Способ получения гетероциклических нитрилов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 07 1) 471/04, 513 ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ ИЗОБ ИЯ АТЕН 3/23-0484483 87. Бюл. В 10уленк Санте (и Фабр, Даниеи Даниель Лав1.07(088.8)К.А., Веап С.Р. ТЬеугго 1 ез. опйоп, Аср.72.ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕ РК)ль фарж,е (РК)(57) Изобрелических ни ение касается гетероцик"рилов, в частности форму 1297730 А А - (СН )а - СС(СМ) " СН СН-ХНй 1Н-СН- (СН ) и - Н С С -СН=СН где А=сера йли метилсн; ш = 1 или 2; и = 0 или 1, причем ш + и = 1 или 2; К = Н, СН, С Н, которые как полупро дукты могут быть использованы дпя синтеза соединений, способных ингибировать агрегацию тромбоцитов.Целью изобретения является разработка на основе известного метода способа получения новых соединений указанного класса, которые могут быть полупродуктами для синтеза ингибиторов агрегации тромбоцитов. Получение соединенийведут из соответствующей Ю-ни котинил-тиазолидинкарбоновой кислоты и 2-хлоракрилонитрила в среде (СНСО) О при 90-95 С. Выпавший осадок 1 отделяют и очищают.(3-пиридил) - 111, ЗН-пирроло1,2-с 7 тиазолкарбонитрила в виде кристалловкремового цвета, которые плавятсяпри 170 С5 И-никотиноил-тиазолидинкарбоновая кислота может быть получена следующим образом.В раствор 400 г 4-тиазолидинкарбоновой кислоты и 613 г триэтиламина в1 О 4500 см хлороформа добавляют в теэчение 1 ч при 30 - 52 С 534 г хлоргидрата никотиноилхлорида. Полученныйраствор нагревают до температуры64 С, которую поддерживают 4 ч. Посло1 15 перемешивания при 20 С в течение 16образующиеся кристаллы отделяют фильрацией, промывают 3 раза 1500 смхлороформа, затем З,раза 1500 см (общее количество) диэтилового простогоэфира и сушат при пониженном давлеонии (20 мм рт.ст; 2,7 кПа) при 20 Св присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 403 гБ-никотиноил-тиазолидинкарбоновой,кислоты в виде белых кристаллов, которые плавятся при 190 С.о Изобретение относится к способу получения новых химических соединений, а именно гетероциклических нитрилов общей формулы:(СН 1 группа;1 или 2 е ч т 0 или 1 водород являютс прич мети тп+и= енил, ми и или проме за со жуточн динен егацию орые тами для синт нгибиров и, спо- тромбо аг обных 2зрартов,Целизобретени яетс ботка на основе известного метода способа получения новых соединений, которые могут быть использованы как полупродукты для синтеза соединений, 25 обладающими ценными фармакологическими свойствами.П р и м е р 1. Суспензию 403 г М- никотиноил- тиазолидинкарбоновой кислоты в смеси 1350 см 2-хлор-акрилоэнитрила и.1750 см уксусного ангидриэо да нагревают до температуры 90 С, которую поддерживают 2 ч 40 мин, В течение этого времени наблюдают пере" ход в прозрачную однородную Фазу по прошествии 30 мин, затем через 10 мин выпадает осадок. После охлаждения доО температуры приблизительно 4 С, которая поддерживается в течение примерно 16 ч, образующиеся кристаллы от деляют фильтрацией, промывают 2 разаэ200 см уксусного ангидрида, 3 раза 300 см ацетона и сушат при понижен 3,ом давлении (20 мм рт,ст; 2,7 кПа)опри 20 С в присутствии гидроокиси ка лия в таблетках. Полученный таким образом продукт используется для приготовления суспензии в 2400 см 2 Н раствора в воде гидрата окиси натрия.а После перемешивания при 20 С в тече О ние 1 ч 30 мин образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 5 раз 1250 см дистиллированной воды,з3 раза 1200 см этанола, 3 разаээ900 см диэтилового простого эфира и 55 сушат при пониженном давлении (20 мм рт,ст; 2,7 кПа) при 20 С в присутствии гидроокиси в таблетках. Таким образом получают 159,7 г 5 атом серы или метиленовая П р и м е р 2, Суспензию 44 г Еэ никотиноил-Е-пролина в смеси 160 см 2-хлоракрилонитрила и 200 см уксусного ангидрида постепенно нагревают до 90 С, После растворения реагентовов реакционной среде наблюдают образование осадка, в результате чего получают суспензию. Затем нагреваниео продолжают 3 ч 30 мин при 90 С. Послеоохлаждения до 4 С в течение 1 ч образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 2 раза 50 см уксусного ангидрида, 3 раза 300 см ацетона и сушат при пониЖенном давлении (20 мм рт.ст; 2,7 кПа) при 20 С в . присутствии гидроокиси калия в таблетках. Полученный таким образом продукт переносят в 500 см 1 М водногоэраствора гидрата окиси натрия, Образующееся масло растворяют в 250 смЭ этилацетата. Органическую фазу отделяют декантацией, а водную фазу экс трагируют 3 раза 750 см этилацетата. Органические экстракты собирают, про 5мывают 3 раза 750 см дистиллированной воды, сушат над безводным карбонатом калия, добавляют 1 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (20 мм рт.ст; 2,7 кПа) прио60 С. Таким образом получают 25,2 г неочищенного продукта, Этот продук 17730 3 129 подвергают хроматографии на колонне диаметром 4 см, содержащей 250 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм), а элюирование осуществляют этилацетатом, при этом собирают фракции 400 смэ Две первые фракции сбрасывают, следующие три фракции собирают и концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (20 мм ст;,2,7 кПа)Опри 60 С. Таким образом, получают 1 О 21 г продукта. Этот продукт растворяют в 100 см кипящего этанола.ПолуэО ченный раствор охлаждают до 4 С в течение 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 3 раза 15э о 30 см этанола, охлажденного до 4 С, затем 3 раза 150 см окиси изопропиэла. Таким образом получают 16,1 г 5- (З-пиридил)-2,3-дигидроН-пирролиэинкарбонитрила в виде кристаллов кре О мового цвета, плавящихся при 112 С.П р и м е р 3. Суспензию 36,3 г Б- никотиноил-метил-тиазолидинкарбоэ новой кислоты в смеси 115 см 2-хлор эакрилонитрила и 200 см уксусного анО гидрида нагревают до температуры 90 С, которую поддерживают 3 ч. Полученный раствор концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении 30 (20 мм рт.ст; 2,7. кПа) при 70 С, аэ полученный остаток переносят в 200 см дистиллированной воды. рН полученной суспензии доводят до 10 при помощи добавления 80 см водного раствораэ(1 О И) гидрата окиси натрия, при этом поддерживают температуру реакционнойОсмеси 20 С. В полученную суспензию добавляют 250 см метиленхлорида,эОсмесь перемешивают при 20 С в течение 16 ч. Органическую фазу отделяют, декантацией, а водную фазу экстраги- . руют 5 раэ при помбщи 500 см метиэ ,ленхлорида. Органические экстракты соединяют, промывают 5 раэ 500 смээ дистиллированной воды и 5 раз 400 см 2 Я водного раствора соляной кислоты. Водную фазу отделяют декантацией, в нее добавляют 0,5 г растительнойсажи, затем фильтруют, РН доводят до 50 уровня 10 при помощи добавления 1 О Б водного раствора гидрата окиси натрия и экстрагируют 5 раз 500 см меу тиленхлорида. Органические экстракты соединяют, сушат над безводным суль фатом магния, добавляют 0,5 г растительной сажи, их фильтруют и концент" рируют до сухого состояния при пониженном давлении (20 мм рт.сто 2,7 кПа) при 50 ОС, таким образом получают9,3 г сырого продукта. Этот продуктподвергают хроматографии на колоннедиаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремния (0,04-0,063 мм). Элюирование осуществляют смесью циклогексана и этилацетата в объемном отношении: 50-50 при давлении 0,5 бар(51 кПа), при этом собирают фракции200 см . Первые 8 фракций сбрасывают,э8 последующих фракций собирают, концентрируют до сухого состояния припониженном давлении (20 мм рт. ст;2,7 кПа) при 50 С. Таким образом получают 17,6 г смеси 6-циано- и 7-циано-З-метил-(З-пиридил)-1 Н,ЗН-пирроло 1,2-стиазола в виде желтогомасла в 50:50 (согласно ЯМР-спектру).КГ = 0,35 и 0,4; хроматография натонком слое силикагеля; растворительциклогексан-этилацетат (объемное отношение 50:50),Следующую фракцию концентрируютдосуха при пониженном давлении(20 мм рт.ст) при 50 С. Получают0,5 г 7-циано-метил-(3-пиридил)1 Н,ЗН-пирроло(1,2-с) тиазола в видежелтого масла. КГ = 0,35; хроматография в тонком слое силикагеля; элюентциклогексанэтилацетат 1:1.И-никотиноил-метил-тиазолидинкарбоновая кислота может быть получе-на следующим образом. В суспензию 44,1 г 2-метил-тиазолидинкарбоновой кислоты и 61,8 г триэтиламина в 500 см добавляют вЭтечение 25 мин при 20 - 47 С 53,4 г хлоргидрата никотиноилхлорида. Полученную суспензию нагревают до темпеОратуры 65 С, которую поддерживают в течение 1 ч 45 мин, затем полученныйОраствор перемешивают при 20 С в течение 16 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм.ст; 2,7 кПа) .при 50 С, а полученный остаток используют для приготовления суспензии в 300 см ацетона. Спустя 2 ч перемешивания при 20 С образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают Й раза 400 см ацетона и сушат при пониэ 1 женном давлении (20 мм рт.ст; 2,7 кПа)опри 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Полученное твердое вещество используется для получения суспензии в 250 см дистиллированной воды, а образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 3 раза 450 см дистиллированной воды и 3 раза5 129773 60 смэ ацетона и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст; 2,7 кПа) прио20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 36,5 г Б-никотиноил-метил-тиазолидинкарбоновой кислоты в виде кристаллов кремового цвета, которые плавятся при 190 С. П р и м е р 4. Суспензию 25,1 г Б-никотиноил-(2-фенил)-4-тиазолидинкарбоновой кислоты в смеси 64 мл 2- хлоракрилонитрила и 1 ОО мл уксусного ангидрида нагревают до 90 С в теоо чение 3 ч и перемешивают при 20 С в течение 16 ч. Раствор выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст;2,7 кПа) при, 60 С, а остаток раствооряют при 4 С в смеси 250 см дистила 9 лированной воды, 200 см водного раст.2 вора О М едкого натра и 500 см ми 3 этилацетата. Органическую Фазу отделяют путем декантации, а водную часть трижды экстрагируют в 750 см (общее количество)этилацетата. Органические 25 экстракты собирают, трижды промывают в 900 см (общее количество) дистилэлированной воды, высушивают на безводном сульфате магния, соединяют с 0,5 г растительной сажи, фильтруют 30 и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 60 С, Таким образом получают 22,4 г неочищенного соединения. Это соединение подвергают хроматографии в колон-,35 ке с диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремния (0,04-0,063 мм).Элюирование осуществляют смесью циклогексана и этилацетата (объемное отношение 50:50) при давлении 0,5 бар40 (51 кПа), собирая при этом фракции в количестве 100 см , Первые 16 фракцийэудаляют, последующие 7 фракций собирают и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт,ст,; 2,7 кПа) 45 при 60 С. Получают 5,8 г смеси 6-циани 7-циан-З-фенил-(З-пиридил)-1 Н,ЗН- пирроло(1,2-с) тиазола в соотношении 20-,80 (согласно ЯМР-спектру), имеющей вид коричневого масла. М := 0,35 и 0,4; хроматография на тонком слое силикагеля; растворитель циклогексанэтилацетат в объемном отношении 50:50. Последующие 9 фракций объединяют и концентрируют насухо при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 60 С. Таким образом получают 1,3 г 7-циан-З-фенил-(З-пиридил)-1 Н,ЗН- пирроло(1,2-с) тиазола в виде корич 0 6невого масла. КГ = 0,35; хроматограФия на тонком слое силикагеля; растворитель;циклогексан-этилацетат=1:1.М-никотиноил-фенил-тиазолидинкарбоновая кислота может быть получена следующим образом.В раствор 94,2 г 2-фенил-тиазолидинкарбоновой кислоты и 100 г триэтиламина в 120 см хлороформа дозбавляют в течение 20 мин при 32 -о54 С 88,1 г хлоргидрата никотиноилхлорида, Полученный раствор нагреваоют до 63 С в течение 5 ч, затем пеоремешивают при 20 С в течение б ч. Продукт кристаллизуется. Суспензиюоохлаждают до 4 С и поддерживают эту температуру в течение 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяют Фильтрацией, промывают 3 раза 300 см хлороформаэи сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) и температуре 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом, получают 145 г неочищенного продукта, плавяощегося при 150 С, Этот продукт используется для получения суспензии в 750 см дистиллированной воды. Крис" таллы отделяют фильтрацией, промывают 3 раза 750 см дистиллированной воды и сушат воздухом. Получают, таким образом, 90,9 г продукта, плавящегосяопри 182 С 15 г этого продукта раствоэраяют в 200 см кипящего этанола. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи, раствор фильтруют в горячем состоянии. Фильтрат охлажда. ют до 4 С и поддерживают эту температуру 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 2 раза950 см (общее количество) этанола и 3 раза 75 см диэтилового простого3эфира и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 20 Со в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом, получают 11, 11,4 г И-никотиноил-Фенил-тиазолидинкарбоновой кислоты в виде белых кристаллов, плавящихся при 186 Х.П р и.м е р 5. Суспензию 14,7 г Н-никотиноил-пиперидинкарбоновой кислоты в смеси 50 см 2-хлор-акрилонитрила и 65 см уксусного ангидридо да нагревают до температуры 90 С, которую поддерживают 4 ч, После перемео шивания в течение 16 ч при 20 С кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 3 раза 75 см уксусного ангидрида и3сушат при пониженном давлении(20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. 1 О г полученногО таким образом продукта растворяют в 100 см диэ стиллированной воды. После добавления при О С 50 см 10 И водного раствора гидрата окиси натрия получают суспензию, которую перемешивают прио20 С в течение 1 ч, затем экстрагируют 3 раза 450 см этилацетата. Орэганические экстракты собирают, промывают 3 раза при помощи 300 см дисэ тиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, в них добавляют 0,5 г растительной сажи, фильтруют и концентрируют досуха при пониженномдавлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 60 С. Таким образом, получают 8,8 г продукта, который подвергают хроматографии на колонне диаметром 6 см, содержащей 480 г двуокиси кремния (0,04-0,063 мм) элюирование осуществляют при помощи этилацетата под давлением 0,5 бар (51 кПа), при этом собирают фракции по 100 см , 14 перэвых фракций сбрасывают, 6 последующих фракций собирают и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт.с.; 2,7 кПа) при 60 С. Таким образом, получают 5,2 г 3-(3-пи ридил)-5,6,7,8-тетрагидро-индолизинкарбонитрила в виде кристаллов каштанового цвета, плавящихся при 112 С. И-никотиноил-пиперидинкарбоновая кислота может быть получена следующим образом.Раствор 34,1 г И-никотиноил-пи 9 перидинкарбоксилэтила в смеси 130 см 2 Б водного раствора гидрата окиси натрия и 325 см этанола перемешиваютэопри 20 С в течение 6 ч. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт,ст.; 2,7 кПа) прио60 С. Полученный остаток растворяют в 250 см дистиллированной воды. Вэполученный мутный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи, а затем его фильтруют. рН фильтрата, температура которого поддерживается иа уровне 20 С доводят до 3 при помощи добавлеония 80 см водного раствора (4 Н) соЭляной кислоты. Полученную суспензию перемешивают при 20 С в течение 1 чои образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 4 раза 200 смЭ3 дистиллированной воды, 3 раза 150 см ацетона и 1 раз 50 см диэтилового простого эфира, затем сушат при пони-.женномдавлении (20 мм рт,ст;2,7 кПа)при 20 С в присутствии гидроокиси каолия в таблетках, Таким образом, получают 14,8 г И-никотиноил-пиперидинякарбоновой кислоты в виде белых кри -осталлов, плавящихся при 194 С,И-никотиноил-пиперидинкарбоксилат этила может быть получен следую щим образом. В раствор 72,9 г 2-пиперидинкарбоксилата этила в 1120 см хлороформаэдобавляют сначала 182 г триэтиламинаопри температуре 20 - 31 С затем на35-й минуте при температуре 26 - 50 Сдобавляют 160,2 г хлоргидрата никотиноилхлорида. Полученную суспензию пеоремешивают при 20 С в течение 16 ч,затем промывают 5 раз 1500 см дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют0,5 г растительной сажи, смесь фильтруют и концентрируют до сухого состо яния при пониженном давлении(20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 60 С. Таким образом, получают 174 г неочищенного продукта, который подвергаютхроматографии на колонне диаметром8 см, содержащей 1740 г двуокиси кремния (0,063-0,2 мм), элюирование осуществляют с использованием смесей циклогексана и этилацетата, при этомсобирают фракции объемом 1000 см5Первые 5 фракций получают в результа"те элюирования смесью циклогексана иэтилацетата в объемном отношении(80;20), 5 последующих фракций получают в результате элюирования смесью 40 циклогексана и этилацетата 70:30,7 последующих фракций получают приэлюировании смесью циклогексана иэтилацетата 60:40, а последующуюфракцию, получающуюся при элюирова нии смесью циклогексана и этилацета 1 та. 5 Ъ:50, сбрасывают. 8 последующихфракций, полученных при элюированиисмесью циклогексана и этилацетата:50:50, ипоследующих фракций, полу ченных в результате элюирования этилацетотом (чистым), собирают и концентрируют до сухого состояния припониженном давлении (20 мм рт.ст.;2,7 кПа) при 60 С. Таким образом, по лучают 99,3 г М-никотиноил-пиперидинкарбоксилатэтилав виде оранжевогомасла. КГ = 0,46; тонкослойная хроматография на силикагеле; элюент этилацетат.1297730 П р и м е р б. Постепенно нагревают суспензию 27,9 г Н-никотиноил,3,5,6-тетрагидрс,4-тиаэин-З-карбоновой кислоты в смеси 89 см 2-хлоракрилонитрила и 117 см уксусногоангидрида. Когда температура достигнет 70 С, наблюдают повышенИе темпеоратуры до 90 С и после растворенияспустя 5 мин после достижения этой,температуры следует кристаллизация,которая приводит к образованию сусопензии. Нагревание продолжают до 90 Св течение 2 ч, затем реакционнуюосмесь охлаждают до 20 С, кристаллыотделяют фильтрацией, промывают 3 раза 75 см уксусного ангидрида, заээтем 3 раза 150 см ацетона и сушатпри пониженном давлении (20 мм рт.ст.2,7 кПа) при 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 6,3 г продукта, Этотпродукт используется для получениясуспензии в 100 см дистиллированнойводы. В полученную суспензию добавляют 50 см 5 И водного раствора гидэрата окиси натрия, затем она экстрагируется 3 раза 300 см этилацетата.Органические экстракты собирают, проэмывают 3 раза 150 см дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, в них добавляют 0,5 грастительной сажи, затем фильтруют иконцентрируют до сухого состояния припониженном давлении (20 мм рт.ст,;2,7 кПа) при,.бО С. Таким образом, поо,лучают 5 г 6-(З-пиридил)-3,4-дигидро 1 Н-пирроло 2,1-с 1,4-тиазин-карбонитрила в виде прозрачных оранжевыхокристаллов, плавящихся при 150 С.Б-никотиноил,3,5,6-тетрагидро 1,4-тиазин-карбоновая кислота можетбыть получена следующим образом,Раствор 2,8 г Ы-никотиноил,3,5,б-тетрагидро,4-тиазин-З-карбоксилатэтила в смеси 25 см этанола иЭ10 см 2 Б водного раствора гидратаоокиси натрия перемешивают при 20 С в,течение 3 ч. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлениио(20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 50 С. ПоЭлученный продукт растворяют в 50 смдистиллированной воды и подвергаюточистке пропусканием этого растворачерез 30 г смолы Роътех 50 М Х(50100 меш, диаметр отверстия 0,34 -0,149 мм), содержащейся в колонне диаметром 1,6 см. Первую фракцию получают в результате элюирования дистил 0лированной водой, вторую - в результате элюирования метанолом, третью -при элюировании дистиллированной водой; эти фракции сбрасывают так же,.как две следующие фракции, получающиеся в результате элюирования 27. водным раствором пиридина. Две последующие фракции, получающиеся при элюировании 27. водным раствором пиридина, 10 собирают и концентрируют до сухогосостояния при пониженном давлении(20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 50 С. Таким образом, получают 2,3 г неочищенного продукта. Этот продукт растворя-5 ют в 50 см кипящего метанола и полу 3ченный раствор охлаждают до температуоры 4 С, которую поддерживают в течение 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 2 разаэ э 20 100 см метанола, затем 3 раза 45 смокиси изопропила и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.;2,7 кПа)нри 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках, Таким образом полу чают 1,5 г Б-никотиноил,3,5,6-тетра.гидро,4-тиазин-З-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов, плавящихся при 212 С.1И-никотиноил,3,5,6-тетрагидро 1,4-тиазин-З-карбоксилатэтила можетбыть получен следующим образом .В раствор 8,8 г 2,3,5,6-тетрагид-,ро,4-тиазин-З-карбоксилатэтила и10,1 г триэтиламина в 125 см хлоро 9 35форма добавляют в течение 25 мин приотемпературе 24 - 38 С 8,9 г хлоргидрата никотиноилхлорида, Полученныйораствор перемешивают 3 ч при 20 С, 40 затем последовательно добавляют 10,1 гтриэтиламина, затем в течение 15 минпри 24 - 36 С, 8,9 г хлоргидрата никотиноилхлорида. Полученный раствор0перемешивают 16 ч при 20 С, затем 2 ч 45 при температуре кипения. Реакционнуюосмесь охлаждают до 20 С и в нее добавляют смесь 250 см хлороформа иэ100 см дистиллированной воды. Орга".ническую фазу отгоняют декантацией,э50 промывают 100 см дистиллированной воды, затеи 2 раза 300 см 2 Б водногозраствора гидрата окиси натрия и 4 раза 200 см дистиллированной воды, сушат над безводным карбонатом калия,затем в нее добавляют 0,5 г растительной сажи, смесь фильтруют и концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (20 мм рт.ст.;2,7 кПа) при 60 С. Таким образом полу.о(1 а 1 т 17,5 г не(чип 1 енногс продукта,который подверга ется х рома ТОрлфиина колонне диаметром 6 см, содержащей480 г двуокиси кремния (0,04-0,063 мм),Элюирование осуществляется смесью 5этилацетата и метанола (98:2 по объему) при давлении 0,5 бар (41 кПа),при этом собирают фракции 00 см.4 первых фракций сбрасывают, 9 последующих фракций собирают и концент- Орируют до сухого состояния при пониженном давлении (20 мм рт.ст.;2,7 кПа)при 60 С. Таким образом получаюто9,6 г И-никотиноил,3,5,6-тетрагидро,4-тиазин-З-карбоксилатэтила в 5виде желтого масла. КГ = 0,35; тонкослойная хроматография Иа силикагеле;растворитель этилацетат-метанол (98:;2 по объему).П р и м е р 7. Нагревают в течение 203 ч 30 мин при 95 С суспензию 34,5 гН-никотиноил,4,5,6-тетрагидроН-,1,3-тиазин-карбоновой кислоты и119 г 2-хлоракрилонитрила в 600 см3уксусного ангидрида. Полученный раствор охлаждают при перемешивании доотемпературы 4 С, которую поддерживают 1 ч. Образующиеся кристаллы отделяют Фильтрацией, промывают 2 раза10 см уксусного ангидрида, охлажденного до 4 С, и 2 раза 30 см окисиоизопропила, затем сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.;2,7 кПа)опри 20 С в присутствии гидроокисикалия в таблетках. Таким образом, 35получают 16,4 г 6-(З-пиридил)-1,2 дигидроН-пирроло 1,2-с 1,3-тиазин 8-карбонитрила в форме хлоргидратав виде кристаллов охрового цвета,плавящихся при 195 С,о40рН раствора 0,8 г хлоргидрата 6- (З-пиридил)-1,2-дигидроН-пирроло 1,2-с 1,3-тиазин-карбонитрила в 25 см дистиллированной ВОДН ДОВОДЯТ 45 до 10 добавлением водного раствора гидрата окиси натрия и экстрагируют 3 раза 00 см этилацетата. Органи 5ческие экстракты собирают, промывают 3 раза 90 см (общее количество) дис3тиллированной воды, сушат над безводным сульфатом магния, добавляют 0,1 г растительной сажи, затем смесь фильтруют и концентрируют до сухого состояния при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 50 С.Таким образом получают 0,5 г 6-(3-пи ридил) - 1,2-дигидроН-пирроло 1,2-с 1,3-тиазнн-карбонитрйла в форме кр 11 ста.(1110 н (1 хрн(1 Г( ИБетл 11 лняпих ся при 156 С.И-никотинонл,4,5,6-тетра ндро Н,3-тиазин-карбононая кислота может быть получена следующим образом.Раствор 37,8 г (1-никотиноил,4, 5,6-тетрагидроН,3-тиазин-карбоксилатэтила в смеси 80 см5 И водного раствора гидрата окиси натрия иэ о 80 см этанола перемешивают при 20 С в течение 16 ч. Затем растворитель выпаривают при пониженном давлении (20 мм рт.ст,; 2,7 кПа) при 50 С. Остаток растворяют в 100 смз дистиллированной воды и подвергают очистке пропусканием полученного раствора через 630 г смолы Роътех 50 ИХ(50 - .100 меш; 0,34-0,149 мм), содержащейся в колонне диаметром 4,5 см, Элюирование осуществляют 4000 см дистилэ лированной воды, затем 1000 см смез си воды и метанола (50:50 по объему), затем 2000 см метанола, затем32000 см дистиллированной воды. Все соответствующие фракции сбрасывают.э 6 последующих фракций по 1000 см каждая, полученных в результате элю - ирования 27. водным раствором пир.1 дина, собирают, концентрируют Ао сухого состояния при пониженном давлении (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при темпераотуре примерно 50 С. Остаток переносят в 150 см этанола и растворитель выэпаривают при пониженном давлениио (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 50 С.Эту операцию повторяют еще один раз. Полученный остаток растворяют вэ350 см кипящей смеси этанола и воды (60:40 по объему). В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и смесь фильтруют в горячем виде; фильтрат охлаждают до 4 С в течениео1 ч. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают 3 раза 60 см смеси этанола и воды (60:40 по объему), затем 3 раза 60 см (общее колиэчество) этанола и сушат при пониженном давлении (20 мм рт.ст.,2,7 кПа)опри 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 24,2 г Б-никотиноил,4,5,6-тетрагидроН,3-тиазин-карбоновой кислоты в виде белых кристаллов, плавящихся при 214 С.1(1-никотиноил,4,5,6-тетрагидро Н,3-тиазин-карбоксилат этила может быть получен следующим образом.