Способ стабилизации пироксикама

(19) (11 25 51)4 А 61 54 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ВС.,"(:;: Б: БЛ (3 :.,Н ПАТЕНТУ 14 юл. Р 19 Нахф (П з (0 Е) 7 (088.8 Г 9321 980. 15,ЦИИ ПИРОКСИКЬМА 54) СПОСОБ СТАВИЛ57) Изобретениеармацевтическойается способа ст я к химиконности и ка ии пироксиноси илиз ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(56) Заявка Фкл. А 61 К 31/5 Изобретение относится к химико- фармацевтической промышленности и касается способа стерилизации пироксикама.Целью изобретения является повышение стабильности целевого продукта.Физическую стабильность водных растворов для инъекций определяют в СЬа 11 епяе тесте (колебания от 5 доо25 С), в котором растворы по изобретению признаны физически стабильными в течение длительного промежутка времени, причем за этот промежуток не происходит кристаллизации даже после предварительного хранения в холодильнике (примерно при 6 С) в течение ,12 мес, Соответствующие водные растворы пироксикама без не превышающего стехиометрическое количества Р-(-)-Н- метилглюкаминовой компоненты также кама, Целью изобретения является повышение стабильности. В бидистиллированной воде растворяются моногидратпервичного кислого фосфата натрия иР-(-)-И-метилглюкамин при постоянномперемешивании, затем добавляют пропиленгликоль, этанол и пироксикам иобрабатывают раствором едкого натрадо рН 8, доводят до объема оставшейся порцией бидистиллированной воды.Полученный раствор стерилизунт черезФильтр с помощью газообразного азота.Способ позволяет повысить стабильность и прихранении в течение 2 нед,его содержание составляет 832, а известным способом 637. 2 табл. обладают некоторой степенью Физической стабильности, но не достигают такой же степени химической стабильности.Химическая стабильность водных растворов для инъекций определяется в сравнительных тестах.В этих тестах ампулы заполняют ра створом пироксикама для инъекций, Растворитель содержит 40 об.7 пропиленгликоля, 10 об.Е этанола и 50 об. воды, в которых 20 мг пироксикама растворяют на каждый 1 мл растворителя. В одном случае, раствор для инъекций испытывают без добавления ь-(-)-И-метилглюкамина, а в другом - с добавлением к нему 0,9 моль Р-(-) - И-метилглюкамина на 1 моль пироксикама. Ампулы хранят при 50 и 75 С, а затем содержание 2-аминопиридина врастворе для иньекций и его запах проверяют после различных промежутков времени хранения.В табл. 1 приведено содержание 2-аминопиридина в ампулах беэ Р-(-)- И-метилглюкамина. Таблица 1 Содержание, 7, при хранении в течение, нед. Температура, С ю3 6 12 15 0,67 0,9 7,57 10,5 50 75 0,57 2,31 П ри ме ч а ни е. Через 12 нед. было637 пироксикама. При вскрытии ампул определяется запах пири- дина. Таблица 2 Содержание, 7, при хра 30некии в течение, нед. Температуо ра, С 3 6 12 50 75 0,01 0,66 0,0 0,0 2,66 4,0 П р и ме ч а н и е. Через 12 нед. было867 пироксикама, При 40вскрытии ампул запахпиридина не определяется. Как показывают приведенные результаты, ампулы, содержащие Е"(-)-И- метилглюкамин, сушественно более стабильны с химической точки зрения, чем те, которые не содержали этой компоненты.50 Дальнейшие тесты показали, что стабилизированные ампулы можно стерилизовать при 120 С в течение 20 мин,Сравнительные тесты демонстрируют преимущества, которых можно достичь за счет добавления небольшого количества Р-Е-)-11-метилглюкамина к водВ табл, 2 приведено содержание 252-аминопиридина в ампулах, в которыебыл добавлен Р-(-)-Н-метилглюкамин,ным растворам пироксикама для повьш 1 ения их химической стабильности.Наиболее предпочтительная композиция включает стабильный водный раствор пироксикама для инъекций, который содержит (А) в качестве растворителя 30-50 об,7 пропиленгликоля, 5- 15 об,7. этанола и 40-60 об.7 воды в расчете на полный объем растворителя, причем укаэанная вода присутствует в достаточном количестве до 1007, и (В) в качестве активного ингредиента 1- 8 мас,7. пироксикама в расчете на полный объем раствора и 0,2-0,9 моль Р-(-)-М-метилглюкамина на каждый 1 моль пироксикама, причем указанный раствор имеет рН 8-9.П р и м е р 1. Стабильный водный раствор пироксикама для инъекций получают, соединяя следующие материалы указанным способом, г:Пироксикам 20,0 Моногидрат первичного кислого фосфата натрия 2,5 Р-(-)-Б-Метилглюкамин 10,0 Пропиленгликоль 400,0 Этанол 100,0 Гидроокись натрия 1,О Бидистиллированная вода До 1 л Берут порцию бидистиллированной воды (400 г), растворяют в ней моногидрат первичного кислого фосфата натрия и Р-(-)-И-метилглюкамин при постоянном перемешивании. Затем добавляют пропиленгликоль и зтанол к водному раствору при постоянном перемешивании. В этот момент пироксикам растворяют в полученном водном органическом растворе, продолжая перемешивание, и устанавливают рН 8 раствором едкого натра. Полученный раствор помещают в мерную колбу и полный объем доводят до 1 л оставшейся пор" цией бидистиллированной воды.Полученный таким образом пироксикамовый раствор стерилиэуют фильтрованием через подходящие фильтры с помощью газообразного азота, после чего заполняют им ампулы. Этот раствор может быть использован для всех форм парентерального введения, Во время манипуляций с раствором и заполнения им ампул можно использовать дополнительно атмосферу азота.П р и м е р 2, Стабильный водный раствор пироксикама для инъекций получают, комбинируя следующие материа" лы укаэанным способом, г:1482509 620,0 ампулы. Укаэанный раствор пригодендля всех форм парентерального введе,5 ния. При обработке раствора и запол 5 нении ампул можно применять дополз 50,0 нительную обработку газообразным азо 0 том. Предлагаемый способ стабилизации позволяет повысить стабильность пироксикама. Так, при хранении пироксикама в течение 12 нед. его содержание составляет 837 а при известном способе 637 Формула и з обретения Корректор С. Черни Заказ 2704/58 Тираж 644. Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101 ПироксикамМоногидрат первичного кислого фосфата натрияР-(-)-М-МетилглюкаминПропиленгликоль 40Зтанол 1Гидроокись натрия 1,0Бидистиллированная вода До 1 лБерут 400 мл бидистиллированной воды, и в ней растворяют моногидрат первичного кислого фосфата натрия и Г-(-)-М-метилглюкамин при постоянном перемешивании. Затем к водному раствору добавляют при перемешивании про пиленгликоль и этанол. В этот момент пироксикам растворяют в полученном водном органическом растворе при дальнейшем перемешивании, при этом рН устанавливают равным 8 раствором едкого натра. Полученный раствор помещают в мерную колбу и полный объем доводят до 1 л оставшейся частью бидистиллированной воды.Пироксикамовый раствор, полученный 25 таким образом, стерилизуют затем фильтрованием через подходящие фильтры с помощью газообразного азота, после чего этим раствором заполняют Составитель А.Модль Редактор В.Петраш Техред Л.СердюковаСпособ стабилизации пироксикама путем смешения последнего с П-(-)-М- метилглюкамином, о т.л и ч а ю - щ н й с я тем, что, с целью повышения стабильности целевого продукта, смешивают 1-8 мас,ч. пироксикама с 0,2-0,9 моль 0-(-)-И-метипглюкамина .в присутствии органического растворителя, содержащего 30-50 об.7 пропиленгликоля, 5 - 15 об.7 этанола, 40- 60 об.7 воды и затем обрабатывают раствором едкого натра до рН 8-9,