Способ иммунотерапии

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИРЕСПУБЛИК 1780752 ЗОБРЕТЕНИЯ ОПИСА ВИДЕТЕЛЬСТ К АВТОРСКО(71) Институт клиАМН СССР(56) Шальнов Б.Ииммуномодуляцформ", 1,989, с. 5 л, й нической иммунологии СО на, Т.И,Дергачева, В,С,Девкин и В.П,Лозовой . и др. Иммунопатология и ия. М.; НПО "СоюзмединИзобретение относится к медицине, а именно к способам лечения лекарственными препаратами вторичных иммунодефицитов, возникающих при хронических воспалительных заболеваниях в послеоперационном периоде; в результате радиационного поражения и т. и., а также аутбиммуных заболеваний.При лечении иммуномодулирующимй препаратами практически не используется хрбнотерапевтический подход, при котором следует учитывать существование суточных ритмов функциональной активности иммунной системы, Эти ритмы могут быть причиной различной чувствительности иммунокомпетентных клеток к лекарственным препаратам.Лишь для небольшого числа иммуномодуляторов эндогенного происхождения существуют рекомендации по применению их в определенные фазы суточного цикла. Так, глюкокортикоидные гормоны рекомендуется вводить в утреннее, а Т - активин - вечернее время суток. Эти рекомендации базируются на принципе имитации циркадОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОВЕДОМСТВО СССРГОСПАТЕНТ СССР)(57) Изобретение относится к медицине, в частности к иммунологии, Цель - повышение эффективности лечения, Для этого при проведении иммунотерапии Т-активином в течение суток исследуют активность сукцинат-дегидрогеназы лимфоцитов под воздействием вводимого препарата и дальнейшее введение осуществляют в то время суток, которое соответствует наибольшему повышению исследуемого показателя, 5 табл,ного ритма концентрациив крови здоровых людей данных веществ.Лечебный эффект Т-активина, введенного всем больным в вечернее время (способ- прототип), оставляет желать лучшего - он составляет 45;.Целью изобретения является повыше ние эффективности лечения.Поставленная цель достигается за счет того, что определяют суточные колебания чувствительности к препарату по изменению активности СДГ (сукцинат-дегидрогеназа) в лимфоцитах, Препарат вводят во время наибольшей чувствительности.Сущность изобретения заключается в том, что определяют хронбэйтезию к Т-активину циркулирующих лимфоцитов индивидуально для каждого больного.Как уже указывалось, известная хронотерапия препаратами тимуса по принципу имитации суточного ритма гормональной функции вилочкавой железы у здоровых люИзвестны также различные методы опеления индивидуальной чувствительнолимфоцитов различных больных к17807523 4Т-активину. До сих пор не было известно фермента оценивают по среднему количестколеблется ли чувствительность лимфоци- ву гранул формазана в 1 лимфоците, Реактов на протяжении суточного цикла. Заяви- цию чувствительности учитывают по телями впервые показано, что такие достоверному увеличению фермента в проколебания существуют, причем, они инди бах с Т-активином по сравнению с контвидуальны для каждого больного, Использо- рольной пробой. Ошибка метода - 15 .вайие этого нового свойства обеспечивает Было проведено экспериментальное исположительный эффект. Следовательно, на- следование возможности эффективности лицо существенные отличия.: . лечения Т-.активином с учетом суточных коСпособ выполняют следующим обра лебанийчувствительностилимфоцитовкпозом, . . - .: . -следнему, Эксперименты выполнены наБольныхприпоступлениивклиникуобследу мышах, которым было смоделировано имму-.ютс применением иммунологических методов нодефицитное состояние: облучение в дозе оценки функции Т-системы иммунитета. 200 и тимэктомия во взрослом состоянии, В Недостаточность этой функций пбказанием 15 той и другой группе было использовано по для назначения препарата "Т-активин". 20 животных, Для определения чувствительДля определения оптимального режима ности к Т-активину использовались следуюприменейия-препарата исследует и ч 11 гб " щие концентрации препарата: 1; 0,1 и 0,01 чувствительность к нему лимфоцитов крови.; мкг/мл. Оптимальной оказалась концентраКровь забйрают у больного в 8 часов утра и 20 ция 0,01 мкг/мл (табл. 2). Инкубация крови в 20 часов вечера. Исследование чувстви- . животных с данной дозой препарата вызва тельности лимфоцитов к Т-активину целе- ла достоверную активацию в утреннее вресообразно проводить. регистрацией мя суток(табл, 1).изменений актйвности цитохимически вы- . Животные были обработайы Т-активиявляемогоферментасукцинат-"дегидрогена ном в разовых дозах 0,03 и 0003 мкг на . зы (СДГ) в лимфоцитах как веноэной, так в мышь (количество инъекций - 5). Введениекапиллярной. крови из подушечки" пальца препарата проводилось в утреннем и вечер- после инкубации цельной крови "с препара- нем режиме инъекций. Результаты оцениватом. :, : .: лись по уровню иммунного ответа наТ-активин назначают больному в то 30 эритроциты барана, регистрируемого поковремя, когда определяется наибольшая чув- личеству антителообразующих клеток в сествительность к препарату лимфоцитов кро- . лезенке на 4-е сутки после иммунизации 5 ви.: .ф суспензией эритроцитов барана. КонтроЧувствительность лимфоцитов к Т-ак- лем служили мыши, обработанные в тех жетивину определяют следующим способом, 35 режимах равным объемам физиологическо 0,2 мл крови набирают в пипетку, про- , го р-ра йаС 1. В результате, после курса инъмытую гепарином и добавляют к 0,2 мл за- екций Т-:активином в дозе 0,03 мкг на мышь буференного 0,9р-ра йаС 3 (РВЗ. иммунный ответ облученных мышей повыПолученную смесь раскапывают по 0,1 мл всился по отношению-к контролю и при ут- - 2-центрифужные пробирки, В первую про реннем, и при вечернем режимебирку добавляют равный объем РВЗ или применения препарата. Утимэктомировансреды 199, а во 2-ю, равный объем раствораных мышей стимулировался иммунный от- Т-активина на РВЯ или среде 199 с таким вет только при утрейнем режиме инъекций.расчетом, чтобы конечная концентрация Доза Т-активина 0,003 мкг на мышь стиму- препарата была 0,1 мкг/мл для человека или 45 лировала иммунный ответ у облученных мы,01 мкг/мл для мыши, Пробирки инкубиру- шей только при утреннем режиме введения.ютвтермостатевтечение 1 часаприс =37 У тимэктивированных животных стимуля- С, После этого их центрифугируют 10 мин. ция иммунного ответа наблюдалась в "ут: при скорости 1500 об/мин, отсасывают не- ренней" группе в 6,7 раза, а в "вечерней" -достаточную жидкость, а из осадка приго в 1,5 раза (табл. 2). Таким образом; при тетовляют мазки на предметных стеклах, рапии экспериментальных иммунодефициМазки сразу фиксируют в 60 ф 6 ацетоне 1 тов Т-активином с учетом времени мин при 1 = 4 С и проводят цитохимиче- наивысшей чувствительности лимфоцитов к скую реакцию на выяснение активности препарату оказалось возможным получить СДГ(4). После этого ядра клеточных элемен хороший иммуностимулирующий эффект тов докрашивают 1р - ром малахитового при 10 - кратном снижении дозы препарата.зеленого, промывают дистиллированной Следующая серия экспериментов былаводой иисследуютподсветовыммикроско- проведена с мышами Яазз, у которых с пом при увеличении: ок. 10, об. 90 с приме- возрастом спонтанно развивается генетинением масляной иммерсии. Активность чески запрограммированное аутоиммунноезаболевание с волчаночноподобным синдромом, Патогномоничными диагностическими признаками данного заболеванияявляется антинуклеарных наличие аутоантител (АНА) в плазме крови, спленомегалия,иммунокомплексный гломерулонефрит. Воценке процессе мы использовали первыедва симптома. Титры АНА определяли до ипосле инъекций Т - активина. Спленомегалию по величине селезеночного индекса после курса инъекций. До начала примененияТ-активина определяли чувствительностьлимфоцитов крови к препарату в утреннее ивечернее время, Лечение Т - активином проводили в разовой дозе 0,01 мкг на мышь, Накурсе было использовано 10 - 11 инъекцийчерез день. Введение препарата применялив утреннем и вечернем режимах. Состояниеживотных после курса обработки Т-активином оценивали следующим образом;1) снижение титров АНА и близкий кнорме селезеночный индекс - улучшенйесостояния (+);2) неизменность титров АНА и близкийк норме, или незначительно повышенныйселезеночный индекс - стабилизация процесса (О);3) повышение титров АНА и повышенной селезеночный индекс - прогрессирование заболевания (-).В 2 идентичных экспериментах было использовано в общей сложности 50 животных. По времени наивысшейчувствительности лимфоцитов к Т - активинубыли выделены мыши, чувствительные утром, вечером и спорные случаи, когда чувствительность была одинаковой утром ивечером или ее не было вообще, к спорнымслучаям мы относим также мышей, у которых лимфоциты реагировали на Т - активинснижением активности СДГ, вместо обычного повышения.В результате экспериментов полученыданные, представленные в табл. 5.Коэффициент взаимной сопряженностимежду режимом и эффективностью лечениясоставил 0,44 при Р0,99, Таким образом,наилучшие результаты дает применение Тактивина в режиме, совпадающим со временем максимальной чувствительностилимфоцитов к препарату,Для проверки возможности переносаэкспериментальных данных по хронотерапии Т-активином в клинику было проведенообследование и лечение по хронотерапевтическому принципу 22 больных с хроническими воспалительными гинекологическимизаболеваниями, у которых выявлен иммунодефицит и 11 больных с раком гортани, которым была проведена операция экстирпации гортани, ИД выявлен до и после операции,11 больных с раком гортани, 6 больныхТЗИОМО, 5 больных ТЗчМО (по классификации ВОЗ Т - стадия 3, М - наличие лимфо 5 узлов, М - наличие метастазов), Всембольным была проведена операция экстирпация гортани, а при наличии метастазов влимфоузлы - лимфоаденоэктомия. ИД выявлен до и после операции. В послеопераци 10 аннам периоде всем пациентампроводилась обычная терапия, включая антибактериал ьную, десенсибилизирующую,общеукрепляющую, Всем этим больным было показано назначение препарата Т - акти 15 вин, У больных до назначения препаратаопределяли состояние Т - клеточного звенаиммунитета (данные не приведены) и чувствительности его Т-активину утром и вечером по указанным выше методом, Из 3 - х20 использованных для инкубации концентраций Т - активина (1, 0,1 и 0,001 мкг/мл) оптимальной оказалась 0,1 мкг/мл. После этогоназначали Т - активин в режиме, совпадающем или не совпадающем с временем чув 25 ствительности лимфоцитов по СДГ. Средибольных выделены группы чувствительности к Т - активину утром, вечером и не чувствительные к препарату.Результаты обследования, режим и ре 30 зультаты лечения гинекологических больных приведены в табл, 4, больных с ракомгортани в табл. 3, Эффективность гинекологических больных оценивали по следующим, критериям; нормализаци показателей об 35 щего анализа крови, температуры тела, бимануэльного и ультразвуковогоисследования органов малого таза. Эффективность лечения больных с раком гортаниоценивали по следующим критериям; нор 40 мализация общего анализа крови, температуры тела, очищение раны от гноя,появление живой грэнуляции в ране, заживление раны, В обоих случаях учитывали динамику симптомов интоксикации: сухость45 слизистых, слабость, тошнота, отсутствиеаппетита и т. д, Положительную динамикуобозначали знаком +, отсутствие положительной динамики - знаком 0 (табл. 3, 4), Втаблице 5 представлен эффект хронотера-50 пии Т-активином экспериментальных животных и людей в режимах, совпадающих и несовпадающих с максимумом чувствительности лимфоцитов к препарату по СДГ.Соп ряженность между эффективностью55 лечения и режимом применения препаратаоценена по критерию Пирсона У которыйсоставляет 1,495 (р 0,05),Таким образом, хронотерапия Т - активином с учетом индивидуального временинаивысшей чувствительности лимфоцитовкрови к препарату по СДГ дает значительнолучшие результаты, чем общепринятая схема назначения препарата всем больным ввечернее время, Для сравнения эффективности лечения Т - активином по способупрототипу (только вечером) и попредлагаемому способу, нами была дополнительно проанализирована группа больных иэ 20 человек, которым препаратназначался только вечером без учета чувствительности к нему лимфоцитов. Положительный эффект от лечения отмечен у 9больных, т. е. составил 45 ф , в соответствиис результатами таблицы 6. Эффект от лечения пб предложенному способу -75 . Следовательно; предложенное решение на 30фповышаетэффективность лечения, Крометого, способ позволяет не проводить лечение препаратом, предварительно установив, что эффекта от лечения не будет. 20Примеры конкретного выполнения.П р и м е р 1, Больная Л 22 года,история болезни В 9109, находилась на обследовании и лечении во втором отделениигинекологической больницы В 1 г. Новосибирска с диагнозом; левосторонний сальпингоофорит, обострение хроническогодвустороннего аднексита. Из анализа известно, что больная. страдает воспалениемпридатков в течение 5 лет, обострение заболевания бывают каждые 3 - 6 месяцев, Больной было проведено исследованиеТ - клеточного звена иммунитета, выявлениммунодефицит и в соответствии (3) назначен препарат в дозе 1 мл и/к на ночь. Общий 35анализ крови до лечения; гемоглобин - 132г/л; лейкоциты - 8,8 х 10; эозинофилы - 19,; палочкоядерные - 3 сегментоядерные- 68 ; лимфоциты - 26;моноциты - 3;скорость оседания эритроцитов (СОЭ) - 41 40мм/час. Общий анализ крови после лечения: гемоглобин - 120 г/л; лейкоциты - 6,6 кх 10; эозинофилы - 0; палочкоядерные - 3ф ; сегментоядерные - 59; лимфоциты -32; моноциты - 6; СОЭ - 40 мм/час, Бимануальное исследование до лечения: теломатки нормальной величины, безболезненное,. придатки утолщены в спайках болезненные, Бимануальное исследование послелечения при выписке: придатки утолщены с 50обеих сторон, болезненные,УЗИ до лечения; матка обычной величины, справа от матки в области придатковтолстостенное образование разнороднойконсистенции с преобладанием солидного 55компонента размером 6 х 4 см, аналогичноеобразование определяется и в области левых придатков размером 3 х 4 см,УЗИ после лечения: образования остались практически тех же размеров. При выписке из стационара после проведения лечения у больной сократились жалобы на тянущие боли внизу живота, слабость.Лечение было неэффективным: в общем анализе крови осталось высокая СОЭ, при бимануальном исследовании и УЗИ - исследовании йоложительная динамика не отмечалась.Через 3 месяца после выписки боли стали интенсивными, температура тела повысилась до 38 - 38,5 С. Проводимое амбулаторное противовоспалительное лечение, эффекта не обеспечивало, и больная вновь была госпитализирована в гинекологическую больницу М 1.История болезни М 10828, диагноз: обострение двусторонне хронического аднексита, сальпингоофорит слева. Была определена чувствительность к тактивину утром и вечером Г 08,00 и 18.00 ч) по выше описанному методу и с учетом наличия чувствительности утром (табл, 4, строка 1), был назначен тактивин в дозе 1,0 подкожно в 8 часов утра В 5, Субъективно, уже начиная с 3 дней лечения, нормализовалась температура тела, купировались боли, начался профлюенс.Общий анализ крови до лечения: гемоглобин - 134 г/л, лейкоциты - 15,3 х 10 /л, палочкоядерные ф 6,сегментоядерные, лимфоциты - 17, моноциты - 3 , СО Э - 45 мм/час.Общий анализ крови после лечения: гемоглобин - 130 г/л, лейкоциты - 4,8 х 10, эозинофилы - 1 ф , палочкоядерные - 3 ф , сегментоядерные - 63, лимфоциты - 28, моноциты - 5, СОЭ - 13 мм/час,Бимануальное исследование до лечения: тело матки отдельно не пальпируется, Интимно к матке примыкает образование размером 6 х 6 см, нижний полюс которого хорошо пальпируется, а верхний полюс изза болезненности не определяется. Справа сзади пальпируется инфильтрация, доходящая до стенок таза в виде веера.Бимануальное исследование после лечения; тело матки нормальной величины, придатки с обеих сторон в спайках безболезненны. УЗИ после лечения: матка обычных размеров. Кистозные изменения в яичниках. В малом тазу патологических образований не определяется. Лечение больной было эффективным. В общем анализе крови стали нормальными показатели общего количества лейкоцитов, снижение палочкоядерных нейтрофилов и СОЭ до нормальных показателей, При бимануальном исследовании и УЗИ после лечения образований не обнаружено, При повторномосмотре через 5 месяцев наблюдается стой- ласти правых придатков спаечный процесс, кая ремиссия. "--- .в области левых придатков жидкостное обП р и м е р 2. Больная Г., история болез- разование, вытянутое, неправильных контуни М 2353, находилась на обследовании и ров, размеров.7 х 7.лечении в гинекологической больнице Ь 1 5 УЗИ через 2 месяца после лечения; матг, Новосибирска, с диагнозом: двусторон- ка обычных размеров, в области придатков ний сальпингоофорит, Из анализа выясне- спаечный процесс.но, что больная страдает воспалением Лечение больной было эффективным; придатков в течение 15 лет. Последний раз после лечения нормализовались показатели обострение было 1,5 года назад 10 крови, в малом тазу образования не опредеПосле определения чувствительности ляются.лимфоцитов к тактивину по активности фер- После определения чувствительности мента СДГ, было выявлено наличие чувстви- лимфоцитов к Т-активину по активности тельности в вечернее время (табл. 4, строка фермента СДГ было выявлено достоверно 11). С учетом этого назначен тактивин в 15 повышение активности в вечернее время 20.00 в дозе 1,0 подкожно. После проведен- (табл. 4, строка 11) и с учетом этого назначен ноголечения тактивином был отмечен выра- Т-активин в 20;00 часов в дозе 1,0 подкожженный эффект: . нормализоваласьно. После второй инъекции был отмечен вытемпература тела, купировались боли внизу раженный эффект; нормализовалась живота, значительно улучшилось общее са температура тела, купировались боли внизу мочувствие, исчезла интоксикация. живота, значительно улучшилось самочувстОбщий анализ крови до лечения: гемог- вие, уменьшилась интоксйкация.лобинг/л,лейкоциты - 9,7 х 10 вози- П р и м е р 3, Больная П., 26.лет, Ь9нофилы - 1 , палочкоядерные - 6 , историиболезни 11106,находиласьналечесегментоядерные - 54 %, лимфоциты - 36 25 нии во втором отделении гинекологической , моноциты - 3 , СОЭ - 66 мм/час; через больницы Й. 1 г, Новосибирска с диагнозом: 8 дней лечения: гемоглобин - 130 г/л, лей- обострение хронического двустороннего коциты - 8,4 х 10, эозинофилы -2 , палоч- аднексита.9коядерные - 4 , сегментоядерные - 49 , Больна втечении четырех лет, обострелимфоциты - 39 , моноциты - 6;, СОЭ-. 30 ние заболевания бывает до 4 раз в год - 18 мм/час, После лечения тактивином: ге- лечение амбулаторное и в стационаре.моглобин - 117 г/л, лейкоциты - 7,4 х 10, При определении чувствительности эозинофилы - 5;, палочкоядерные - 1 , лимфоцитов к Т-активину по активности сегментоядерные -50 , лимфоциты -40, . СДГ было выявлено отсутствие чувствительмоноциты - 4 , СОЭ - 40 мм/час, 35 ности (табл. 4 строка 4). Назначение препаБимануальное исследование до лече- рата не показано.ния:тело маткиувеличенодо 7 недельбере- П р и м е р 4. Больной С 35 лет нахоменности, ограниченная в подвижности, дится в ЛОР-отделении 1 ГКБ с диагнозом: болезненная. Придатки: слева определяет- рецидив опухоли, состояние после экстирся образование 4 х 5 см, болезненное, тол пации гортани. фарингостома. Проведена стостенное, справа 3 х 5 см, болезненное. боковая фаринготомия справа. В послеопе-После лечения: тело матки несколько рационномпериоденафонеобычнойтераотклонено вправо, увеличено до 6 недель пии возникли осложнения: расхождение и беременности, подвижное, безболезнен- нагноение швов, образование фарингосто- . ное. Придатки: справа - не определяются, 45 мы на 4-5 сутки после операции. Больному безболезненные, слева и позади матки оп- . добавлено местное применение гипертониределяется образование 4 х 4, умеренно бо- ческих растворов, антисептиков. Эффект в лезненное. течение 8 дней отсутствовал. На 11 деньЧерез 2 месяца после лечения; тело мат-после операции больному в терапию добавки обычных размеров, безболезненное, 50 лен Т-активин, который вводили согласно придаткибезпальпаторныхизменений, ритма чувствительности, В 20.00 часовУЗИ органов малого таза до лечения: обычной терапевтической дозе М 5. На 3 матка увеличена до 6 недель беременности, сутки уменьшилось нагноение, а к 5 - преполость растянута гипертрофированным кратилось, на 2 сутки улучшился аппетит, эндометрием. Слева и глубоко в заднем сво сой, На 3 сутки в ране появились грануляде жидкостное образование, толстостен- ции, на 10 сутки от началалечения Т-актиное, четкообразное 12 х 8 см,.справа - бх 2 вином отмечено заживление раны см, вторичным натяжением, Фарингостома заУЗИ после лечения Фактивином: матка -. крылась самостоятельно (табл. 3, строка 5), без особенностей, отклонена вправо, в об1780752 Табл и ца 1 Чувствительность лимфоцитов крови мышей к Т-активину в утреннее и вечернее время суток (по показателю активации СДГ по среднему количеству гранул в 1 лимфоците )ерно отличающихся от контроля (к) ( Р 0,05; Среднее количество гранул, й Вилкоксона-Манна-Уитни) П р имер 5. Мышь %11 саутоиммунным заболеванием волчаночноподобноготипа. Определен титр антинуклеарных аутотел (АНА) в плазме крови, который был равен 1: 512. Определены суточные колебания 5чувствительности СДГ лимфоцитов крови кТ - активину по описанному выше методу,Оказалось, что в лимфоцитах крови, взятойутром, активность СДГ после инкубации сТ - активином повысилась с 15,7 гранул в 10контроле до 20,5 гранул (Р 0,05). В лимфоцитах крови, взятойвечером; активностьСДГ была 17,2 гранулы в контроле и 20,3гранул (Р0,05). Таким образом, у данноймыши была определена наивысшая чувствительность лимфоцитов к Т-активину в утреннее время суток, Животному былпроведен курс инъекций Т-активина в разовой дозе 0,01 мкг числом 11, через день, вутреннее время. По окончаниикурса инъекций титр АНА у данного животного снизи-.лись до значения 1: 64 при отсутствииспленомегалии (селезеночный индекс 3,67,т, е. в пределах нормы), Таким образом,можнокойстатировать, что в результате лечения аутоиммунный процесс в определенной степени подвергся обратномураз витию,Мышь М 24 с аутоиммунным заболеванием волчаночноподобного типа, Титр анти нуклеарных аутоантител перед применением Т - активина 1; 128. Наивысшая чувствительность лимфоцитов крови к Т - активину по активации СДГ определена в утреннее время суток: 8,1 гранулы в контроле, 13,5 гранул после инкубации с Т-активином (Р0,05). Вечером соответствующие цифрь были: 17,2 и 18,1 (Р0,05). Животному было сделано 11 инъекций Т-активином в разовой дозе 0,01 мкг через день в вечернее время суток(т. е, в режиме, противоположному ритму чувствительности у препарату). В результате титр АНА увеличился до 1: 512, а селезеночный индекс составил 6,17, т; е. выше нормы. Таким образом, у данного животного наблюдалось прогрессирование аутоиммунного процесса, положительного эффекта от применения Т-активина не отмечено.Формула изобретения Способ иммунотерапии, включающий введениеТ-активина, отл ич а ю щи йс я тем, что, с целью повышения эффективности . лечения, в течение суток определяют активность. сукцинат-дегидрогеназы лимфоцитов под действием Т-активина и дальнейшее введение препарата осуществляют в то время суток, которое соответствует наибольшему повышению активности исследуемого показателя.14 1780752 Таблица 2 Количество АОК в селезенке (х 10 З) на 4-е сутки после иммунизации эритроцитами барана у мышей с экспериментальными иммунодефицитами после курса инъекций Т- активинах - Количество АОК в селезенке (х 10 з), поот контроля при Р 0,05 ( критерий Вилкоксо уты значения, достоверно отличаощиеснна-Уитни) черк на-М,.Т а б л и ц а 3 .ивности хронотерапииортани Реэультаты обследовани т-активином больн ктиви Режимназначение пре"парата у по СД Привствительность лимф чер 1мкг/юе)1кг 1кг/мл мкг 8,5316,216,116,37 15.37"12,3713,08, х9,07" вечер вечервечер вечер 2,30,27" 3 анул в 1 лимфоците илкоксона-Манна-Уи рно отличающиеся от контро- среднее количество9,920,61 Э8,279,372,971 Эе 012,679 416,011,53 94717,817,3"12,6"11,3736 х8,63 х4,95"13,410,03 17,811,1316,210,111 е 9712,414,812,213,4 12,7 133 20,1 6,63 19 8 х 8,73 12,3 9,97" 9,0" 11,73"12,318,912 3710,33"9,514313, 7318,61 вечер вечер вечер вечер вечер вечер вечер ю + е + е + т +1780752 16 Таблица 4 Результаты обследования и эффективности хронотерапииТ"активином больных хроническими воспалительными эаболеваниями е Ме Эффект Режим наэначенияпрепарата Чувствительность лимфоцитов к Т-активину по СДГ При"мер вечер утро К 0,1мкг/мл 1 мкг/мл0,1мкг/мл а1 11,31 107" 8,7" 15,4 1 Зх 14,27 утромвечером Ь чех - среднее количество гранул в 1 лимфоците, достоверно отличающиеся от контроля;- эффект отсутствует Таблица 5 Результаты хронотерапии Т - активином экспериментальных животных и больных хрониче скими воспалительнвми и ЛОР - онкологическими заболеваниями