Мостиковые соединения кобальта с 1, 3диаминоизопропанолом и диэтаноламином, проявляющие антидотно-лечебное свойство при отравлении фосфорорганическими пос тицидами и способ их получения

О П И С А Н И Е (1) 558923ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(22) Заявлено 0 с присоединен (23) Приоритет (43) Опубли ко 2 1) М. КлС 07 Р 1 э/06 С 07 С 91/04 130020/О зая Государственный комитет Совета Министров СССР по делам изооретений и открытий) Дата опубликовани Авторыизобретен Н. Евреев, С. В. Мурашко, Э. И. Синявская и Л, М. Сасино 71) Заявитель Всесоюзный научно-исспедоватепьскийи токсикопогии пестицидов, попимерных нститут гигиеныи ппастических ма(54) МОСТИКОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ КОБАЛЬТАМИНОИЗОПРОПА НОЛОМ И ДИЭТА НОЛАМИНОМ, ПРОЯВЛЯ ЮШИЕЛЕЧЕБНОЕ СВОЙСТВО ПРИ;ОТРАВЛЕНИИ ФОСФОРОРГАНИЧЕСКИМПЕСТИЦИДАМИ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ 1,3-ДИА ТИДОТН альт П ), йстепяются ностиковых соеноизопропарая выраД(Х)з Н,О Ханнон одноосновной ы, например Сс ипи М С 5я опредепения конфигур где5киспоДногоры т гвническо ции указа омппекса ены эпе нные спек тх веществ и темп турнаявости в висимость магнитной0 тервапе 80 300 о приимч Кривая погп содержит серию пасти 15000 с 18000 см . В щения биядерного хлорида интенсивных полос в обе(.и максимум окопо пектре роданида подобные Изобретение относится к новым химическим соединениям, конкретно к комплексамкобапьта с 1,3-диаминоизопропанопом и диатанопамином смешанного типа аормупыСо 1 ЯНСдНдО)7 ЕИНСН СН(ОН)СН,КНД(ХН,Огде Х-анион одноосновной неорганическойкислоты, напримерСс.иэи т 1 С 5,содержащим совместно октаэдрическийкобальт ( 1 П ) и тетраэдрический кобальт( П ), проявпяющиМ антицотнолечебноесвойство при отравпении фосфорорганическими пестицидами и способ их получения.Известно бпизкое по структуре соединение двухвапентного кобапьта формупыСо(Сзн К(СН 40 Н)Д, (Сн),которое явпяется антидотом фосфорорганических пестицидов,Цель изобретения - мостиковые гетерохелаты кобальта с 1,3-диаминоизопропанолом и дяатаноламином формулыСО 21 К Н (С е Н 4 0)ЛК Н а С Н е С Н (ОН) С К т К Н Д (Х) а Н Огде Х - анион неорганической одноосновной кислоты совместно содержащие разнороднпо конфигурации тетраадрический ко( 11 ) и октаэдрический кобальт (проявпяющие антидотно-печебное свово при отравпении фосфорорганическипестицидами.Антидотные свойства опредвой химической структурой модинений кобальта с 1,3-диамииолом и диэтанопамином, котожается формулой.Со,ЕИН(С,НО)ДКН,СН,СН(ОН) СН 2 КН20 и:)лось раслэлэжены при . 6(НО 0 и 1 850 Осысоответственно. Дця сэцэсгавчгния полу ицьтакже кривые поглощения извесгцых тега 2.элоическцх комплексов СэС( н Сэ (И С,")в растворах и биядерного соединенияСОИН(С 1 40/Л ИНСНгСН(0)СНИН(И 01) 6 НОсодержааего шестикоординационпяе кобальт() и кобальт ЦЦ) в соотношении 1:1,в твердом состоянии,При сравнении спектров компдексовСОС 4 и,о,ИН(С,Н 4 О)ЯИН,СН СН(ОН)СН ИН,С 1, Н Ообращает на себя внимание их сходство в1- -области 13500-17000 см. Аналогичносоответствие спектров на участке 1500017500 см наблюдается у соединенийСа(365)4 иСа ЕИК(С Н 40) ЕИН СН СЫ(ОН)СН ИНД(ИС 5) Н 0Светопогдощение веществ типа,эДМН(СН 4 ОЦЕИНСНСН(ОН)СНКНДХ ЬОв коротководнэвой части спектров, начинаяс 1.7200 см" ддя хлорида и с 18000 смдля соответствующего роданидного комплекса, такое же,как у биядерного халата(СаИЧ(С,Н 0)ЛИН,СН СБ(О)СН ИНД(ИО ), бН,ОПолосы в этой области отвечают электронному переходу 1 А 1,-17 кобальта (ц)(Таким образом, эдектронные спектры поликристаллов свидетельствуют о Зосовместном присутствии в комплексахСО,Ни(СН 4 О) уИН,СН СН(ОН)СК ИН Х,. Н Окобальта ( 111 ) и тетраэдрического кобальта ( П ), Этэ заключение находится вполном соответствии с результатами эпре 5делецич магнитной восприимчивости кэмпцек.сэв и электронными спектрами в ближайшейИК-области.Данные измерений тсмперагурцэй зависимости магнитной восприимчивости сэеди 40пений эгносигельным методом Фарадея представлены в табл. 1, Частоты отдельных пэ-лэс и этнесепие полос кобальта ( П ) пэ электронным переходам приведены в табл. 2,45Магнитные и спектральные данные свидетельствуют о том, что в компдексахСО,Днн(С,Н 40)ДМН,СН,СН(он)СН,ИНДХ, Н,Одля иона кобальта ( 11 ) реализуетсятетраэдрическэе окружение с эснэвцым гер О4мом А Температурная зави:цмость и- Ф Рэбьясняегсч расщеплением эснэвцэгэ уэвня в нулевом поде. На искажение кубической симметрии указывает ткке наличие компонентаа расщепления термов Т 1 ( Г) и Т 1 ( Р)(см. табл.2), Предполагая дчя окружениякобальта ( 11 ) симметрию С пэ даннымзчспектральных и магнит;ых измерений рассчигаци паромеры крисгцццпчэскэгэ поляи химической связи мегацч-ццгацл.еэбхэпимэ зцмс ги гчгэ диффузионныее спектры отражения бцядсцэг",. хцэда и эдацида сэдержаг при . 1750 см сццбэАиггенсивцые пэчэсь 1, которые отвечают переходу 1 А 1 Зт в системе термэв1кобальта ( П 1 ).йа основании изложенного усгацэвлена формула предполагаемых соединений. Согласно формуле соединения представляют собой ненасыщенные комплексы, у которых хелаг СОИ Н (СН 4 0)Д К НСН С Н (О Н) С Нй Нвыпэлняет роль бидентагцэгэ лигацда и и коэрдинирован у гетраэдрическэго кобальта ( 11 ) с помощью неподеленцых электронных пар атомов кислорода депрэтоцированных эксигрупп ДЭА. Два других места в геграэдре заняты ацидэлигацдами. Пэ одному иону хлора и М СЯ размещаются во внешней сфере комплексов, чгэ находится в соэтветствии с результатами определения электропроводности веществ в метанэцьных растворах. Молекулярная электропровэдность растворов с кэццецграцией 10омоль/л при 20 С для хчэрида сосгавлятйвеличину 120 омсм и дця рэдацида185 эмсм, т, е. отвечает бинарным электролитам, Несколько повышенные значения элекгропрэвэдцэсги мэжнэ отнести за счет сольвэлиза и депрэгэцизации комплексов.Таким эбразэм, смешанные кэмплексы С О г ЕИ Н (СН 4 О)Д ( НС КС Н (О Н) С Н 2 И НХ 5Н О являются представителями прицципиальцэ нового типа мостикэвых соединений, у которых совместно содержатся разнородные пэ конфигурации теграэдричоский кобальт(11) и окгаэдрический кобальт ( 111). В литературе описаны пэлиядерные комплексы только с эднэрэднэй октаэдрическэй кэцфигура цией двух- и грехваленгцэгэ кобальта.В прикладном отношении соединенияСО,НН(С,Н 40)2 ИИН,СН,СН(О)СН,ИНЫХ, Н,О представляют интерес как реакгивагэры фосфэрилировацнэй хэчицэсгеразы и возможные антидэтно-лечебные средства при отравлениях песгицидамц тина ДДВФ.Для создания модели патологическогопроцесса интоксикации быч использован О,О-димегил,2,2-дихчэрв" ичфэсфаг (ДДВФ) . Это высэкотэксичный, быстр эдействующий яд, Симптомы отравления появляются спустя 3-5 миц после введения препарата, клиническая картина протекает бурно. Методика работы быча следующей, Исследуемые вещества ввэдици белым крысам (пэ 6-10 животных в каждой группе) внутримышечно спустя 1-3 миц пэсче введения в желудок ДДВФ в различных дозах. Вконтрольных группах животные попучапи топько ДДВФ. Затем устанавпивапи ЛД ДДВФВо при печении отравленных крыс препаратами кобапьта и выводипи индекс терапевтической эффективности (ИТЭ) как отношение ЛДпри печенииЛД без лечения.Исспедование проводипи в сравнительном плане на ряду с комплексом СоДКН (С, На)гПКНг СН г СК(ОН) Скг Н Нг 7 СР, Н,О изучали терапевтическую эффективность анапогичных моноячерных соединений трехванентного кобапьта1 Со 1 КН(Сгн 40)ДЙНгСН СН(0)СН Ин Д Зн О 15 ы двухвапентного кобапьтаСо(СНЙ(Сг М 40 Н)Д (СР) Последний представпен в фармкомитет МЗ СССР под названием "диалкоб" в качестве антидота фосфор органических пестицидов. Дпя сравнения были изучены также терапевтические свойства попиядерных гетерохепатов, совместно содержащих однородные по конфигурации октаэдрические двух- и трехвапентный кобапьт формуп1 СоДКН(СН 4 О)ЯМ Н,С Н,СН(О)СН,К Н,о(сф 6 Н,О, иСоЗКН(СгН 4 ОЦЬНгСНгСН(0)СНг КН 1(г 1(СР)г 6 Нг Резупьтаты экспеоимента представлены в 30 табл. 3.Из табл, 3 видно, что смешанное ннутрикомплексное соединениеСо 1 КН(Сгн 4 ОЦКНгСНгСН(0)СН Йнг 73 ЗнгОв усповиях опыта печебными свойствамине обладает. По терапевтической активности комплексСогЯКН(С,Н,ОЦКНгСН,СН(ОН)СН, КНДСР, Н,О значительно превосходит полиядерные сор диненияСОДКН(С,Н 40)71 КН,СНгСН(0)СНКНДСР, 6 Н,О(в 1,37 раза). Сравнивая конфигурациии физико-химические свойства исследуемых соединений, высокую терапевти Оческую эффективность комплекса;Со 1 КН(С н 4 ОЦКН СН СН(ОН)СН Кнг 7 СР Н,Оможйо отнести за счет присутствия в много- ядерном веществе тетраэдрического атома кобапьта ( 11 ), связанного с другимцентрапьным ионом кобальта ( 1 П ) с помощью депротонированных по оксигруппам мопекуп аминоспиртов.Известен способ получения двухъядерных соединений кобапьта с диэтанопами- фо ном, закпючающийся в том, что соответствующую соль двухвапентного кобапьта обрабатывают комппексом трехвапентного кобапьта в среде органического растворитепя,Предлагаемый способ попучения мостиковых соединений кобапьта с 13-диамин изопропанопом и диэтанопамином закпючается во взаимодействии сопей кобапьта ( 11 ) с гетерохепатамиСО 1 КН(С Н 40)г 11 КНСН,СН(0)СН,КНД ЗН,О или СУКН(С,Н,ОЯ(КНгСН,СН(0)СМгКНглХг 6 Н,О, или СозЕКН(Сг Н 4 О)Дг ЬкгснгСН(о)снгКНг 7 г(Х), 6 Н,О в среде насыщенных водных растворов солей аммония. При этом для получения комплек, са СогГКН(С,НО)г 1 КН гСН,СН(ОН) СН,К К г 7 СР,. НО берут соль СоС 1 г 6 Н О в насыщенном спиртовом растворе в избытке дпя получения соединенияСогЕКН(СгН 4 ОЦЕКНгСНгСН(ОН)СНгКНг 1 ГИСЛ) НгО используют СоС 1 6 Н 0 и насьпценный водный раствор ИН 4 КС 8. Выдепение целевого продукта производят известными приемами.Способ попучения предлагаемых мостиковых компнексов существенно отпичается от известного способа тем, что взаимодействие сопей кобальта ( 11 ) с гетерохепатами проводят в среде насыщенных водных растворов сопей аммония. В этих условиях благодаря образовашпо координационных связей оксигрупп диэтанопамина комплекса Со)кн(сгн 40 ЦТКнгснгсн(0) сНг Я Н г 1 с тетраэдрическим кобапьтом ( 11 ) происходит протонизация киспорода диаминоизопропанопа вопреки правилу о бопее низких значениях рК оксигрупп вторичных спиртов. В результате этого комплексСо 1 КН(Сгн 40)г 7 КНгСНгСН(ОН) СнгЮНг 1 ведет себя как бидентатный лиганд н взаимодействует с тетраэдрическими анионами ЬСЕили Й(ОС Я 4 образуя мос тиковые соединения типаСоДКН(С,Н 4 О)ДКН Сн СН ГОН)СН КНг 7(Х) Н ОСинтезированные предлагаемым способом соединения представляют собой мепкокристаппические вещества синего цвета, устойчивые на воздухе. Комплексы особенно хпорид, легко растворяются в воде, труд- нее - в метанопе. В ацетоне и эфире соединения практически не ратворяются, В растворах ионы кобальта ( 1 ), хпораи КСЯ могут быть опредепены копичественно соответствующими реакциями.П р и м е р 1. Соединение Со 1 КН(СгН,ОЦННгСН,СН(ОН) СН,КН 27 СР, Н,О0,76 г (0002 Б мопь) компчекса Со(КН(СгН 0)г 7 КН СН СН(0)СН КНЩ НЭ Раствог Табпица 3 Терапевтическая эффективность соединений кобальтана модели острой интоксикации белых крыс ДДВФ 2. Способ по п. 1, о т п и ч сопь кабапьта ( действию с гете а изобретени пучения соединениающийсяП ) подвергаютохепатом что моьчения кобапьта с ые 1,3 опропанопом и диэтанопами 25 ном Сой Н(С,К 40 ЩИН 7 С СОХН (С, Н 4 О Н ЯН СН СН( анион одноосн1,чес исп С ОДЧ Н (С, К 40)71 явпяю ри от идами е антидотнопении фосфо в среде насыщенния. пест Составитель О. СмирноваКузнецова Техред А. Демьянова Корректор П реви Редакто Тираж 553енного комитета См изобретений и ова, Ж, Раушск аказ 1615/83 ЦНИИПИ Государств по депа 113035, МоскПодписноевета Министрокрытийя наб., д, 4/5 нт", г. Ужгород, уп. Проектная ипиап ППП "П Мостикдиаминоиформулыо 7 ХН(С НО СН 7 Х НД (Х) Н 70овной неорганипечебное свойорганическими К 7 СКфСК 7 ХНЛ ЗНф 77 Л 77СН,СК(0) СН 7 ИНЯХ бН,О,иПН,СН,СВ(а)СН,КН(Х), бН,Оогораствора соли аммо