения висцерал ьного метастазирования и удлинения ремиссии заболевания, в течение двух недель до операции в 1-й, 7-й и 14-й дни вводят оинкристин по 1 мг внутривенно, во 2-й, 4-й, 5-й, О-й, 10-й, 12-й и 14-й дни - дактиномицин по 0,5 мг внутривенно в сочетании с пероральным ежедневным введением лофенала по 0,15 мг два раза в день, фаранокса по 0,03 мг 4 раза в день и внутримышечным введением синестрола по25 мг 1 паз утром. Составитель Ю,ПрушинскасТехред М,Моргентал, Корректор Н,Ревская Редактор А.Бер Заказ 357 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул,Гагарина, 101 ви, более направленным действием на мишени, причем ингибируется образование всех фракций клеточной РНК, Биологический эффект дактиномицина обьясняется в основном подавлением матричной активности ДНК, Эффект подавления опухолевой активности усиливался введением в схему препарата фаранокс со значительно большей противоопухолевой активностью (противолейкозной) и как было замечено более эффективно воздействующем на мелономные клетки,П р и м е р, Больная Ш.И,В., 25 лет, на коже правого плеча с детства имела пигментное пятно размером 1 х 1 х 0,5 см. которое после родов потемнело, изьязвилось, начало кровоточить. В области опухоли появился эуд, Больная обратилась в онкологическую клинику.В результате цитологического анализа был установлен диагноз - меланома кожи, и больная была немедленно госпитализирована. Согласно лечебного плана было решено провести первичную химиотерапию согласно нашей схеме после чего произвести хирургическое удаление опухоли с тороидной криофиксацией. В течение 2-недель больной была проведена химиотерапия по следующей схеме в 1, 7, 14 день вводили винкристин 1 мг внутривенно, во 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14 день дактиомицин по 0;5 мг при параллельном введении каждый день лофенала по 0,15 мг два раза в день, фаранокса 4 раза в день по 0,03 мг и синестрола 25 мг 1 раз утром, Во время курса каждые 3 дня проводили анализы периферической крови для установления уровня лейкоцитов, тромоцитов, РОЭ, Уровень лей 5 10 20 25 коцитов был в пределах 5,510/9/л, РОЭ не изменилось. Уровень тестостерона приблизился к норме и составил 1,01 по/мл, На 7-й день отмечено уменьшение периферического воспалительного процесса. С 12 по 14 день проводили расширенный фосфорный тест для выявления возможных границ опухолевого процесса.Лечебный эффект был отмечен на 58 день - изменился характер опухоли; исчезло изьязвление и кровоточивость, опухоль покрылась тонкой корочкой. На 15-й день провели хирургическое иссечение опухоли. При этом вокруг опухоли на расстоянии 12 х 8 см от границ было проведено замораживание до фасции специальным криоинструментом с тороидным наконечником. После криофиксации произвели иссечение опухоли с замороженной частью кожи. Заживление раны прошло первичным натяжением,Предлагаемым способом было произведено лечение 124 больных меланомой кожи, Результаты лечения оказались достаточно обнадеживающими,