Способ получения лекарственного препарата

ния платины, например гексахлорплатиновая кислота, дихлоридкарбонил платины, дихлориддикарбо.нил платины.Соединения платины, которые используются втвердой форме в качестве катализатора, вызываютмедленное и с трудом поддающееся регулированиюпротекание реакции образования сшитых молекул,причем реакция может быть прервана легче, чем вслучае применения этих катализаторов в растворе.Использованная в качестве катализатора гексахлор 10платиновая кислота растворяется предпочтительно. в изопропаноле, использованные в качестве катали.затора гексахлорплатиноваякислота растворяетсяпредпочтительно в йзопропаноле, использованныев качестве катализатора дихлоридкарбоСш платины 15и дихлорид.дикарбонил платины растворяются в полидиорганосилоксанесодержащим 10 - 15 мол,%винильных групп,В качестве жирорастворимых лекарственныхсоединений с ненасыщенными связями согласно изобретению могут быть использованы:3-метокси.19 нор.17.а-прегна,3,5 (10) -диен(нор етистеронэнантат),Включенное в препарат активное лекарственное,соединение равномерно замедленно отдается в строго контролирующейся мере даже в минимальнойдозировке.Благодаря этому становится возможным под.держивать в живом организме единообразный и постоянный уровень активного вещества в течениезаранее установленного времени для желательного50физиологического действия. Полученный препаратсодержит активное лекарственное соединение в ко.личктве 10 - 60%, предпочтительно 30 - 55%.Форма лекарственного препарата может бытьпроизвольной и определяется только типом и коЯпичеством подлежащего назначению активного лекарственного соединения желательной степенью отца.чи активного лекарственного соединения из препа.рата и местом применения.Препарат получают смещением компонентов с60последующей вулканизацией, В таком случае лекарственныи препарат построен по матричному принципу.Однако лекарственные препараты могут такжесостоять из сердцевины, содержащей активное лекар.ственное соединение, и наружной оболочки силиконового эластомера, содержащей небольшое количество активного лекарственного соединения, июи нао.борот могут состоять из сердцевины, содержащей небольшое количество активного лекарственного соединения, окруженной эластомерным слоем с активным лекарственным соединением, Такого рода оболочку, содержащую небольшое количество активного лекарственного соединения, вокруг .серддевины свысоким содержанием активного лекарственногосоедиНения (причем активное вещество находитсяглавным образом, в суспендированной форме) по.лучают путем кратковременной экстракции лекарст.венных соединений, построенных по матричномупринципу, подходящим растворителем, например,смесью этанол - вода в соотношении 1:1. Лекарственные препараты могут быть также. получены вформе протезйрованных элементов для тела, из которых замедленно отдаетея активное вещество. В елачае необходимости может производиться такжеинъекция катализированных смесей, содержащихэластомерное сырье и активное лекарственное соединение, и провулканизация на заранее определенном месте действия.Для специальных применений полезно снабдитьпрепарат извлекающей нитью из подходящего материала, например хирургического шелка, и ввести вподходящий аппликатор,Лекарственный препарат может состоять изсердцевины с большим содержанием активного лекар"ственного соединения, из активного вещества илнактивных и вспомогательных веществ, существеннонерастворимых в силиконовых эластомерах, вызывающих отдачу активных веществ из препарата, оболочки из силиконового эластомера с небольшим высоким содержанием активного вещества.Лекарственные препараты могут быть имплантированы или введены в полости тела как в нор.мально функционирующий орган, так и в другиеместа тела, в которых желательно действие, вызван.ное лекарственным препаратом, Для лучшей локализации в теле лекарственный препарат может содержать сульфат бария. Согласно изобретению могут быть успешно использованы многие активные лекарственные соединения, которые невозможно применить с известными до настоящего времени и используемыми до сих пор материалами носителей в подходящих лекарственных препаратах, например, для внутриматочного или внутривлагалищного применения активных лекарственных соединений.Полученный согласно изобретению препарат мо. жет быть использован также для введения основной дозы активного лекарственного мединения, а дополнительная, требующаяся время от времени2 час до температуры 110 С. Формованное иэделиепредназначено для имплантации.,П р и м е р 3, 54,0 г микронизированногоэтннилэстрадиола перерабатывают в гомогенную сус.пензию с 5,0 г сульфата бария и 41,0 г полиоргано.силоксановой формовочной массы, состоящей из75 вес.ч. полидиметилсилоксанасодержащего наобеих концах полимерной цепи виниловые группы,с вязкостью 1000 ест при температуре 25 С, 25 вес.ч.оополимера состава, мол,%: 40 Ог-звеньев, 45(СНз)г 810-звеньев, 50 СНзНЯО-звеньев и 10 ч.на млн, платины, в расчете на общее количествосмеси в виде 2 о-ного раствора гексахлорплатино.вой кислоты в изопропаноле (формовочная массаБ). Суспенэию обезвоздушивают в вакууме и пос.ле этого формуют в цилиндры длиной 20 мм придиаметре 1,5 мм и вулканизуют путем нагревания2 час до 110 С, Формованные изделия предназна.чены для имплантации.П р и м е р 4. 58,0 г эстрадиола растираютс 42,0 г полиорганосилоксановой формовочной масы, состоящей из 85 вес,ч, полидиметилсилоксана,содержащего с обеих концов полимерной цели винй.ловые группы, с вязкостью 1000 сст при температуооре 25 С, 15 вес,ч. сополимера состава мол,%: 45(СНз) з 810 звеньев, 15 винил. (СНз) г 8 Ос .звеньев, 40 810 г-звеньев, 4,5 вес.ч. компонента, имею.щего связи 9 - Н, состоящего из мол,%: 38 90 гзвеньев, 29(СН з) зЯЮе .звеньев, 33 (СНз) г НЯЮ.звеньев и 10 ч. на млн, платины, в расчете на общее количество смеси, в виде 2%ного растворагексахлорнлатиновой кислоты в изопропаноле (фор.мовочная масса В). Растирку перерабатывают, какописано в примере 3, в цилиндрические импланта.ты длиной;20 мм и диаметром 1,5 мм. П р и м е р 5. Из 20,0 г микрониэированного Д. этил.17-а-этинил+ окси-гонен. она фноргестрела), как описано в примере 1, изготавливают цилиндрические имплантанты с 20,0 г высоко. дисперсиой двуокиси кремния и 60,0 г полиоргано. силоксзновой формовочной массы, состоящей из 75 вес,ч, полидиметилсилоксана, содержащего по обеим сторонам полимерной цепи концевые группы, с вязкостью 1000 сст при температуре 25 С, 25 вес,ч, сополимера состава, мол,%: 40 8 Ог-звень ев, 45 (СНз)г ЯОс, звеньев, 15 винил- (СНз)г 8 Оцэ. звеньев, 8 вес.ч. компонента, имеющего связи 81 - -Н, состоящего из мол.%; 16,6 (СНз) з ЫО -звень. ев, 33,4 (СНз) г ЯЮ.звеньев, 50 СНз НБО.звеньев и 30 ч, на "млн, платины, в расчете на общее количество смеси, в виде 1%-ного раствора дихлорнлди. карбонила платинй в содержащем виниловые груп. пы полиднметилсилоксане с открытой цепью, который имеет 12 мол,% виниловых групп в растворенП р и м е р 2. 60,0 г микронизированного д.13-этинил-а-этинил-Р-окси-гонен. она (Фноргестрел) перерабатывают с 40,0 г более под.И робко описанной в примере 1 полнорганосилокса. новой формовочной массы, А в гомогенную, не со. держащую воздушных пузырей суспензию. Суспензию формируют в цилиндры длиной 20 мм при диаметре 2,5 мм и вулканизуют путем нагревания60 более высокая дозировка может, осуществлятьсяпутем орального или парентерального применения,Активные лекарспенные соединения содер.жатся в препарате в суспендированном состоянии.Для получения суспенэии активные лекарствен 5ные соединения переработаны в сухом, порошкообразном виде с равномерным распределением н сус.пендированы в оптимальном размере зерен или ежаты с содержанием в материале препарата, окружецного эластомером. Чем водорастворимее активное 10лекарственное соединение, тем крупнее частицы(размер частиц от 2 до 500 мкм),Лекарственные препараты которые могут быть1получены в соответствии с изобретением можноподвергать стерилизации в насыщенном, находящем 15ся под давлением водяном паре при температуре120 С, не опасаясь при этом наступления нежелательных изменений.Препараты не крошатся при механической нагрузке и не повреждаются прй введении в организм 2 ов результате манипулирования металлическими щструментами,П р и м. е р 1, 5,5 г микронизированного 17.Р.ацетокси-а-этинил 4 эстрен-З.она(норетистерон,ацетата) смешивают с 4,5 г полиорганосилоксановой 25формовочной массы, состоящей из 75 вес.ч, полиди.метилсилоксана, содержащего на обеих концах полимерйой цепи виниловые группы, с вязкостью 50000 естпри температуре 25 С, 25 вес,ч, сополимера состава,мол.% 40 810 г звеньев, 45 (СНз) з 8 Оа 6-звеньев, 3015 винил- (СНз) г 810 е -звеньев.В вес,ч, компонента со связями 8-Н, состоя.щего из мол.%; 16,6 (СНз)зЫОеэ -звеньев, 33,4(СНз) г 810 -звеньев, 50 СНзНЯ 0-звеньев и 10 ч, намлн. платины, в расчете на общее количество смеси, 15в виде 2 о.ного раствора гексахлорплатиновой кислоты в изопропаноле (формовочная масса А), Несодержащую воздушных пузырей растирку норетистеронацетата в полиорганосилоксановой формовочноймассе формуют в цилиндры с насаженными с кон 40цов полусферами, общей длиной 6 мм, диаметромцилиндра 5 мл и радиусом кривизны полусферы2,8 мм. формованные изделия вулканиэуют путемнагревания 2 час до 110 С.Получают построенныепо матричному принципу лекарственные препараты 45содержащий норетистеронацстат; главным образомв микрокристаллической форме. После. стерилиза .ции в водяном паре под давлением в течение одного часа при температуре 130 С препарат имеют твердость по Шору А от 55 до 56 и предназначен для 50имплантации.ном состоянии, и 5 вес.ч., в расчете на весовые частя платины, ионов меди (Й) (формовочная масса П.П р и м е р 662,0 г ацетата 17 а-этинил.-иор. трестостерона (норетистеронацетата) суспенди.руют с 38,0 г поаюрганосилоксановой формовоч.ной массы, имеющей следующий состав: 75 весл,полидиметилсилоксана, содержащего по обеим сто.роиам полимерной цепи концевые виниловые группы с вязкостью 50000 сст при 25 С, 25 весл. саполимера состава, мол,%:ВЮз.звеньев, 45 (СНз) з ВЯз 10звеньев, 15 винил (СНз) з ВЮо,.звеньев, 8 вес.ч.ком.понеита, имеющего связи 81 - Й состоящего измол.%: 16.6 (СНз)зВЮО 5 звеньев, ЗЗ 4 (СНз)зВ 0женьев, 50 СНзНВЮ звеньев и 35 ч. на млн, плап 1 ны, в расчете на общее количество смеси, в виде 151,5 о-ного раствора дихлориддикарбонила платиныв содержащем виниловые группы полидиметилсило.ксане, который имеет 16 мол.% виниловых групп врастворенном состоянии (формовочная масса ц), иперерабатывают, как описано в примере 2, в цилинд 20рические имплантаты.П р и м е р 7. 20,0 г микропиэированногоД-норгестрела суспендируют при асептических усло.виях в 54,0 г содержащего по обеим сторонам поли.мерной цепи виниловые концевые группы полиди- с 5метилсилоксана с вязкостью 50000 ест при 25 С,18,0 г полимера состава, мол,%: 40 БО-звеньев,45 (СНз) зВЮэ-звеньев, 15 винил-(СНз) зВЮе -звеньев, и 10 ч, на млн, платины, в расчете на 54,0 гполидиметилсилоксанаимеющего по обеим сторо 30нам полимерной цепи концевые виниловые груп.пы, в виде 1 о-ного раствора дихлоридцикарбонила,платины в содержащем виниловые группы полиди.метилсилоксане, который имеет 10 мол.% виниловых групп в растворенном состоянии, По 0,9 мл 35этой суспенэии и 0,1 мя стерильно отфильтрованно.го компонента с Б-Н связями, состоящего измол.%: 16,6 (СНз)зВЮ 5 звеньев, 33,4 (СНз)зВЮ.звеньев и 50 СНзНВО звеньев, разливают после обез.воздушивания 1 час в вакууме 150 мм рт.ст. в двуМОкамерные шприцы для инъекции. Оба компонентаполучены таким образом препарата могут смеши.ваться незадолго перед предусмотренной инъекцией;каталиэированная суспензия, содержащая, активноевещество лекарственного средства, провулканизовы,45вается в организме в заранее установленном месте.П р и м е р 8, 25,0 г микроиизированного прогестерона перерабатывают с 75,0 г.-описанной в присмере б полиорганосилоксановой формовочной мао50се Д в суспенэию, Из этой суспенэии путем формо.,вания и последующей вулканизации в течение 2 часпри температуре 100 С изготавливают вагинальныеколпачки диаметром 3 см, толщиной слоя 0,3 мми радиусом кривизны 1,5 мм при высоте 2 см,центральном отверстии диаметром 8 мм,П р и м е р 9, 18,0 г микронизированного зти.нилэстрадиола суспендируют в 82,0 г полиорганосилоксановой формовочной массы следующего сос.тава: 75 вес.ч, полидимеплсилоксана, содержащего60по обеим сторонам полимерной цепи концевые ви 8ниловые группы, с вязкостью 50000 ест при 25 С,25 вес.ч, сополимера состава, мол.%: 40 ВОззвеньев, 45 (СНз) зБО -звеньев, 15 винил-(СНз)з 80звеньев, 8 вес.ч. компонента с Б-Н связямисос.тоящего из мол,%: 16,6 (СН,) з 810 .звеньев, 33,4(СНз)з 810-звеньев 50 СНзНВЮ-звейьев и 25 ч, нампн. платины, в расчете на общее количество смеси;в виде 2 о ного раствора дихлориддикарбоновойплатины в содержащем виниловые группы полидиметилсилоксане, имеющем 10 мольн,%.виниловыхгрупп в растворенном состоянии (формовочнаямасса Е). Суспензию наливают на зубной протезсо стороны, обращенной в небув виде слоя тол.шиной 1,5 мм в количестве 300 мг после обезжи.риг зния собственного материала протеза и вулканиэуют путем 3 час нагревания до 80 С.П р и м е р 10. 30,0 г норетистеронацетата раотирают с 70,0 г полиорганосилоксановой формовоч.ной массы Е, как описано в примере 9. Суспензиюразливают з формы, представляющие собой цилинд.ры с насаженными с концов полусферами, с радиусомкривизны полусферы 2,8 мм и диаметром цилиндраб мм при общей длине 15 мм, а также имеющиевложенную ЧА.нить диаметром 0,4 мм, котораявыступает из форм с концов цилиндра на.длинуоколо 3 см. Путем трехчасового нагревания суспенэии до температуры 120 С получают лекарственныйпрепарат, который фиксируют в полости рта с по.мощью используемых в челюстной ортопедии, жест.ко закрепленных бандажных аппаратов, применяемых для регулирования положения челюсти и др,П р и м е р 11, 45,0 г мегестролацетата смешивают с 55,0 г полиорганосилоксановой формо.вочной массы Е, как описано в примере 9. Растирку прессуют в цилиндрические формы диаметром5 мм и длиной 4 мм с вложенной шелковой нитьюдля хирургического шва, которая за пределамиформы образует петлю длиной 8 см, и нагреваютдо температуры 90 С в течение 3 час. Вулканиэатыцентрируют с помощью вложенных нитей в цилиндрических формах диаметром 3,5 мм и длиной б мм.Оставшаяся в формах полость заполняется полиорганоситоксановой формовочной массой Д, как опи.сана в примере б, В результате 90 мин нагреваниядо температуры 100 С происходит вулканизация несодержащей лекарственного вещества оболочки насиликоновом эластомерном носителе, который содержит мегестролацетат. Формованное изделие с извлекающими нитями предназначено для,внутриматоч.ного применения,П р и м е р 12, 30,0 гноретистеронацетатасуспендируют с 24,0 г высокодисперсной двуокисикремния в 46,0 г полиорганосилоксановой формовочной массы Е, как описано в примере 9. Из суопензии путем формавания и 2 час вулканизациилри 110 С изготавливают нитевидный материал диаметром 0,5 мм. Этот нитевидный материал перерабатывают вместе с хлопчатобумажными нитями врасплавленную ткань шириной 2 см и длиной 2,5 см,имеющую льняное переплетение, предназначеннуювнутривлагалищного применения. Ткань имеетвнове плотность заправки порядка 12 нитей на, причем каждая третья нить является ситщконо.1 эластомерной нитью, содержащей активное ле.рственное соединение, и вплетается хлопчатобу.жная нить 17 г/1000 м, В утке ткань имеет плот.сть заправки порядка 8 нитей на 1 см и содеялт хлопчатобумажные нити 14 г 1000 м. Ткань, отющая норестистеронацетат, снабжена в основе до.лнительно хлопчатобумажной нитью толщиноймм, которая предусмотрена в качестве извлекаю.й нити,Нитевидный материал иа основе полиоргано.локсановой формовочной массы Е изготавливают,,к описано в примере 9 или 12, с применениемретистеронацетата. Нитевидный материал перератывают в ткань шириной 2 см и длиной 2 см сняным переплетением, которая в основе содер.(т 6 нитей, а в утке 4 нити иа 1 см, На эту тканьобеих сторон накладывают слой целлюлозной ва высотой 0,1 см. Ткань, содержащую активное:карственное соединение и слои ваты, соединяютшетенной по центру в продольном направлении1 новременно выполненной в виде извлекающей ни.хлопчатобумажной нитью диаметром 1,5 см, Всеместе сматывают в вагинальный тампон длинойсм и диаметром 1,2 см,П р и м е р 14. Суспензия 50 весовых частейикрониэированного местранола в 50 вес.ч, поли-.рганосилоксановой формовочной массы Д, как зОписано в примере б, развальцовывают в слой толиной 1 мм и вулканизуется путем 3 час нагрева.ия до 90 С. Из этой пленки отрезают полосы раэиром 15 х 30 мм и последние фиксируют поентру на полиамидных пленках размером 25 х 45 мм 5окрытых с одной стороны полиакрилатиым клеем.)ставшуюся свободной клейкую пленку и противооложную сторону пленки покрывают легко удаляюцимися наружными полосками с нахлестом в средой части. В качестве полиакрилатной клеящей мас-яоы используют предпочтительно сополимеризат ак.илатной кислоты и изооктилакрилата в мольномоотношении примерно 6:94. Из пластырей такого:ипа местранол при длительном применении послеабсорбции кожей производт системное действие, 45П р и м е р 15, 45,0 г микрониэированного 7-а-этииилнортестостеронанантата подвергают омогенному смешению с 8,0 г высокодисперсной двуокиси кремния, 5,0 г сульфата бария и 42,0 г. 50 юлиорганосилоксановой формовочной массы А, как )писано в примере 1. Смесь помещается в формы, тредставляющие собой круглостержневую комбиниювавную систему из нескольких сфер и имеющие У.образную горизонтальную проекцию, Формованны изделия вулканиэуют путем нагревания 6 час до бОС, Получают лекарственный препарат для внутриматочиого применения, который.при общей длине 3,6 см сконструирован следующим образом: начинаясь от центральной сферы диаметром 2,8 мм,э 6 О расположены три оканчивающиеся в сферах круглих 10стержня различной длины диаметром 1,4 см, Двакругльгх стержня оканчиваются при дюпще 0,8 или1,2 см в сферах диаметром 1,5 или 4,8 мм и рас.положены под тупым углом к третьему кругломустержню, Третий круглый стержень продолжаетсяв тройной круглостержиевой связке из 4 сфер диаметром 2,8 мм в бобовидный наконечник длиной4,5 мм с центральным отверстием диаметров 1 мм.В ушко, выполненное в виде бобовидного наконеч.ника, ввязываются 9 см, полиэфирной нити толщиной2 ЕР 1 (Еуропеан фармокопое 1) в качестве индикаторной и извлекающей нити для лекарственного средсва внутриматочного применения,П р и м е р 16, Лекарственный препарат указаикой в примере 16 формы с использованием45 вес.ч. Д-норгестрела получают из формовочноймассы А. Наконечники диаметром 15 или 4,8 мми 4 распорных сферы диаметром 2,8 мм покрыва.ют слоем медного токопроВодящего лака толщиной 20 мк, который содержит 60 вес,ч. микрони.зированной электролитической меди в растворе по.ливинилиденовой смолы, На этот слой медного токопроводящего лака производят электрохимичес.кое осаждение меди с толщиной покрьпия 150 мк,Такие формованные иэделия, следовательно, частично покрыты медью и содержат Д-норгестрел в качестве активного вещества. Онн предназначены длявнутриматочиого применения. Перед применениемони снабжаются индикаторной и извлекающей най.лоновой нитью, причем индикаторная нить ввязывается в бобовидное ушко препарата,П р и м е р 17, Лекарственный препарат сред.ства, содержащий 55 вес.ч.Д.норгестрела и имеющий.т-образную горизонтальную проекцию и указанныев примере 15 размеры, изготавливают на основеполиорганосилоксановой формовочной массы А,Препарат снабжают дополнительно к указанной впримере 16 индикаторной и извлекающей нитинитью, содержащей лекарственное соединение, включающее в себя 60 вес;ч, этинилэстрадиола. Эта нитьизготавливается на основе полиорганосилоксаиовойформовочной массы Д, как описано в примере 6,Суспензию лекарственного соединения.в формовочной массе вулканизуют путем двухчасового нагревания до температуры 110 С. Нить имеет диаметр0,5 мм и длину 9 см и вплетается в бобовидныйнаконечник носителя активного вещества лекарственного средства таким образом что изделие оканчивается двумя нитевидными концами длиной около 4 см. Такая лекарственная форма предназначенадпя внутриматочного применения. Нитевидное удлинение изделия остается после применения изделияв канале шсйки матки, Нить стерилизуется вместес противозачаточным средством в водяном парепод давлением в течение 30 мин и стерильно упаковывается,П р и м е р 18, 35 вес.ч. эстрадиола гомоген. но перемешивают с 25 вес.ч, высокодисперсной дву окиси кремния и 40 вес,я. полиорганосилоксановой формовочной массы Д, как описано в примере 6.