Способ получения трипептидов или их солей

Метод синтеза такои же, как в примере 8,Б.Очистка. Тройная перекристаллизация неочищенного вещества иэ метанола дает 14,4 г чис.того продукта однородного по данным тонко.слойнойхроматографию в системе Р, Маточникочищают фильтрацией через СефадексН 20в метаноле, получают еще 19,6 г чистоговещества однородного по данным тонкослойнойхроматографии в системе Р.Итого 34 г (94,4%)в; т.пл. 219,5 - 222 С,гомогенного по данным тонкослойной хроматографии в системе Р и а),й= - 17,1 (ст 1,0;диметилформамид - уксусная кислота 99:1) .Г, И -Бз-Фе.Вал.АРг(МО)-Оме (79 Ш г).Исходные вещества 30,7 г (50 ммоль)Кбо-Фе-Вал Арг(МО) Оме и 16,0 г (75 ммоль)бензойного ангидрида.Метод синтеза. ЛекарбобензооксилированиеКбо-ФеВал Арг(МО,)-Оме осуществляют, какописано в примере 18, Б,Раствор 30 г (50 ммоль) 1,5 НВг-Н-фе Вал-Арю(ЙО).метилокси в 350 мл диметнл.формамида охлаждают до - 10 С, затем. вноосят 7,6 г (75 ммоль) триэтиламина. Растворперемешивают 1 ч в безводных условиях, пос.ле чего отфильтровывают образовавшийся гидробромнд триэтиламина, Фильтрат охлаждаютдо - 10 С и приливают к нему 16 г (75.ммоль)бензойного ангидрида, Реакционную массу выдерживают 3 ч, при комнатной температуре,вновь охлаждают и буферируют 2,5 г(25 ммоль) триэтиламина. Операцию буферирования повторяют каждые 3 ч, Реакция протекает в общей сложности в течение 24 ч. Затемраствор упаривают в вакууме, Остаток обраба.тывают и сушат, как описано в примере 18, БОчистка. Фильтрацией через СефадексН.20в метаноле,Получают 26 г (88,9%) соединения ХА 1 в,т,пл, 138 - 141 С, гомогенного в соответствиис тонкослойной хроматографией в системе Ри а)= - 39,8 (с а 1; метанол),Д, М Бз.Фе.Вал Арг(И 02)-ОН (ХфЭ г),Раствор 11,7 г (20 ммоль) соединенияХА 1 г в 200 мл 5.ного этанола приливаютк 200 мл 1 н. раствору КОН в 95% этаноле иперемешивают в течение 75 минут при комнат.ной температуре, пропуская через раствор СО,пока рН не достигнет 7.Раствор упаривают в вакууме до 25 мл,затем разбавляют водой до 500 мл. Растворчетырежды экстрагируют этилацетатом, затемводную фазу подкисляют 1 н, соляной кислотойдо рН 2,8.Выпавшую при этом в осадок бензоилтрипеп 1тндную кислоту, отфильтровывают и несколькоааз промывают дистиллированной водой. Вещество сушат в вакууме,Очистка. Двойная перекристаллизацня из метанола, Маточник очищают фильтрацией через Сефадекс .Нв метаноле, Получают 10,1 г (88,5%) соединения 1 е в аморфном виде с эквивалентным весом 555,7 г, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системах А и В.Е. М Ьз-Фе-Вал.АРг(МО,).л-нитроани.лил (ЗОВ е)1) Исходные вещества 7,2 г (10 ммоль) соединения 1, в и 3,4 г (15 ммоль) бензойно.го ангидрида.Метод синтеза аналогичен описанному в примере 1, Г. Очист а. Фильтрация через Сефадекс .Н в метаноле,Получают 5,2 г (75,5%) соединенИя ХЧ 1 П г,2 п т.пл. 236 237 ОС, гомогенного в соответствии стонкослойной хроматографией в системах Р иС; й 14= 23 О (сФ, диметилформамид).2) Исходный материал 5,7 г (10 ммоль)соединения )ОЛП е. и 2,46 г (15 ммоль) л нит 25 рофенилизоюДната. Метод синтеза в соответствии с описанным в примере 18, А 1), Очистка. Фильрация через Сефадекс .Нв метано.ле,Получают 5,3 г, (75,5%) соединения )ЩИ е36 с т,пл, 235-237 С, гомогенного в соответствиис тонкослойной хроматографией в системах Ри Д; а = - 23,5 (с "1, диметилформамнд) .Ж. ч -Бз.фе-Вал-(Арг.п.нитроанилид)- 1НС (ЗИЩж).3 В реактор Сакакибара эапэужают 345 мг(0,5 ммоль) соединения ХЙЦ е и конденсиру.ют в нем 5 мл сухого фтористого водорода.Реакционную смесь перемешивают 1 час при0 С при этом отщепляется нитрогрулпа, защи.0 щающая гаунидиновую группу (функцию),Фтористый водород отгоняют в вакууме, су.хой остаток растворяют в диметилформамиде., Лля, перевода фтористоводородного производ.ного пептида в его гидрохлорид в диметил 4 формамидньй раствор вносят 0,25 мл концент.рированной соляной кислоты, Раствор упарива.ют досуха в вакууме. Операцию конверсииповторяют. Остаток растворяют в 33%.ной ук.сусной кислоте. Получают 375 мг (80,7%) соеЮ динення )ЯИ после лиофилизации в видеаморфного порошка с 5,12%-ным содержаниемхлора, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией;.в системе А; 1 аэ =- 43,5 О (с:0,69; 50%-ная уксусная кислота).Я Анализ аминокислот. Валин 1,0; фенилала.ннн 1,2; аргинин 0,99.П р и м е р 9. И -З-фенилцропионил.5 30 Получают 69,5 мг (45%) аморфного соедине ния 37 Ц а, гомогенного в соответствии с тон- кослойной хроматографией в системе Р; 1 а,з(60 ммоль) З.феыилпропионил-и.нитрофенокси,Метод синтеза. В соответствии с примером18, Б.Очистка. Фильтрация через СефадексН 20в метаноле. Получают 25,2 г (82,5%) соединения 32 а, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системах Р и В.ч З-Фенилпропионил.Фе-Вал-Арг(02)- -ОН (Х 1 Хб).Исходный материал 7,1 г (1,5 ммоль) соединения Х 1 Х а.Метод синтеза. В соответствии с описаннымв примере 8.Очистка. Фильтрация через Сефадекс Н в метаноле, Получают 6,5 г (93%) соединенияХ 1 Х б с эквивалентным весом 584,1 г гомо.генного в соответствии с тонкослойной хрома 24тографией в системах А и В; а 1 = - 9,3". в примере.18, А, 1),Очистка. Фильтрация через Сефадекс .Н в метаноле. Получают 2,65 г (66,3%) соединения Х 1 Х в, гомогенного в соответствии с тонкослйной хроматографией в системс Р,т .З-Фенилпропионил.Фе-Вал.Арг и-нитроанилидаНС (Х 1 Х).Исходный материал 179 (0,25 ммоль) сое.динения уф в.Метод синтеза-в соответствии с приме.ром 18.Очистка. Фильтрация через Сефадекс 6-15в 33%-ной уксусной кислоте. Получают 45 мг= - 36,7 (а 0,71; в 50%-ной уксуснои кис.лоте),Анализ аминокислот: Валин 1,0; фенилаланин 1,1; аргинии 0,99.П р и м е р 20. Н.Фе-Вал-Арги.нитроанилид.2 н НС (ГХ),.Исходньчй материал 198 мг (0,28 ммоль)соединения ХЙИ в.Метод синтеза, В соответствии с примером 1Очистка. Фильтрация через Сефадекс 6-25,в 50%-ной уксусной кислоте. Получают 170 мг(сд 0,61; 50%-ная уксусная кислота),Анализ аминокислот: Валин 1,0; фенил.алании 0,95; аргинил 1,0.П р и м е р 21. Н.фе-Вал.Арг и.нитро.анилидр 2 НС (Я 1),ииА, Кбо-Фе-Вал- Арг(т 02)-и-нитроанилид (ХХ 1 д.Исходные материалы 335 мг (0,46 ммоль)соединения ХЯ 11 в и 317 мг (0,75 ммоль)Сво-Фе-и нитрофенокси.Метод синтеза, В соответствии с приме.ром 18, Б.Очистка. Фильтрация через Сефадекс .Н в диметилфотмамиде, 1 олучают 282 мг (70%)соединенияХХ 1 а; т.пл. 201-204 ОС; гомогенного в соответствии с тонкослойной хромато- .графией в системе Р; а 3 ф= - 1,02 О (с" 0,98,диметилформамид) .Б, Н фа Ваи Аргп нитроанииииНС Сф).Исходные материалы 92,9 мг (0,107 ммоль)соединения ХХТ а..гфМетод синтеза. В соответствии с примером 18, Б.Очистка. Фильтрацией через Сефадекс 6-25,в 50%-ной уксусной кислоте.Получают 59,5 мг (73,1%) аморфного лиофилизованного соединения 3 Й с 9,18%.нымсодержанием хлора, гомогенного в, соответст..вии с тонкослойной хроматографией в системе А; Ы = 29,7 (с:0,76; 50%-ная ук.сусная кислота),3 Анализ аминокислот: Валин 1,0; фенилаланин 2,2; аргинин 0,98.П р и м е р 22. и-Ме-Вг-ФеВал-Арг.- -нитроанилиди НС (ХХИ),А. и-МВг-фе-Вал- Арг(ИО 2) -и.нитроанилид (ХХЦ а):Исходный материал 155 мг (0,216 ммоль)соединения ЗфЦ в и 83,2 мг (0,324 ммоль)и"Ме-Вг-и-нитрофенокси, т,пл, 169-172 ОС.Метод синтеза. Аналогично описанному в при-мере 18.Очистка. Фильтрацией через Сефадекс Н.20в метаноле.над пятиокисью фосфора получают гидроэромидпроизводного аминокислоты с количественнымвыходом. Гидробромид растворяют в 4 мл дн.метилформамида. Раствор охлаждают до -10 оСи добавляют 75 мг (0,75 ммоль) тризтиламина для выделения Н фе.Вал Арг(НО,) л нитро.анилида иэ его гндробромида. Реакция длится1 ч в безводных условиях, Отфильтровываютобразовавшийся гидробромид триэтиламина,фильтрат оставляют на 3 часа при комнатной фтемпературе, затем охлаждают до -10 С и бу.оферируют 25 мг (0,25 ммоль) триэтиламина,Операцию буферирования проводят каждые 2.3 ч, Реакцию продолжают в обшей слодюсти24 ч, раствор упаривают досуха при 40 оС в1вакууме. Остаток трижды обрабатывают дистил.лированной водой и сушат в вакууме. Остатокрастворяют в метаноле и чистят гельфильтра.цией через Сефадекс .Н.20 в метаноле.Получают 135 мг (26,5%) аморфного соеди. 2 ннения Й а, гомогенного в соответствии с тон.кослойной хроматографией в системе Р; аЯ"= +0 о (с:1,0; диметилформамид).Б, И .Тос.фе.Вал.Арг;л-,нитроанилид НС (ЖЩ.Исходный материал 8113 мг (0,11 ммоль)соединения ХЧ а.Метод синтеза в соответствии с примером 18,Очистка фильтрацией через Сефадекс 6.1530в 20%.ной уксусной кислоте.Получают 63 мг (78,4%) аморфного сублимационно высушенного соединения ХЗЬ" в4,79%-ным содержанием хлора, гомогенного всоответствии с тонкослойной хроматографией вЭ%системе А; аз +Оо (с 4),73; 50%.ная уксусная кислота) .Анализ аминокислот. Вал 1,0; Фе 1,2; Арг.1,0,Пример 27,А, ч.л.Амино-Бз-фе-Вал. Арг-и нитро.Ювв 46анилиде 2 НС (ХЯП).Кбо-л-Амино.-Бз.фе-Вал- Арг(МО).л-нитроанилид (ХИН а),Исходный материал 233 мг (0,33 ммоль)соединения ХЧ в и 170 мг (0,44 ммоль)о 45Кбо-ламино-Бз-л.нитрофенокси; т.пл. 169.172 С.Метод синтеза аналогично описанному в примере 18,Очистка фильтрацией через Сефадекс .Н.20в метаноле,Получают 55 мг (20%) аморфного соедийения Х. а, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией в системе Р; аф=о31= -30,2 ,с:0,53,ф диметилформамид),Б, А Ам-Бз.фе.Вал-Арг л-нитроанилиде 2 НС (ХХЧ),Исходный материал 46,81 мг (0,056 ммоль)соединения ХХЧ 1 а.Метод синтеза в соответствии с примером 18, Е,Очистка фильтрацией через Сефадекс 6.15в 20%-ной уксусной кислоте,Получают 15 мг (37%) аморфного сублимационно высушенного соединения ХХЧ в 9,42%ным содержанием хлора, гомогенного в соответ.ствии с тонкослойной хроматографией в системе А; аэ - 46,7 (0,74; 59%-ная уксусная кислота),Анализ аминокислотВар 1,0; Фе 1,0; АРГ 0,95,.П р и м е р 28. М"-6.Аминогексаноил-Фе-Вал.Арг;л-нитроанилид е 2 НС (ВОЛ)А. Кбоб.аминогексаноил-фе-Вал.Арг (МО,) л-нитроанилид (ХХЧ а).Исходный материал 360 мг (0,5 ммоль)соединения ХЧЩ в и 290 мг (0,75 ммоль)л.нитрофенилового эфира Кбо-б.аминокапроно.вой кислоты,Метод синтеза аналогичен примеру 18, Б,Очистка. Фильтрация через Сефадекс Н.20в метаноле.Получают 398 мг (95,5%) аморфногоХХЧШ а, гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографией; аЯ = - 5,7 о (с -1,1;.днметилформамид) .Б. ч: о-Аминогексаноил.фе- Вал-л-ннтроанилидю 2 НС (ХХЧШ б).Исходный материал 300 мг (0,301 ммоль)соединения Х 3 Я а.Метод синтеза в соответствии с примером 18, Г.Очистка. Фильтрация через Сефадекс 6-15в 33%.ной уксусной кислоте.Получают 127 мг (48%) аморфного сублимационно высушенного соединения ф с 9,68%.ным содержанием хлора, гомогенного в соот.ветствни с тонкослойной хроматографией в сис.теме А; а= -32,0 о (сд 0,72; 50% - ная ук.сусная кислота).Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 1,1; Арг.1,0.П р и м е э 29. Н-фе-Ле.Аргл.нитро.анилид е 2 НС (ХХХ) .А. Кбо.Лей-Арг (ИО).л-нитроанилид (ХЯХ а),Исходный материал 5 г (10,6 ммоль) соединений ХЧИЕ а и 4,92 г (12,6 ммоль) Кбо-Лей л.нитрофенокси.Метод синтеза в соответствии с примером 18, Б.Очистка, Фильтрация через Сефадекс .Нвметаноле,Получают 6,1 г (98%) аморфного соединенияХХАХ а; гомогенного в соответствии с тонкослойной хроматографиейв системе Р; а = - 33,5(0,83 ммоль) и 660 мг (1,25 ммоль) КбоТир.(ОБз) п-нитрофенокси с т,пл, 147,5 -149 С; а - - 8,5 (сЮ,О; диметилформамид)Метод синтеза в соответствии с примером 18,Очистка. Фильтрация через Сефадекс Н в метаноле,Получают 460 мг (65%) аморфного соедине.ния ХХХЧ а, гомогенного в соответствии сТСХ в системе Р; а= - 9,660 (сл 1,0 диметилформамид),И.Тир-Вал.Арг нитроанилид.НС (ХХЯЧб) .Исхоцный материал 144,7 г ,(0,169 ммоль) ХХХЧ а.Метод синтеза в соответствии с примером 18, Б.Очистка. Фильтрация через Сефадекс 6 15 вуксусной кислоте,Получают 65,4 мг (627 Ц аморфного субли.мационно высушенного ХХХ с 11,20%-ным содержанием хлора, гомогенного в соответствиис ТСХ в системе А; а - 29,80 (се 0,63;50%-иая уксусная кислота).Анализ аминокислот: Вал 1,0; Тир 1,2; Арг 1,0П р и м е р 38. ч "Бз-Тир.Вал-,АРС.Ап-нитроанилид.НС (ХХХЧ) .Бз-Тир-Вал-Арг(ИО) -л-нитроанилид.Исходный материал 246 мг (0,287 ммоль)ХХХУИ а и 65 мг (0,29 ммоль) бензойногоангидрида,Метод синтеза аналогично примеру 18, Г.Бензольная группа, защищающая тирозин-.ОНотщепляется до некоторой степени в процессеобвботки бромистым водородом. Выход поэтому ниже и продукт состоит из соединения.ХХХЧП а и й .Бз.Тир-(ОБз)-Вал-Арг(МО 1). -п-нитроанилнда,Очистка. Фильтрация через Сефадекс 1.Н в метаноле,Получают 193 мг (81%) аморфного вещест.ва, содержащего два вещества в соответствиис ТСХ в системе Р.Фьй -Бз-Тнр-Вал-Арг;п.нитро анилидфНС (ХХХЧ) .Исходный материал 138,9 мг ч -Бз-Тир- (ОБз) -Вал-Арг.(МОз) л-нитроаннлида.Метод синтеза аналогично примеру 18.Очистка. Фильтрация через Сефадекс 6-15в 50%-ной уксусной кислоте;Получают 75,4 рг аморфного сублнмационновысушенного ХХХЧ с 5,3%-ным содержаниемхлора, гомогенного в соответствии с ТСХ всистеме А; аф 34,7 (с:0,7; 50%-ная ук.сусная кислота),Анализ аминокислот Вал 1,0 Тир 1,2; АРг 1,0. П р и м е р 39, М 4 Аминозтилцикло.ексилкарбонил Фе.Вал-Арг-п.нитроанилид.2 НС.Кбо-Амииоэтилциклогексилкарбонил. Фе-Вал-Арг.п-нитроанилид (ХХХХ а).З Исходный материал,268 мг (0,65 ммоль)ФКбо-аминоэтилциклогексакарбонил.п-нитро.фенокси и 360 мг (0,5 ммоль) ХЧ.Метод синтеза соответственно примеру 18, Г,Очистка. Фильтрация через Сефадекс .Н.2016 в метаноле.Получают 265 мг (62%) аморфного ХХ 1 а,гомогенного в соответствии с ТСХ в системеР; а 2 п= -8,50 (сЖ,51; диметилформамид).Мф-Аминоэтилциклогексилкарбонил.Фе.Б .Вал-Арг-п.нитроанилид 2 НС (ХХЯ 1 Х б).Исходный материал 137 мг(0,16 ммоль) ХХХХ а.Метод синтеза аналогично примеру 18.Очистка. Фильтрация через Сефадекс 6-520 в 33%-ной уксусной кислоте.Получают 82,2 мг (68,5%) аморфного сублимационного высушенного Х)Я 1 Х с 9,37%.ным содержанием хлора, гомогенного в соот.етствии с ТСХ в системе А; а= - 35,225 (с,73, 50%.нан уксусная кислота).Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 1,1; Арг.1,0,П р и м е р 40, й -2-ЦиклогексилацетилбФе-Вал-Ар п-нитроанилид НС (Х,1. ),й .2.Циклогекснлацетил-фе-Вал- Арг(МО)30 -п.нитроанилид (ХЬ а),Исходный материал 197 мг (0,75 ммоль)циклогексилацетип-и-нитрофенокси и 331 мг(0,46 ммоль) соединения ХЧЦ в.Метод синтеза аналогично примеру 18.Зз Очистка. Фильтрация через Сефадекс Н(0,244 ммоль) ХЬ а,Метод синтеза аналогично примеру 18.4 з Очистка. Фильтрация через Сефадекс 6.15в 33%-ной уксусной кислоте.Получают 139 мг (81%) аморфного высу.щенного сублимацией Х 2 а с 5,0%-ным содер.жанием хлора, гомогенного в соответствии сТСХ в системе А; аЯ= - 32,00 (с:0,35;50 - ная уксусная кислота)Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 1,1; Арг,1,0,П р и м е р 41. 4-Аминобирил.феВал- Аргп-нитроанилидю 2 НС (ХЪ 1 ),Кбо-аминобтирил-Фе Вал-Арг(ЙО).лнитроанилид (Х Ы а),Исходный материал 234 мг (0,65 ммоль)Кбо-аминобутирил-п.нитрофенокси и 360 мгМетод синтеза аналогично примеру 18,Очистка. Фильтрация через Сефадекс .Н в метаноле,Получают 297 мг.(74%) аморфного ХЦа, гомо.генного в соответствии с ТСХ в системе Р; а5,0" (са 0,6; диметилформамид).4-Лминобутирил-Фе- Вал-Арг- и-нитроанилид 2 НС 1 (ХД 1 ),Исходный материал 29 мг (0,362 ммоль) ХЧ 1 а.Метод синтеза аналогично примеру 18.Очистка, Фильтрация через Сефадекс 6-15 в ЗЗ т.ной уксусной кислоте.Получают 167 мг (66%) аморфного, суб. лимапионно высушенного Х 11 с 10,05%.ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с ТГХ в системе А: а 1= - 35,3 с),72; 50 Я.-ная уксусная кислота).Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 1,0; Арг 1,1П р и м е р 42. 2-(4.Аминофенил)- -ацетил.Фе-Вал- Арг-и-нитроанилид 2 НС (ХЫ 1,2- (4- Кбо- А минофенил) - ацетил- Фе- Вал- Арг(МО) п.нитроанилид (ХЫ 1 а). Исходный материал 200 мг (0,278 ммоль)ХЙ 11 в и 152 мг (0,37 ммоль) 2-(4.аминофепил) ацетил-п-нитрофенокси.Метод синтеза аналогично примеру 18.Очистка. Фильтрация через Сефадекс 1 Н в метаноле,Получают 201 мг (85%) аморфного Хьл 1 а,гомогенного в соответствии с ТСХ в системеР; а= - 4,3 (с:0,5; диметилформамид),2- (4-Аминофенил) -ацетил Фе.Вал-Арг-п.нитроанилить 2 НС 1 (Х 3 чП б) .Исходный материал )7,5 мг(0,114 ммоль) Х 2 П а.Методсинтеза, аналогично примеру 18.Очистка, фильтрация через Гефадекс 6-15в 33%-ной уксусной кислоте. Получают 43,5 мг (51,1 аморфного сублимадионно высушенного ХЬП, с 9,47%-нымсодержанием хлора, гомогенного в соответст- .вии с ТСХ в системе А; а 1" = -ЗЗО(0,437 ммоль) ХЧ 111 б,Метод синтеза аналогично примеру 18.Очистка. Фильтрация через Сефадекс Н в метаноле. 3 О 1 30 35 4 э 50 Получают 292 мг (95%) аморфного ХЫ 1 а,гомогенного в соответствии с ТГХ в системеР; аЯ: +8,2" (с:0,50; диметилформамид),й -Бз-фе,=Гли.Вал- Арг(ЙО,)-и-нитроанилид (ХЕПИ б).Исходный материал 290 мг (0,41 ммоль) .ХЯ 1 а и 130 мг (0,575 ммоль) бснзойногоангидрида,Метод синтеза аналогично примеру 18,Очистка. Фильтрация через Гефадекс .Н в метаноле.Получают 211 мг (76%) аморфного Х 1 1 б,гомогенного в соответствии с ТГХ в системеР; а й +10,4 (с-О,51; диметилформамид) .йф- Б з.С.Фе. Гли- Вал. Арг.п-нитроанилидгидрохлорид (ХЪП ) .Исходный материал 200 мг(0,296 ммоль) ХИ 1 б.Метод синтеза аналогично примеру 8.Очистка. Фильтрация через Гефадекс 6.15в 33%-ной уксусной кислоте.Получают 186 мг (955) аморфного сублимационно высушенного ХЛЛ 1 с 5,25.нымсодержанием хлора, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе А; а) = - 27.и-нитроанилид НС 1 (Х 1 И).сьф+1 ч -Бз-Фе-Фе-Вм. АргИО)- -п-нитроанилид (Х 1 Ч а).И ходный материал 141 мг (0,163 ммоль)ХХ а и 90 мг (0,4 ммоль) бснзойпого ангидрида.Метод синтеза аналогично примеру 18.Очистка, Фильтрация через СефадексН в метаноле.Получают 14 мг (84 Я) аморфного Х.Ча,гомогенного в соответствии с ТСХ в системеР; а= - 0,75 (с 1,2; цнметилформамид) .ч - Бз Фе-Фе. Вал-Арг-и-нитроанилидгидрохлорид (Х 1 И),Исходный материал 71 мгГ 0,087 ммоль) ХГЧ а.Метод синтеза аналогично примеру 18,Очистка, Фильтрация через Гефадскс 6-15 .в уксусной кислоте.Получают 47 мг (6 ХЧ аморфного субли.мационно высушенного ХЙИ с 4,2 Я.-ным содержанием хлора, гомогенного в соответствиис ТСХ в системе А. Анализ аминокислот: Вал 1,0; Фе 23, Арг 1,0.П р и м е р 45, Н .ЬзЬ.Г Г-Фе-ГлиАИсходный материал 1,65 г (484 ммоль)Х 14 Ч б и 1,43 г (3,4 ммоль) Кбо-фе.и-нитрофенокси.Метод синтеза аналогично примеру 8.1 Очистка, Фильтрация через Сефадекс .Н 20в метаноле,Получают 1,55 г (75%) аморфного Х 3,Ч в,гомогенного в соответствии с ТСХ в системеР; а: - 10,9 О (с 1,01; диметилформамид.16 Мор.Бэ-Фе-Вал- Арг(Й 02)-2 нафтиламин (ХХвЧЕг) .Исходный материал 1,15 г (1,58 ммоль)ХА% в и 465 мг (2,05 ммоль) бензойногоангидрида.Метод синтеза аналогично примеру 18,1 Очистка. Фильтрация через Сефадекс .Н в метаноле,Получают 0 89 г (80,3%) частично кристал.лического Х 14 Ч 1, гомогенного в соответствиис ТСХ в системе Р; а о= - 31,1 (с"1,01;320 диметилформамид) .4 Лй Бэ-Фе-Вал- Арг 2-нафтиламиноНС (Х 1 Ч),Исходный материал 620 мг(0,89 ммоль) ХЪЧ г.Метод синтеза аналогично примеру 18.2 Очистка. Фи 5 тьграция через Сефадекс 6.15в 50%-ной уксусной кислоте.Получают 385 мг (63%) аморфного, сублимационно высушенного ХЧ с 5,1-ным содержанием хлора, гомогенного в соответствииМ с ТСХ в системе А; а"-=53 а 8 (сМа 71;50 о-ная уксусная кислота),Аминокислотный анализ: Вал 1,0; Фе 1,1;Арг 1,0.П р и м е р 47. й -Бз-Фе-Вал-Арг 1.М -нитро.нафтиламин НС (Х Ч).Кбо.Арг(МО,).1.нитро.нафтиламин (ХИРа),Исходный материал 3,6 г (10 ммоль) КАрг(МОо).ОН и 2,26 ммоль 1-нитро.нафтиламина.46 Метод синтеза аналогично примеру 18.Ощюсткаа Фильтрация через Сефадекс 1.Н.20в метаноле,Получают 3,85 г (73,1%) аморфного ХЪЧа,гомогенного в соответствии с ТСХ в системе4 ф Р; (а д - 11,8" (с 150; диметилформамид) .Кбо-Вал. Арг(МОо)1.нитронафтиламин (Х 5 б).Исходный материал 950 мг (1,8 ммоль)а и 825 мг (2,2 ммоль) Кбо-Вал-и нитрофенокси,Метод синтеза аналогично примеру 18Ощстка, Фильтрация через Сефадекс Н в метаноле. Метод синтеза аналогично примеру 18.Очистка. Фильтрация через Сефадекс 1;Н в метаноле,Получают 1,66 г (95%) частично кристаллического Х 34 Ч в, гомогенного в соответствиис ТСХ в системе Р; аЯд - 6,0 (с:1,01;ди метил формамид),Кбо- Фе- Вал- Арг(й О ) -2. нафпл амин (ХЪЧв) . Исходный материал 285 мг (0,5 ммоль)соединения ХЧИ б и 285 мг (0,7 ммоль)Кбо-Дл-С Фе-Гли-нитрофенокси с т.пл. 1071080 С.Метод синтеза аналогично примеру 18,Очистка, Фильтрация через Сефадекс 1.Н в метаноле.Получают 353 мг (81%) аморфного соединения ЖЧ а, гомогенного в соответствии сТСХ в системе Р;й -Бз.Дл.С-Фе;1 ли.Вал-Арг(МОз) и.йнитроанилид (ХьЧ 6).Исходный материал 285 мг (0,403 ммоль)Х 3 д/ а и 181 мг (0,8 ммоль) бензойного ангидрида,Метод синтеза аналогично примеру 18.Очистка, Фильтрация через Сефадекс 1.Н.20в метаноле.Получают 226 мг (83%) аморфного Х 1 юЧ 6,гомогенного в соответствии с ТСХ в системе РМ . Б з.Дл-С.Фе- Гли-Вал Арт.и.нитроанилидфНС (ХХЧ).Исходный материал 101 мг (0,15 ммоль)соединения Х 1 Ч б.Метод синтеза в соответствии с примером 8.Очистка. Фильтрация через Сефадекс 6-15в уксусной кислоте,Получают 61 мт (61 0) аморфного сублимациоино высушенного ХЬ с 5,21%-ным содержанием хлора, гомогенного в соответствиис ТСХ в системе А.Аминокислотный анализ: Вап 1,0; С-Фе Глн 1,2; Арг. 0,9.П р и м е р 46. й -Бз-Фе-Вал-Арг;-2-нафтиламин 0 НС (ХЧ),Кбо-Арг(МОо).2-нафтиламин (ХЙЧ а) .Исходный материал 3,6 г (10 ммоль) Кбо.Арг(МО,)-ОН и 1,72 г (12 ммоль) 2 нафтиламина.Метод синтеза аналогично примеру 18,а.,Очистка. Фильтрация через Сефадекс 1.Н.20в метаноле.Пооучаюг 4,05 г Г 04%1 аморфного ХЧЧ а,гомогенного в соответствии с ТСХ в систе.ме Р; (а:+7,4 (ся 1 аО; диметилформамид),Сво.Вал-Арг(МО) 2-нафтиламин (ЮЧ 3 б).Исходный материал 1,5 г (3,1 ммоль)ХьфЧ а и 1,38 г (3,7 ммоль) Кбо-Вал-и.нйтрофенокси. Получают 0,9 г (80%) частично кристаллического ХГ б, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе Р; арф"+1,05 О (сэва,0; ди. метилформ амид),- ннтрофенокси.Метод синтеза аналогично примеру 18.Очистка, Фильтрация через Сефадекс (.Н в метаноле.Получают 785 мг (79,9%) аморфного )ф в,гомогенного в соответствии с ТСХ в системеР; а- - 7,0 О (с -.1,02; диметилформамид) .Ме. Бз-Фе- Вал-Арг;МО, ) -1-нитро-нафтил.амин (ЯЧП г),Ьходный материал 680 мг (0,88 ммоль)ХАРЧИ б и 260 мг (1,15 ммоль) бензойногоангидрида.Метод синтеза аналогично примеру 18,Очистка, Гель-фильтрация через СефадексНв метаноле.Получают 480 мг (73%) аморфного ХЪЧ г,гомогенного в соответствии с ТГХ в системеР; а , - - 31,4 (с=0,9; диметилформамид),М . Бз-Фе. Вал-. Арг нитро-нафтиламинАгидрохлорид (ХХ,ЧП) .Исходный материал 480 мг(0,65 ммоль) ХОП г.Метод синтеза аналогично примеру 18.Очистка. Гель-фильтрация через Сефадекс6-15 в ЗЗЯ-ной уксусной кислоте. Получают 268 мг (57%) аморфного сублимационно высушенного ХЯ с 4,80%-ным содержанием хлора, гомогенного в соответствиис ТСХ в системе А; аЯ"- - 39,7 (с:-0,73;50."-ная уксусная кислота).П р и м е р 48. М .Бз.Фе-ВалАрг 1-нитро.нафтиламин НС (ХЬЧП)Кбо- Арг( МО) .4-нитро- иафтиламин (ХьЧП а).Исходный материал 3,6 г (1 О ммоль) Кбо Арг(МОг).ОН и 2,26 г (12 ммоль) 4-нитро.1.нафтиламина.Метод синтеза аналогично примеру 18,Очистка. Гель-фильтрация через ГефадексН.20 в метаноле.Получают 3,61 г (607) частично кристаллического, гомогенного в соответствии с ТГХв системе Р; а - 11,4 (с Ы,О 1; диметилформамид) .Кбо. Вал. Арг МО, ) -4. нитро. нафтил.амин (ХЬИ б).Исходный материал 650 мг (1,23 ммоль)ХА 1 а и 556 мг (1,45 ммоль) Кбо.Вал-п.-йитрофенокси.Метод синтеза аналогично примеру .1, Б,.Очистка. Фильтрация через СефадексН-в метаноле,5 О И 20 Получают 460 мг (60%) аморфного Х 1.ЧП б,гомогенного в соответствии с ТСХ в системсР; аэ а 10,9 О (с 0,55; диметилформамид) .Кбо.Фе. Вал- Арг(МО).4-нитро.1-нафтил.амин (ХТЧП в).Исходный материал 450 мг (0,72 ммоль)ХТЧП б и 365 мг (0,86 ммоль) Кбо.Фе-п..нитрофенокси.Метод синтеза аналогично примеру 18.Очистка. Фильтрация через Сефадекс 1.Н в метаноле,Получают 500 мг (90%) частично кристалли.ческого с гомогенного в соответствии с ТСХв системе Р; аз 4 й - 6,0 О (с".1,0; диметил.формамид),М - Бз. Ф- Вал-Арг (МОг) .4-нитро-нафтиламин (ХЧ( в).И:хощыи материал 490 мг (0,633 ммоль)Х.ЧП в и 180 мг (0,80 ммоль) бензойногоангидрида,Метод синтеза аналогично примеру 18.Очистка. Фильтрация через Сефадекс (.Н.20в метаноле.Получают 400 мг (84,7%) аморфногоХРИП в, гомогенного в соответствии с ТСХв системе Р; ао: - 31,0 (с,0; диметилформамид),М - Бз-Фе-Вал-Арг 4 нитро.1-нафтиламипгидрохлорид (ХМП),Исходный материал 380 мг(0,51 ммоль) Х,ЧП в,Метод синтеза аналогично примеру 18.Очистка. Фильтрация через Сефадекс 6.15в 5 ОЛ-ной уксусной кислотеПолучают 303 мг (81 Я) аморфного сублимационно высушенного ХАРЧИ с 4,79 Я.ным содержанием хлора, гомогенного в соответствии с ТСХ в системе А; а=37,7 (с=0,74;50 Л-ная уксусная кислота).Аминокислотный анализ Вал 1,0; Фе 1,1; Арг 0,9.П р и м е р 49, М -Бз.Фе-Вал-Лиз-п-нитрофснокси ф НС (ХЛ) .АА. М .Бок.Лих-(эпсилон.Кбо).п-нитроанилиц (Х 1 а).Приготовляют раствор 6,3 г (11,2 ммоль) М - Бок-лиз. (эпсилон.Кбо) -ОИ-дициклогсксиламина в 40 мл сухого свежеперсгнанного(М,. М, М, М,М, М -гексаметилфосфортриамида нрп комнатной температуре, после чего пор. циями вносят 5 г (30,5 ммоль) п.нитрофенилизоцианата при перемешивании без доступа влаги. Перемсшивание реакционной массы продолжают 24 ч при комнатной температуре, затем реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 1, А. Побочными продуктами рс:кции является М М-бис-п-нитрофси:. карбаМид и М-п-нитрофснилциц;.; .ксил.где и и й, указаны выше,подвергают взаимодействию с соединениемформулыРб -Х, 2)где Х - изоцианатная группа.3в гексаметилфосфортриамиде или с изобутиловым эфиром хлормуравьиной кислоты в тетрагидрофуране с последующим взаимодействием полученного продукта с соединением формуль10ЗЬ1 Фа)гле ) - аминогруппа,в результате получают производное Й.замещенной аминокислоты формулыОиМН -СН - С-МНЯ2 2 1 6(91Ъгле Я, и Я, указаны выше,затем ведут постепенное образование нужнойпептидцой структуры последовательным сочета%нием В диметилформамиде п.нитрофениловыхэфиров оставшихся аминокисдот по методу активироваццых эфиров, причем хромофорнуюгруппу используют в качестве защитной группылля С.конечной карбоксильной группы первой Маминокислоты,Анализ элюатов проведен хроматографией втонком слое силикагеля марки Е 254 фирмыАОЕ Мерк, Дармийарт" (ФРГ) в различныхсистемах растворИтелей:А: и-Бутанол - уксусная кислота - вода(3:2:1);Р: хлороформ - метанол (9:1).Пятна ца хроматограммах обнаруживают вна.чале ультрафиолетовым светом (при 254 мк),затем хло)толуилиновой кислотой,При описании экспериментального материалаиспользованы следующие сокрашения:Бок - тр ет. бутилокси карбонил;Вз - бецзоил;Взл - бензил;.Кбо - карбобензокси;56На - нафтиламин;ОпНФ - и. нитрофецокси;иНа - и.нитроанилил;пТос . - п.толуолсульфонил;Фе - фецилалациц;Лиз - лизин;Вал - валин;Арг - аргициц; Иле - изолециц;Лей - лейцин;ТСХ - хроматография в тоцком слое.Гели Сафалекс 6-15 и 0-25, применяемые для фильтрования, представляют собой сшитые декстраноные гели с различной степенью сшива. ния, фирмы "Фармация Файн Кемикелс, Упсала (Ввеция); гель Сефадекс 1.Нпредставляет собой оксипропилированцый сшитый декстрацо. вый гель фирмы "Фармация Файн.Кемикелс, Упсала" (Швеция).П р и м е р 1. Н.Лей-Лей Арг.пНа 2 НС Я.А, С 1 О.Арг (ЙО)-пНа (а),В раствор 35. 3 г (0,01 моль) сухого Кбо-Арг(ЙО,).ОН в 200 мл свежеперегцанногои иЙ Й Й Й Й Й .гексаметилфосфортриами, 1 фда при комнатной температуре при персмеши. ванин, добавляют 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина и 24,6 г (0,15 моль) п.нитрофецилизоцианата, Реакционную массу выдерживают 24 ч . при комнатной температуре, затем выливают в 2 л 2% ного раствора бикарбоната натрия при перемешивании. Выпавший осадок отфильтровывают, три раза промывают по 0,5 л 2%.ного раствора бикарб,.ната натрия, два раза по 0,2 л дистиллированной воды, два раза по 0,5 л 0,5 н. соляной кислоты и пять раз по 0,2 л дистиллированной волы. Высушенный продукт суспецдируют в теплом метаноле. Нерастворившуюся часть, представляющую собой Й,. Й-бис. -и-нитрофенилкарбамид отфильтровывают, Фильтрат чистят,гелевой хроматографией на колонке с Сефадексом 1.Нв равновесии с метанолом.Выход 29,8 г (63,0%); Га; т.пл. 185.188 С;. гомогенность по ТСХ в системе Р; Ы = - 1, 3 (с 1,1, уксусная кислота) .Б. Кбо-Лей- Арг(ЙО,) -пНа (1 б)Раствор 5,0 г (10,6 ммоль),а в 21 мл ук. сусной кислоты и 22 мл 4 н. Н 8 г в уксусной кислоте при полностью сухих условиях перемешивают 1 ч и медленно вливают в 200 мл сильно перемешиваемого эфира в осадок выпадает 1,5 НВг Н.Ар) (ЙО)-пНа.Эфирный раствор декантируют и гранулированный остаток обрабатывают еще три раза по 100 мл эфира для удаления бензилбромида и избытка Н 8 г и уксусной кислоты.После сушки в вакууме над пятиокисью фос.сфора выход бромгидратной соли производного аминокислоты количественный (4,87 г). 4,87 г (10,6 ммоль) 1,5 НВгаН Арг(ЙО)-пНа раство. ряют в 50 мл перегнаццого диметилформамида., Раствор охлаждают до - 10 С и добавляют к нему 1,6 г (15,9 ммоль) триэтиламица лля выделе ния Н. Арг(ЙО,).пНа из его бромистоводород. цой соли. Смесь оставляют ца 1 ч в сухих условиях. Выпавший триэтилбромид отфильтровына.Лиз 1,1. Формула изобретения Способ получениа трипептидов формулыО О Огй; М-Х- СН- С - МН- СН- СН- СН- С -ХНВ,З М) В ц. сн,1ЗНг5В 2 - водород, фенил, алкил С, С 6, или циклогексил;Х - метилен или одинарная связь; где йг- водород, бензил, д.циклогексил, бензоил-й.циклогексил, бенэоил-Р. циклогексил; карбамид, слаборастворимые в метаноле, Длгг очистки продукта используют фильтрацию через колонку с Сефадексом Н 20, набухшим в метаноле. Получают 4,17 г (74,5%) частично кристаллическогоа, гомогенного в соответствии с ТСХ в сйстеме Р; а)глф 1,70 (сз 1,0 диметилформамнд) . Б. М -Бок.Вал.Лиэ- (эпсилон-Кбо) -и-нитро.А ивяию гхоз б).2,20 г (4,4 моль) соединения ХЙ а в безводных условиях добавляют 10 мл свеже. перегнанной трифторуксусной кислоты, смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем реакционную массу выливают в 150 мл сухого эфира при энергичном перемешивании. Выпадает СэСООН-Лиэ (эпсилон-Кбо) -и-нитроанилид в виде масла, отверждающийся при охлаждении, Эфирную фазу декантируют, а осадок трижды обрабатывают 75 мл сухого эфира. После сушки под вакуумом над едким натром и пяти- окисью фосфора получают трифторацетатную соль производного лизина с количественным выходом (2,25 г),Эту соль (2,25 г, 4,4 ммоль) растворяют в 10 мл диметилформамида и охлаждают до - 10 фС. Приливают 0,75 мл (5,5 ммоль) триэтиламина для выделения аминокислотного производного из ее соли (трифторацетат. ной), а затем 2 г (5,5 ммоль) Бок.Вал и.нитрофенокси. Через несколько часов, ког. да реакционный раствор достигнет комнатной температуры, его охлаждают вновь и буфери. руют 0,31 мл (2,2 ммоль) триэтиламина, Буферирование повторяют каждые 2 ч, Через 24 ч раствор унаривают досуха в вакууме пр 40 фС, Остаток трижды обрабатывают 20 мл дистиллированной воды и сугпат в ва. кууме,Неочигценный продукт растворяют в метаноле и фильтруют через колонку с Сефадексом Н, набухшим в метаноле. Из фракции полденной из элюата, получают 2,12 г (80,3%) Д в, гомогенного в соответствии с ТСХ в системах Р и В; а .з - 1,9 (с:в 1,0; диметил. формамид) .Бок Фе ВалЛиз- (эпсилон-Кбо) -и-нитроанилид (Х 3,в) Исходный материал 0,85 г (1,42 ммоль)д б,и 0,77 г (2 ммоль) Бок.фе.и.нитрофенокси,Метод синтеза в соответствии с примеромОчистка. Фильтрация через СефадексНв метаноле.Получают 0,84 г (79,3%) аморфного ХЛи в,гомогенного в соответствии с ТСХ В системеР; га - - 9,3 О (с 1,02; диметилформамид) .ФБз Фе-Вал-Лиз. (эпсилон-Кбо)-и-нитроО аннлид (ХЪ г).Исходный материал 600 мг (0,804 ммоль)ХП 4 в и 280 мг (1,25 ммоль) бенэойного ан.гидрида,Метод синтеза декарбобутилоксилирование15 соединения ХЪ в осуществляют аналогичноописанному в примере 49, Б. К раствору608 мг СЕ СООНН-Фе-Вал.Лиз. (эпсилон.-Кбо)-н.нитроанилнда в 10 мл диметилформамида охлажденному до - 10 С приливают20 113 мл (0,8 ммоль) триэтиламина для выделения пептидного амина из его соли. В растворвносят 280 мл (1,25 ммоль) бенэойного ангид.рида при - 10 С. Затем реакционную смесьбуферируют и обрабатывают, как описано в2 ф примере ХПг б. 1 осле фильтрации неочищенного продукта через колонку с Сефадексом1.Нв метаноле получают 460 мг чистогопродукта, гомогенного в соответствии с ТСХв системе Р; а - 22,8 О (сз 0,99; диметилЕ формамид).Ч -Бз-Фе-Вал Лиэ-и. нитроанилид. НС (ХЦ4Исходный материал 280 мг(0,373 ммоль) Хогг,Метод синтеза аналогично примеру,38,Зф Очистка. Фильтрация через Сефадекс 6-15в 50%-ной уксусной кислоте.Получают 172 мг (71% аморфного сублимационно высушенного ХП, с 5,39%-ным со.держанием хлора, гомогенного в соответствии4 О с ТСХ в системе А; а - 36,2 (с 0,67;50%-ная уксусная кислота).Аминокислотный анализ Вал 1,0; Фе 0,9;671721 4 42, - прямая, разветвленная или цик.лическая алкильная группа Сз-Са, - прямая, разветвленная нли циклическая алкильная группа Сз.С 8фенил или бензил;2, 3 или 4;- водород или гуанил;- фенил, нитрофеннл, нафтил, 1.нит.ро.нафтил, 4.нитро.нафтил, солей, отличающийся тем, что иную аминокислоту общей формулы 1 О или их й.зашише1 ф где В и Я указаны выше,с последующим последовательным сочетаниемв диметилформамиде и-нитрофеннловых эфиров оставшихся., аминокислот методом акти.вированных эфиров, причем хромофорную груп.О пу используют в качестве защитной группыдля С-конечной карбоксильной группы первойаминокислоты.Источники информации, принятые во вниманиепри экспертизео. ф 25, 1, Шредер Э., Любке К.; "Пептнды", ч, 1, М.,ра,"Мир", 1967, с, 116. 0 Яр где и и Йподвергаютмулы указаны вышзаимодействЙ Х с соединением фор. Составитель В ВолковаРедактор Л, Герасимова Техред .М.Петко Корректор Г. Назарова Подписное. о комитета СССР й и открытий ушская наб д.За 3938/61ЦН Тираж 512 ИИПИ Государственног по делам изобретени 13035, Москва, Ж - 35, Р5 Филиал ППП ".Йатент", г, Ужгород, ул, Проектная, 4 где Х - изоцианатная группа,в гексаметилфосфортриамиде или с изобутилвым эфиром хлормуравьиной кислоты, в тет гидрофуране с последующим взаимодействиемполученного продукта с соединением формулы3 -Ч,где- аминогруппа,с образованием производного й-замешеннойаминокислоты формулыИсходные вещества 0,48 г (0,83 ммоль)а4 з и 0,53 г (1,24 ммоль) Кбо+цнклогексил-Ада ОпНф; т,пл. 105-06 С; а= -28,80 (с=1,0днметилформамиц) .Метод синтеза в условиях примера, Б,Очистка. Гелевая хроматография на Сафадекф се .Нв метаноле.Выход 531 г (88%) аморфного Ц в, гомогенность по ТСХ в системе Р; а" = - 7,3 (с-"2,0диметилформамид),Н.циклогексил-Ала.Вал.Арт пНаф 2 НС (ЙТ).ффИсходное вещество 120,4 г (О,65 ммоль) Ц,Метод синтеза в условиях примера 1, Г,Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе3-5 в 20%-ной уксусной кислоты. ют и фильтрат охлаждают до - 10"С. Добавляют4,3 г (12,7 ммоль) СРО-.ец-ОрйР и медленноподнимают температуру раствора. Через 3 ч раст.вор снова охлаждают до - 100 С и буферируют0,5 г (5 ммоль) триэтиламина. Буферирование 5повторяют еще раз через 2.3 ч, Через 24 ч раст вор упаривают при 400 С в вакууме досуха, Остаток обрабатывают три раза по 100 мл дистил.лированной водой и сушат в вакууме, 1 ОСухой остаток растворяют в метаноле и чис.тят гелевой хроматографией на колонке с Се.фадексом Н.20 в равновесии с метанолом.Выход 6, г (98%) аморфногоб, гомоген.ность по ТСХ показана в системе Р; а = - 33,3 1 а(сф 1,0 метанол).В, Кбо-Лей-Лей-Арг(НО)-пНа (В).Исходные вещества: 2,8 г (4,т 7 ммоль) Д би 2,22 г (5,72 ммоль) Кбо-Лей.ОпНФ.Метод синтеза соответствует примеру Т, Б, 2 цОчистка, Гелевая хроматография на Сефадек.се 1 Нв метаноле.Вьход 2,5 г (80%) аморфного 1 в, гомогенность по ТСХ в системе Р; а = - 9,9 (с=1,0метанол).3 )25Г, Н.Лей-Лей.АргпНа 2 НС (1 г).Для отщепления нитрогруппы, защищающейгуанидиновую функцию аргинина и группы Кбо,в реакционный сосуд прибора Сакакибара помешают 134,2 мг(0,192 ммоль) в и подают 5 мл сухого фтористого водорода, реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч. Затем фтористый водород отгоняют при пониженном давлении исухой остаток растворяют в диметилформамиде,добавляют 0,25 мл концентрированной солянойкислоты, раствор упаривают и конверсию фторис.товодородного производного пептида в его соля.нокислую соль повторяют,Очистка. Остаток после последнего выпарива.ния растворяют в 50%,-ной уксусной кислоте и 4 вчистят хроматографией на колонке с Сафадек.сом 6-25 в равновесии с 50%-ной уксусной кис.лотой. Фракцию элюата, содержащего чистыйхлоргидрат трипептида, лиофилизуют.Выход 80,0 мг аморфного веществасодер.жанне хлора 11,83%, гомогенность по ТСХ всистеме А; а = - 29,9 (с" 0,59, 50%.ная уксусная кислота),Анапиз аминокислот дал следующее соотно- .шение Лей 2,0; Арг 0,95,П ри м е р 2, МБз-Лей-Лей-Арг-пНа НС (П),А. И-Бз-Лей-Лей.Арг(йО,) -пНа Д а).Исходные вещества 703 мг (1 ммоль) 1 ви 272 мг (1,2 ммоль) бензойного ангидридамиМетод синтеза, Декарбоксилирование веществ1ваяв ведут в условиях ппимера 1, Б. Отфильтровывают сухой продукт Д Лей-Лей.Арг(МО 2).пНа-НВг. Фильтрат охлаждают до - 100 С и добавляют 272 мг (1,2 ммоль) бензойного ангицрн.да, Через 3 ч раствор принимает комнатную гем.пературу, Его снова охлаждают и буферируют0,07 мл (0,5 ммоль) триэтиламина. Буферирова.ние снова повторяют через 3 ч,Через 24 ч раствор упаривают в вакууме досуха. Остаток обрабатывают и сушат, как описано в примере 1, Б.Очистка, Гелевая хроматография в колонке,с Сафадексом 1.Нв метаноле.Выход 550 мг (82 Я) аморфно 1 о веществаИ а; гомогенность по ТСХ в системе Р;аЯ.= - 3,6 (с й 1,01 диметилформамид) .Б. й Бз-Лей.Лей-Артф пйафНС (ИАИсходное вещество 554, 8 мг (0,828 ммолл)а.Синтез в условиях примера 1, Г.Гелевая хроматография на Гефадсксс 6.15в 20%-ной уксусной кислоте н СсфадексН в метаноле. Выход 476 мг (87%) лиофилизовапного аморф.ноготь, содержание хлора 530%, гомогенностьпо ТСХ в системе А; аЦу 4=73,00 (с"-0,6, 50 Я.ная уксусная кислота),Анализ показал следующее соотношение аминокислот Лей 2,0; Арг 0,95,П р и м е р 3. Н+циклогексил-Ала-Вал-Арг..пНа 2 НС (1),4 ЬА. Кбо-Вал-Арг(ЙО)-пНа (Й а).Исходные вещества 20,6 г (43,5 ммоль)аи 20,3 г (54,3 моль) Кбо-Вал-Оп 1 ф.Метод синтеза в условиях примсра 1, Г,Очистка, Перекрнсталлизация сырого продукта из метанола. Маточную жидкость чистят ге.левой хроматографией на СефацексеНвметаноле.Выход 23,2 г (93,3%) Ш а; т.пл. 200-202 С;гомогенность по ТСХ в системах Р,а ф = +5,8 (с "1,0 диметилформамиц) .Кбо+ никлогексил-Ала. Вал- АР ч О, ) .(с:0,62, 50%- ная уксусная кислота), Аминокис.потный анализ показалсоотношение Вал 1,0;5-циклогексил-Ала 1,1; Ар 1 1,0,П р и м е р 4. М Бз-р-циклогексил.Ала-Вал Арт яна НС (1%.А, М Бэ-.циклогексил-Ала.Вал. Арр(МО) .-пНа (1 Чг а).Исходные вещества 243 мг (0,335 ммольф ви 93 мг (0,41 ммоль) бензойного ангидрида,Синтез в условиях примера 2 А.Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек.се 1 Нв метаноле.Выход 147 мг (63%) Я а; т,пл, 148.152 С, гомогенность по ТСХ в системе Р; а= - 6,33(с = 0,84 диметилформамид) . 10 15 20Б. М- Б з-Д.циклогексил. Ала-Вал-Ар 1- .пНа НС (1 Ч б).Исходное вещество 06.0 мг (0,152 ммоль) ф о. Метод синтеза в условиях примера 1 Г, Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе 6 15 в 20%-ной уксусной кислоте.Выход 86,7 мг (84%) лиофилизованного аморфного:вещества 19, содержание хлора 5,10%, гомогенность по ТСХ в системе А; а" -, - 77 (с 0,3, 50%-ная уксусная кислота).Амннокислотный анализ показал соотноше. нне Вал 1,0; 3-гексил-Ала 1,2; Арт 1,0.П р и м е р 5, М. Бз-М-циклогексил.р-Ала.Вал -Артд пНаоНС ф.А. М-Кбо-М-цнклогексил+Ала.Вал-Арг(МОб). 35 -пНа (7 а),Исходные вещества 286 г (0,5 ммоль) и 300 г (0,7 ммоль) М.СЗО-М-циклогексил-р. -Ала-ОрМр. Синтез в условиях примера 1, Б,40Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек. се 1.Нв метаноле,Выход 313 мг (86%) аморфногоа, гомо. генность по ТСХ в системе Р; аЯ = +О (с -" 1,0 диметилформамид), 45Б. М.Бз-М-циклогексил.з.Ала-Вал.Арг(МО,).пНа (Ч б).Исходные вещества 300 мг (0,413 ммоль) и 123 мг (0,544 ммоль) бензойного ангидрида. Синтез в условиях примера 2, А, 50 Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе Нв метаноле.Выход 243,5 мг (87%) аморфного.Г б, гомогенность по ТСХ в системе Р; а =0,5 (с: 0,43 в диметилформамиде). 55 В, М.Бз-М-цнклогексил-Д Ала-Вал.АррНа:( в). Исходное вещество 170 мг (0,242 ммоль) 7 б. Метод синтеза в условиях примера 1, Г. Очистка, Гелевая хроматография на Сефадексе 1.Н 20 в метаноле,Выход 126 мг (76%) лиофилиэованногоаморфного вещества Ч; солержанне хлора 5,11%,гомогенность но ТГХ в системе А; а=ф - 38,5 (с"-0,69; 50%-ная уксусная кислота).Аминокислотный анализ показал соотношение Вал 1,0; М.циклогексил Д Ала 1,3; Арг 0,9.П р и м е р 6. МГВэ-Вал. Вал Арг-пНа НС (ЯЪ,А. Кбо-Вал.Вал-Арг. (МО).пНа ( а).Исходные вегцества 1,97 г (3,43 ммоль) 1 Паи 1,6 г (4,2 ммоль) Кбо-Вал-ОпНф.Метод синтеза в условиях примера 1 х Б.Очистка. Гслевая хроматография на Сефалексе .Н.20 в метаноле,Выход 1,9 г (82%) аморфного ф а, гомогенность по ТСХ в системе Р,Б, М- Бз.Вал-Вал.Арг(МО)-пНа (Д б).Исходные вещества 1,9 г (2,83 ммоль) ЬО аи 0,77 г (3,4 ммоль) бенэойного ангидрида.Метод синтеза по примеру 2, А.Очистка. Гелевая хроматография на СефадексеНв метаноле,Выход 3,4 Г г р 8%1 хморфиого 7 б, гомо.генность по ТГХ в системе Р; а =+5,6 О(с =1,01, лиметилформамил).В. х 1-Ьз-Вал Вал Арг.пНаоНС (Й).Исходное вещество 362 мг (0,564 ммоль) Ч 1 б.Метод синтеза в условиях примера 1, Г,Очистка, Гелевая хроматография на Гефадексе 6.5 в 33%.ной уксусной кислоте,Выход 248 мг (69,7%) лиофилизованногоаморфного Я; содержание хлора 5,54%, гомогенность по ТСХ в системе А; .аЯ== - 57,0 (с - 0,65, 50%.ная уксусная кисло.та) .Амннокислотный анализ показал соотношение Вал 20 Арг 09П р и м е р 7, М Ьз.Лей-Вал-АргюНа НС (Ч 1) .А. Кбо.Лей-Вал.Артр(МО,).пНа (Я 1 а) .Исходные вещества 1,97 г (3,43 ммоль)1 Ц а и 1,7 г (4,2 ммоль) Кбо-Лей.ОпНа.Метод синтеза в условиях примера 1, Б.Очистка, Гелевая хроматография на Сефадексе Н.20 в метаноле.Выход 2,05 г (87%) аморфного 1 УП а, гомогенность по ТСХ в системе Р.Б, М . Бз Лей- Вал-Арг(МОб ).пНа (Ч 31 б)Исходные вещества 1,/5 г (2,55 ммоль) %1 аи 695 мг (3,06 ммоль) бензойного ангидрида.Метод синтеза в условиях примера 2, А.Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе .Н 20 в метаноле.Выхол 1,49 (91% аморфного 7 Ц б,гомогенность по ТСХ в системе Р; а=+2,4 (са 1,01,диметилформамид).В. ч Бэ.Лей.Вал-Арт пНа НС (710.Исходное вещество 319 мг (0,486 ммоль) МЦ б.Метол синтеза в условиях примера 1, Г.Очистка гелевой хроматографией на Сефадек.се С 5 15 в 33% ной уксусной кислоте.Выход 276 мг (88%) лиофилизованногоаморфного ЧЦ, содержание хлора 5,4%, гомогенность по ТСХ в системе А; а)г - 52 О5 сн 0,55, 50% ная уксусная кнсяоааа аннан.кислотный анализ показал соотношение Вал 1,0;Лей 1,1; Арг 0,95,П р и м е р 8, й Бз Иле. Вал.Арг пНаэ НС (Ъ 15111),А. Кбо Иле Вал.Арг(ЙОг) пНа (ЧД 1 а), )ОИсходные вещества 1,97 г (3,43 ммоль) Яаи 1,7 г (4,2 ммоль) Кбо.Иле-ОпНф.Метод синтеза в условиях примера 1.Очистка, Гелевая хроматография на Сефадек.се .Н.20 в метаноле, )5Выход 2,0 г (85%) аморфного ЧЩ а,с гомо.генность по ТСХ в системе Р,Б. )ч .БзаИле-Вал-Арг(ЯОг)-пНа (ЧД 11 б),Исходные вещества 1,75 г (2,55 ммоль)ЧШ а и 695 мг (3,06 ммоль) бензойного 20ангидрида,Метод синтеза по примеру 2, А.Очистка, Гелевая хроматография на Сефадексе 1.Нв метаноле,Выход 1,46 г (89%) аморфного ЧП б, гомогенность по ТСХ в системе, Р,В. ИБз-Иле-Вал.Арг-пНан НС (1 Ц 1).Исходное вещество 319 мг (0,486 ммоль) Ч 1б,Метод синтеза в условиях примера 1, Г. ЗООчистка, Гелевая хроматография на Сефадек.се 6-15 в 33%.иой уксусной кислоте,Выход 264 мг (84%) лнофилизованногоаморфного УЙ; содержание хлора 5,43%, гомогенность по ТСХ в системе А; а 35= - 29,9 (с й 0,59; 50%-ная уксусная кислота),Аминокислотный анализ показал соотношение Вал 1,0; Иле 0,9, Арг 1,1.П р и м е р 9, з-Вал-Иле.АРг-пНа НС (Й),А. Кбо-Иле.Арг(НОг) -пНа (Я а). 40Исхошые вещества 4,9 г (10,4 ммоль) Я аи 6,2 г (16 ммоль) Кбо-Иле-ОпНф.Метод синтеза в условиях примера 1, Б.Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек. 45се 1.Нв метаноле.Выход 4,75 г (78,1%) частично кристалли.ческого Х а; гомогенность по ТСХ в системе, Р; а 1+2,3 (с = 1,0 диметилформамид) .Б. Кбо-Вал-АргчОг)-пНа (Й б).Исходное вещество.800 мг (1,37 ммоль)И а и 615 мг (1,65 ммоль) Кбо-Вал.ОпНф,Метод синтеза как описано в примере 1, Б,Очистка, Гелевая хроматография на Сефадек.се 1.Нв метаноле,Выход 833 мг (88,5%) аморфного 1 Хб; го.могенность по ТСХ в системе Р; а а+3,23(с 1. диметилформамид) .В. й .Бз.Вал.Иле-АргаОг)-пНа ф в),Исхошые вещества 500 мг (0,73 ммоль)ЯГ б и 198 мг (0,876 ммоль) бецзойного ангидрида.Метод синтеза как в примере 2, А.Очистка. Гслевая хроматография ца Ссфа.дексе Н 20, метанол.Выход 374 мг (78%) аморфного ф в, гомогенность по ТСХ в системе Р; а)г" =+1,9(с=0,99 диметилформамид) .Г, Й Бз Вал Иле.АРг.пНая НС Я г).Исходное вещество 200 мг (0,305 лл 1 оль) Й в.Методсинтеза как описано в примере 1, Г.Очистка. Гелевая хроматография на Ссфадск.се б 5 в 33%.ной уксусной кислоте.Выход 53 мг (77,5%) лиофилиэоваццогоаморфного ф; содержание хлора 5,40", гомогенность по ТСХ в системе А; а= - 56,4 О(с:0,64, 50%.ная уксусная кислота) .Аминокислотный анализ показал соотцошс.ние Вал 1,0 а Иле 1,1; Арг 1,.,П р и ме р 10. ФБз.Вал-Лей-Арг-пНа НС (Х).А. Кбо-Вал-Лей.АРг(я)Ог).пНа (Х а),Исходные вещества 880 мг (1,5 ммоль)ви 670 мг (1,8 ммоль) Кбо.Вал-ОпНф.Метод синтеза как в примере 1, Б.Очистка. Гелевая хроматография ца СсфздсксеНв метаноле.Выход 882 мг (86%) аморфного ,К. а, гомогенность по ТСХ в системе Р; а)г6,6(с:1,01, диметилформамид) .Б, й+Бз.Вал-Лей-Арг(йОг).пНа (Х б).Исхолцые вещества 400 мг (0,583 л 5 моль)Х а и 60 мг (707 ммоль) бенэойного ацгил.рида.Метод синтеза описан в примере 2, А.Очистка. Гслевая хроматография на Сефздексе .Нв метаноле.Выход 279 мг (733) аморфного Х, гомогенность цо ТСХ в системс Р; а)= - .0,4)а -Бз-Вал-Лей-Арг-пНаНС (Х).Исходцыс вещества 150 мг (0,23 лмоль) Х б,Мстод синтеза описан в примере 1.Очистка, Гелевая хроматография на Сефадск.сс Сгв 33%.цой уксусной кислоте.Выход 128 мг (84,5%) лиофилизованногоаморфного Х, содержание хлора 5,45%; гомо.генцость по ТСХ в системс А; а) = - 54,0(с:0,64; 5070.ная уксусная кислота),Аминокислотный анализ показал соотношениеВал 1,0; Лей 1,1;,Арг 1,0.П р и м с р 1 . )5 Бз-Иле. Илс Арг и Нас НС (Х),Л. Кбо-Иле-Иле-Арг(МОг).пНа (6 з).Исходные вещества 800 мг (1,37 ммоль),% аи 640 л 5 г (1,66 ммоль) Кбо Иле.ОпНф,Метод синтеза описан впримере 1, Б.Очистка, Гелевая хроматография на Сефадек.16 13 ) Выход 838 мг (87,5%) частично кристаллического Й а; гомогенность по ТСХ в системеР; а 12 23 = - 5,7 (с: 1,04, диметилформамид) .Ь 15 -Бз-ИЛе Арг,(5102)-пНа (Х 6),Исходные вещества 440 мг . (0,63 ммоль)Х а и 171 мг (0,76 ммоль) бензойного ангидрида.Метод синтеза описан в примере 2, А,Очистка, Гелевая хроматография на Сефадексе .Нв метаноле.Выход 409 мг (97%) частично кристалличес.кого Х 1 б; гомогенность по ТСХ в системе РФВ, 5 .Бэ-Иле-ИлеАргпНаюНС (Х в),Исходные вещества 201 мг (0,3 ммоль) Х бМетод синтеза описан в примере 1.Очистка. Гелевая хроматография на Сефа.дексе 6.15 в 33%-ной уксусной кислоте,Выход 172 мг (87%) лиофилизованногоаморфного Х 1; содержание хлора 5,33%, го Ф гз омогенность по ТСХ в системе А; а 11 = - 57(с Л 0,67; 5 фная уксусная кислота),Аминокислотиый анализ дал соотношениеИль 2,0; Аргу 0,9.,П р и ме р 12. 51.Бз-Лей Иле-АрфНа(НС (ХИА, Кбо-Лей-Иле-Арг(ИО 2)-пНа (Х а).Исходные вещества 800 мг (1,37 ммоль)1 Я а и 640 мг (1,66 ммоль) Кбо-Лей-ОпНф,Метод синтеза описан в примере 1, Б,Очистка, Гелевая хроматография на Сефа, дексе 1 Н.20 в метаноле.Выход 722 мг (81%) аморфного ХИ а, го.могенность по ТСХ в системе Р; аЯ= - 7,3(с "- 1,02, диметилформамид) .Б. 1 а(Бз-Лей-Иле.Арг(15 Ог).пНа (ЛИ 6),Исходные вещества 500 мг (0,72 смоль)ХИ а и 205 мг (0,86 ммоль) бензойного ангидрида.Метод синтеза описан в примере 2, А,Очистка, Гелевая хроматография на Сефа.дексе 1.Н 20 в метаноле.Выход 482 мг (82%) аморфного ХИ в, го.могенность по ТСХ в системе Р; а=+0,5(е.-1,03, диметилформамиф.В, йфБз.Лей-Иле-Арг-п На НО (ХИ),Исходное вещество 193 мг (0,288 ммоль)ХЦ б.Метод синтеза описан в примере 1,Ощстка, Гелевая хроматография на Сефа.дексе 6-15 в 33%-ной уксусной кислотеВыход 166 г (86%) лиофилизованногоаморфного ХИ; содержание хлора 5,34%; гомогенность по ТСХ в системе А; а = - 51,423 О(с:0,67, 5 л)с.ная уксусная кислота),Аминокислотиый анализ йокаэал соотношение Лей 1,0; Иле 1,2; Арг 0,9.П р и м е р 13. И.Бэ-Иле-Лей-.АРг-пНаеНС 1 (Х 111),А. Кбо-Лей-Лей.Арг(15102).пНа (ХИ 1 а 1 Исходные вещества 880 мг (1,5 ммоль) и696 мг (1,08 ммоль) Кбо-Лей ОпНф,Метод синтеза описан в примере 1, Б.Очистка, Гелевая хроматография на Сефадексе .Н.20 в метаноле.Выход,750 мг (71%) аморфного ХЗЯ 1 а,23гомогенность по ТСХ в системе Р; а 3= - 9,85" с=1,05, диметилформамид) .Б. й -Бз-Лле.Лей- Арг(5102) пНа (ХИ 6).Исходные вещества 498 мг (0,71 ммоль)ХЦ 1 а и 193 мг (0,85 ммоль) бенэойного ан.гидрида.Метод синтеза описан в примере 2, А.Очистка. Гелевая, хроматография на Сефа.нексе .Нв метаноле.Выход 345 г (73%) частично кристаллическо.го Х 1 б, гомогенность по ТСХ в системеа)ф 5 7 (сф 1,04 в диметилформамиде)В. М блуз-Иле Лей Арг.-пНаеНС (ХД 3)Исходные вещества 170 мг (0,254 ммоль)(Х 1 И 6).Метод синтеза описан в примере 1.Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе 6.15 в 33%.ной уксусной кислоте,25 Выход 129 мг (77%) лиофилизованногоаморфного Х 1 П; содержание хлора 5,31%, гомогенность по ТСХ в системе А; аЯ= - 49.,9(с 70,68, 50%.ная уксусная кислота),Аминокислотный анализ показал соотноше. ЗЙ ние Лей 1,0; Иле 1,1; Арг 1,05.П р и м е р 14. И .Бз-Лей-Лей- Арг2 На НС (ХЦ/).Кбо-Арг(15 Ог) пНа (Х 1 Ч а).К раствору 3,6 г (10 ммоль) сухого 3% Кбо.Арг(й 02)кОН в 200 мл тетрагидрофурана добавляют ,0 г (10 ммоль) триэтиламина иохлаждают до -10 С в полностью сухих усло.овиях.К охлажденному раствору в течение 1 О миндобавляют раствор 1,3 г (10 ммоль) изобутилхлороформиата в 10 мл тетрагидрофурана, Спустя 10 мин вводят 1,72 г (10 ммоль) 2-нафтиламина,Температуру реакционной смеси поднимают до комнатной и смесь оставляют при этой температуре на 24 ч, Затем упаривают в вакуумедосуха, обрабатывают 3.5 раз дистиллированной водой, 3-5 раэ 5%.ным раствором бикарбонатанатрия и снова 3.5 раэ дистиллированной во.дой, после чего продукт сушат в вакууме. Очистка, Гелевая хроматография,на Сефадек.се 1.Нв метаноле,Выход 4,05 г (84%) частично кристаллического ХР 7 а, гомогенность по ТСХ в системе Р;а= +7,34 (с 1,0, диметил(рормамид).Кбо-Лей Арг(МОг).2 На (ХЯЧ б),Исходные вещества 1,5 г (3,1 ммоль) Х 1 Чаи 1,43 г (3,7 ммоль) Кбо.Лей.ОпНф,Метод синтеза описан в примере 1, Б,Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек.се .Нв метаноле,Вмхоп 1,б г г 88%) аморфного фЧ 8, гомоге 2 ность по ТСХ в системе Р; а 22 ха - 9,1 о.5(с 1,0, диметилформамид),Кбо-Лей-ЛейАрг (МО 2).2-На (А в).Исходные вещества 1,35 г (2,26 ммоль)ЙЧ б и 1,05 г (2,72 ммоль) Кбо-Лей-ОпНф.Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек- (88се 1.Нв метаноле.Выхоц 1,0 г (62,4%) частично кристаллического ф 1 в; гомогенность по ТСХ в системе Р;24 2060 (0 ф )М-Бз-Лей-Лей-Арг(М 02)-2-На (Зф) г). 1 фИсходные вещества 900 мг (1,4 ммоль)ХЮ и и 407 мг (1,8 ммоль) бензойного аи.гидрида.Метод синтеза описан в примере 2, А.Очистка, Гелевая хроматография на Сефадек(8се .Нв метаноле.Выход 800 мг (84%) аморфного 2 ЦЧ г; го.могенность по ТСХ в системе Р; а= - 13,4(с 21,0; диметилформамид) . М -Бз-Лей-Лей-Арг-На НС (ХЧ).Исходное вещество 350 мг (0,52 ммоль) ЯЧ г.Метод синтеза описан в примере 1,Очистка, Гелевая хроматография на Сефадексе 6.15 в 33%-ной уксусной кислоте.36Выход 260 мг (75%) лиофилизованногоаморфного ЯЧ; содержание хлора 5,3%гомогенность по ТСХ в системе А; аЯ"= - 51,8(с:0,57; 50%-ная уксусная кислота),Аминокислотный анализ показал соотношение Лей 2,0; Арг.0,95.П р и м е р 15. М -Бз-Лей-Лей-Арг 1.нитроНан НС (ХЧ),Кбо-Арг (М 02) -1.нитро-На (ХЧ а) .Исходные вещества 3,6 г (10 ммоль)Кбо-Арг(МО,)-ОН и 2,26 г (12 ммоль) 1-нитро-нафтиламина.Метод синтеза описан в примере 14, А,Очистка, Гелевая хроматография на Сефадексе .Н 20 в метаноле.Выход 3,1 г (58,7%) аморфного ХЧ агомэмогенность по ТСХ в системе Р; а= - 1,8(Ы,О диметилформамид) .Кбо.Лей-Арг(МО,) -1-нитро-На (ХЧ б).Исходные вещества 950 мг (1,8 ммоль)ф а и 850 мг (2,2 ммоль) Кбо-Лей-ОпНф,Метод синтеза описан в примере 1, Б.Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек:сеНв метаноле,Выход 900 мг (78%) аморфного 3 У б; гомогенность по ТГХ в системе Р; аЯган - 10,2 о(1,02, диметилформамид) .Кбо-Лей-Лей.Арг(М 02).1-нитро-На (ХЧ в). Исходные вещества 900 мг (1,4 ммоль)ХЪ б и 650 мг (1,7 ммоль) Кбо-Лей-ОцНф.Метод синтеза описан в примере 1, Г.Очистка, Гелевая хроматография на Сефадексе 1 Н.20 в метаноле.Выход 810 мг (77%) аморфного Ч в, го.омогенность по ТСХ в системе Р; а 24= - 18,2(с.-1 1; диметилформамид) .М - Бз-Лей-Арг(МО 2) -1-нитро-На (ХЧ г) .Исходные вещества 680 мг ( 0,88 ммоль)ХЧ в и 260 мг (1,15 ммоль) бензойного ангидрида,Метод синтеза описан в примере 2, А,Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе .Нв метаноле.Выход 480 мг (73%) аморфного ХЧ г, гомогенность по ТСХ в системе Р; а= - 34,4о(чфБз-Лей.Лей-.Арг-.-нитро.2.Наа НС (ХЧ.Исходное вещество 74 мг (0,1 ммоль) ХЧ г.Метод синтеза описан в примере 1,Очистка. Гелевая хроматография .на Сефадек.се 6-15 в 33%-ной уксусной кислоте.Выход 47 мг (66%) лиофилизованногоаморфного Яl; содержание хлора 4,94%, гомогенность по ТСХ в системе А; а. = -33,622 О(сс 0,74, 50%-ная уксусная кислота) .Аминокислотный анализ показал соотноше.ние Лей 2,0; Арг 0,9.П р и и е р 16, М -Бз-Лей-Лей-Арг.4-нитро.Нан НС (ХЧ 1) .Кбо-Арг (МО 2)-4-нитро.На.Исходные вещества 3,6 г (10 ммоль)Кбо-Арг(МОг)-ОН и 2,26 мг (12 ммоль) 4-йит.ро-нафтиламина.Метод синтеза описан в примере 4, А,Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе Нв метаноле.Выход 2,9 г (55%) аморфного ЯЧ, гомо.генность по ТСХ в системе Р; а,= - 11,4(сс 1,01, диметилформамид),Кбо-Лей-Арг (МО 2).4-нитро.1-На (ХЧ б).Исходные вещества 650 мг (1,23 ммсль)ХЧ а и 560 мг (1,45 ммоль) Кбо-Лсй-ОпНф.Метод синтеза описан в примере 1, Б,Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек.сеН.20 в метаноле.Выход 520 мг (66%) аморфного 5 Я б, го.могеинцсть но ТСХ в системе Р и В; а22= -1,8 о (с:0,2, диметилформамид) .Кбо-Лей-Лей.Арг(МО,)-4-нитро.1-Нз (ХЧ 1 в).Исходные вещества 520 мг (0,8 ммоль)ХЦ б и 375 мг (0,87 ммоль) Кб 1).Лей-Оп 1 ф.Метод синтеза описан в примере 1, Б,Очистка, Гелевая хроматография на Ссфадек.се Нв метаноле.Выход 378 мг (64%) частично кристаллического ХЧ в; гомогенность по ТСХ в системеР; 1 а з - 18,0 а (с:1,0, диметилформамид).Ифбаэз-Лей Лей.Арг(ИОз).4.нитро.На (Х 71 г).Исходные вещества 150 мг (0,2 ммоль)36/ в и 57 мг (0,25 ммоль) бензойного ан.гидрида,Метод синтеза описан в примере 2, А,Очистка. Гелевая хроматография на Сефадексе 1.Нв метаноле,Выход 120 мг (83%) аморфного 1 б 71 г; гомогенность по ТСХ в системе Р; Ы 11 30,9Гз о(сф 0,95; диметилформамид),И .Бз Лей ЛейАрг.-4-нитро.1-Наа НС 1 (ф 1).Исходное вещество 120 мг (0,165 ммоль) 5 Й г,Методсинтеза описан в примере 1,Очистка, Гелевая хроматография на Сефадек.се 615 в 33%-ной уксусной кислоте.Выход 48 мг (42%) лиофилизованногоаморфного Х 1(; содержание хлора 4,95%, гомогенность по ТСХ в системе А; 1 аза=36,00(сЯ,71, 50%.ная уксусная кислота).Аминокислотный анализ показал соотношение Лей 2,0 АрГ 0,9.П р и м е р 17, й Ба-Лей-Лей.Лиз.пйврНС (Ю 1).А. ИфВок.Лид.ф.Кво)-пНа (ХЧ 1 а),т щ Ь ХК раствору 6,3 г (11,2 ммоль) И -Бок.( и иЭ 3метилфосфортриамид при комнатной температу.ре добавляют 5 г (30,5 моль)1 п.нитрофенилизоцианата нри перемешиванни в сухих условиях. Реакционную массу выдерживают при комнатной температуре, затем обрабатывают какв примере 1, .Нерастворившуюся часть, состоящую иэИ, й бис-п.нитрофенилкарбамида отфильтровывают, фнльтрат чистят гелевой хроматографиейна колонке с Сефадексам 1.Н.20 в равновесиис метанолом.Выход 4,17 г (74,5%) частично кристалличес.кого ХЮЙ а, гомогенность по ТСХ в системеР; аЯ .+1,7 а (с "1,0, диметилформамид).Б. ЙБок-Лей Лиз-фКбо) -пНа (ХчП б),2,20 г (4,4 ммоль) 3 Я 1 а растворяют в 1010 мл свежеперегнанной трифторуксусной кис.лоты в безводных условиях, Реакционную смесьперемешивают 1 ч при комнатной температуре,затем медленно выливают в 150 мл сухогосильно перемешиваемого эфира, после охлажде.ния вьшадает в осадок СРзСООНН-Лиз. (ф еКбо)-пНа, Эфирный раствор декантируют цаморфный осадок обрабатывают эфиром (Зхх 75 мм). После сушки в вакууме иад Р,О, нИаОН, выход трнфторуксусной соли аминокисротного производного количественный (2,25 г),Раствор 2,25 г (4,4 ммоль) СГ,СООН Н.Лиз-(ф.Кбо)-лИа в 10 мл диметилформамидаохлаждают до - 10 С и к нему добавляют0,78 мл (5,5 моль) триэтиламина для выделения аминокислотной соли, Добавляют 2,4 г(6,5 ммоль) Бок-Лей-ОпНф и:температурураствора поднимают до комнатной, Через 3 чраствор вновь охлаждают до - 100 С и буфериру.ют 0,31 мл (2,2 ммоль) триэтиламина. Буфери.16 роваиие повторяют еше раз через 2.3 ч. Через24 ч раствор. упаривают при 40 С в вакуумедосуха, Остаток обрабатывают дистиллированнойводой (3 х 20 ммл), затем сушат в вакууме.Сырой сухой остаток растворяют в метаноле1% и чистят гелевой хроматографией на колонкес СефадексомН 20 в равновесии с метаноломВыход 1,70 г (70%) аморфного 30(И б, го.могенность по ТСХ в системах Р и В; 1 а=+4,9 е се,1; диметилформамид).й В. И -Бок.Лей-Лей.Лиз-ф-Кбо)-лНа (ХЯ 1 в),Исходные вешества 950 мг (1,55 ммоль)Х(П б и ,16 мг (3,1 ммоль) Бок-Лей ОпНф.Метод синтеза описан в примере 17, Б.Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек.2% се .Н.20 в метаноле.Выход 985 мг (88%) аморфного ХЧП в, гомогенность по ТСХ в системе Р; а = - 22,00(с 1,0; рнметилформамид),Г. И Бз.Лей.Лей.Лиз- (Б -Кбо).лНа,эп Исходные вещества 1,25 г (1,4 ммоль)ХЦ в и 384 мг (1,7 ммоль) бензойного ан.гидрида.Метод синтеза. ДекарбобутилоксилированиеХЧЛ ведут в условиях, описанных в примереИ 17, Б. Раствор сухого СГзСООНН Лей-Лей.Лиз (-Кбо).пНа в 20 мл диметилформамидаохлаждают до - 10 аС затем добавляют 200 мл(1,45 ммоль) триэтиламина для выделения амн.на пептида иэ его соли, В раствор при - 10 С49 вводят 384 мг (1,7 ммоль) бенэойного аигид.рида, после чего буферирование и обработкуосуществляют, как описано в примере 17, Б,Очистка, Гелевая хроматография на Сефадексе 1.Н.20 в метаноле.4 Ю Выход 920 мг (90%) частично кристаллического ХЯ 1 г; гомогенность по ТСХ в системахР и В; аЯа -5,95 (сф 1,02; диметилформамид),Д, й .Бз.Лей-Лей.Лиз-пНаф НС 1 (ХЧ 1).МИсходное вещество 300 мт (0,41 смоль) Щ г.Метод синтеза описан в примере 1.Очистка. Гелевая хроматография на Сефадек.се 6-15 в 33%.ной уксусной кислоте,. Выход 170 мг (66%) лиофилизованногоаморфного Зф; содержание хлора 5,51%; гомогенность по ТСХ в системе А; аз" - 50,50 (сааб,62; 5-ная уксусная кислота).Аминокислотный анализ показал соотношение Лей 2,0; Лиз 0,35,П р и м е р 18. й Бз.Фе Вал Арг:иНаф НС (ХЧ 11)А. Кбо-Арг(ИОД-лНа (ХЧШ а),1),К раствору 35,3 г (0,1 моль) сухогоКбоАрг (ИО).ОН в 200 мл сухого свежепере.( и игнанного И, И, И, И 1 И,И .гексаметилфосфортриамида при комнатной температуре при перемешивании добавляют 10,1 г (0,1 моль) триэтиламина н 24,6 г (0,15 моль) паранитрофенил- .изоцианата без доступа влаги. После 24-часовойвыдержки при комнатной температуре реакционную смесь выливают в 2 л 2% ного раствора бикарбоната натрия при перемешивании, Выпавший осадок отфильтровывают, трижды промывают 0,5 л 2%-ного раствора бикарбоната;натрия, дважды 0,2 л,дистиллированнойводы,затем дважды 0,5 л 0,5 н, соляной кислоты ипять раз 0,2 л дистиллированной воды, Высушенный неочищенный продукт экстрагируюттеплым (нагретым) метанолом, при этом раст.воряется целевой продукт и некоторое коли.чество побочньи. Нерастворимый остаток, сос(тоящий из И, И -биспаранитрофенилкарбамидаотфильтровывают, фильтрат очищают, пропус.кая через колонку с Сефадексом 1.Н, набухшим в метаноле.Получают 29,8 г (63% ХЧ 1 Т 1 а), т.пл, 185 -188 С однородный продукт по данным тонкослойной хроматографии в системах Р и В,1 е = - 1,3 (сз 1,1; уксусная кислота),2) Растворяют 35,3 г (0,1 моль) сухого.Кбо. Арг(МО).ОН в 600 мл смеси тетрагидрофурандиметилформамил (1:1). Вносят 10,1 г(0,1 моль) триэтиламина, после чего растворохлаждают до - 10 ОС и абсолютно сухих условиях.Затем в охлажденную смесь в течение 10мии по каплям приливают раствор 13,7 г(0,1 моль) изобутилхлорформиата в 50 мл тетрагидрофурана, затем через десятиминутный интервал вносят 16,4 г (0,1 моль) паранитроаиилина. Температуру реакционной массы поднимают до комнатной, раствор оставляют приэтой температуре на 24 ч, Затем растворительотгоняют в вакууме, остаток обрабатывают по3-5 раэ дистиллированной водой, 5%.ным раствором бикарбоната натрия, опять дистиллированной водой после чего остаток сушат в вакууме,Очистка, Двойная перекристаллизация из метанола. Маточник фильтруют через Сефадекс1.Н.20 в метаноле. Получают 23 г (48,5%) соединения а с теми же физическими свойствами, что и в предыдущем примере.3) Раствор 35,3 г (0,1 моль) Кбо Арг.(ИО).ОН в диметилформамиде охлаждают до - 10 ОС,вводят в него 20,6 г (0,1 моль) дициклогексилкарбодиимида и 16,4 г (0,1 моль) паранитроанилина. Реакционную массу выдерживаютпри комнатной температуре, раствор упариваютдосуха и обрабатывают по 3.5 раз дистиллированной водой, 5%-ным раствором бикарбонатанатрия, дистиллированной водой, 0,5 н.солянойкислотой и вновь дистиллированной водой.Остаток сушат в вакууме.10 Очистка, Гель-фильтрация через Сефадекс1 Н 20 в метаноле.Получают 14,7 г (34%) соединения Га;т.пл. 186 - 188 С, гомогенного в соответствиис тонкослойной хроматографией в системах Р13 и С; 1 а)" = - 1,380 (с 1,0; уксусная кислота),Б. Кбо-Вал-Арг(ИО)-иНа ЮИ б).К 20,6 г (43,5 ммоль) соединения ХЧ 111 адобавляют 110 мл уксусной кислоты и 110 мл4.н. бромистого водорода в уксусной кислоте20 в отсутствии влаги, Смесь перемешивают 1 чпри комнатной температуре, после чего ее мед.ленно вливают в 750 мл сухого эфира приэнергичном перемешивании, в осадок выпадает1,5 НВга Н Арг(ИО).лНа. Эфирную фазу де 25 кантируют, осадок четыре раза промывают250 мл сухого эфира для удаления образовав.шегося бензилбромида, избытка бромистоговодорода и уксусной кислоты. После сушки ввакууме над пятиокисью фосфора получают бро.31 т мид производного аминокислоты с количественным выходом (20, г),Раствор 20 г (3,5 ммоль) 1,5 НВг Н -Арг(ИО,)-иНа в 150 мл в диметилформамидеохлаждают до -10 С, Затем в него вносят 6,60 г3 (65,2 ммоль) триэтиламина для выделениянАрг (ИО)-лНа из ее гидробромида. Отфильт.. ровывают образовавшийся бромгидрат триэтиламина и в фильтрат, охлажденный до - 10 ОСвносят 20,3 г (54,3 ммоль) Кбо.Вал-п.нитро 40 фенокси. Через несколько часов, нагретый докомнатной температуры реакционный растворвновь охлаждают и буферируют 2,2 г (21,7имоль) триэтиламина. Буферироваиие повторяют через каждые 3 ч. Спустя 24 ч реакции4% смесь сушат при 40 С в вакууме, Остаток об.рабатывавт трижды 100 мл дистиллированнойводы, после чего сушат в вакууме,Очистка, При двойной перекристаллизациинеочищенного вещества иэ метанола. получают 12,4 г (50%) чистого вещества. Маточпик очищают фильтрацией через гель в колонке с Сефадексом 1.Ннабухшим в метаноле, Иээлюата отбирают фракцию, дающую еще 10,8 гчистого вещества.В. Кбо-Фе.Вал.Арг (ИО).лНа (ХЧЦ 1 в).Исходное вещество 28,6 г (50 ммоль)И б и 31,5 г (75 ммоль) Сво-фс.нитро.уенокси.