Способ получения 2-(3-пиридил) тетрагидротиапиранкарботиоамид-2-оксида-1(1r, 2r)

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 19) . (1 ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР.с ЕТЕНИ САНИЕ ТЕНТУ и Родоль 584,2-(3-ПИРИКАРБОТИО оду кт - 2-(3 рботиоами гент 1: 2-(3 тение относится к новому спосо ия 2-(3-пиридил)тетрагидротиа тиоамид-оксидов (1 В,2 В) общей Изобр бу получе пиранкарб формулы й-ЖИ где В 1 - прямой или разветвленный алкил с1-4 атомами углерода, которые проявляютгипертензивные свойства и могут поэтомуиспользоваться в медицине.Известен способ получения соединенийформулы 1, заключающийся во взаимодействии амина с соответствующим с дитиоэфиром. Выход 5,88; 1. предварительноНедостатком известного способа явля- дом натрия, при ется невысокий выход целевого продукта. ком аммиаке Онф ) анионизированный амиготовленным 1 п зтц в жидобрабатывают при-2-оксид(1 В,2 В), Синтез 1: р е)5 С 07 О 409/04//А 61 К 3113 пиридил)тетрагидротиапиран. Реагент 2: окислитель. Условия синтеза 1: окисление химическим путем с помощью гидроперекиси кумила или трет-бутила в присутствии индуктора асимметрии, такого как +)-этилтартрат или алкоголят титана (4), при температуре около -20 С или биологическим путем с помощью культуры нитевидного гриба или энзима, выделенного в присутствии агента окисления, Синтез 2: реагент 1: 2-(3-пиридил)тетрагидротиапиран-оксид (1 В,2 В), предварительно анионизированный амидом натрия, приготовленным 1 п зтц в жидком аммиаке, Реагент 2: изотиоцианат. Условия синтеза 2: в инертном органическом растворителе при кипении реакционной среды. 2 з,п.ф-лы,Способ по изобретению заключается в том, что 2-(3-пиридил)тетрагидротиапиран формулы и подвергают селективному окислению и полученный при этом сульфоксид (1 В,2 В) формулы 1 Птемпературе кипения реакционной среды изотиоцианатом формулы Ч: Я = С = й - В 1, где В имеет указанные значения, в инертном органическом растворителе.Предпочтительно окисление проводят химическим путем с помощью гидроперекиси кумила или трет-бутила в присутствии индуктора асимметрии, такого как (+)-этилтартрат или алюголят титана (И) при температуре около - 20 С или биологическим путем с помощью культуры нитевиДного гриба или энзима, выделенного в присутствии агента окисления. Выход 8,850/.Следующие примеры иллюстрируют изобротение.П р и м е р 1, К раствору 0,05 г нитрата трехвалентного железа в 4 смз жидкого аммиака, поддерживаемому при -40 С в атмосфере азота, добавляют. 0,24 г натрия. Раствор перемешивают в течение 15 мин при той же температуре, затем последовательно добавляют раствор 1 г 2-(3-пиридил)тетооагидротиопиран-оксида (1 В,2 В) а)о2 = - 2192; к = 1, хлороформ) в 10 см безводного тетрагидрофурана в течение 1 мин, затем раствор 0,5 г метилизотиоцианата в 2 см безводного тетрагидрофурана в течение нескольких секунд. Перемешивают в течение 10 мин при температуре от -40 С до - 35 С, добавляют 0,6 г хлорида аммония, дают температуре подняться приблизительно до 20 С, затем концентрируют досуха под уменьшенным давлением (25 мм рт,ст., 3,4 кПа) при 30 С.Полученную смесь, к которой добавлено 10 см насыщенного водного раствора хлорида натрия, экстрагируют три раза в целом 45 см метиленхлорида и объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и концентрируют досуха под уменьшенным давлением (25 мм рт.ст., 3,4 кПа) при 30 С,Полученный продукт (1,1 г) растворяют в 130 см кипящего этилацетата. Раствор фильтруют горячим, охлаждают, затем выдерживают в течение 2 ч при температуре, близкой к 5 С. Появившиеся кристаллы отделяют фильтрацией и сушат под уменьшенным давлением (2 мм рт.ст.; 0,27 кПа) при 4 ООС.Получают 0,56 г (-)-И-метил-(3-)-(пиридил)-тетрагидротиопиран-карботиоамид 1- оксида) (1 В,2 В), плавящегося при 244 С, вращательная способность которого а)о = - 207,7 О -1,0 (к = 1, хлороформ),П р и м е р 2, Получение 2-(3)-(пиридил)- тетрагидротиопиран-оксида - химическое окисление. зК раствору 18 г (+)-диэтилтартрата в 400см безводного метиленхлорида, не содержащего этанол, находящемуся в атмосфереазота, добавляют при перемешивании и при5 температуре около 20 С 12,4 г изопропилата титана ( Ч), затем 0.8 г дистиллированнойводы. Перемешивают в течение 25 мин, охлаждают до -20 С, добавляют 7,8 г 2(3-пиридил)-тетрагидротиопирана (В,Я), затем10 прикапывают в течение 15 мин 8,5 г 82 ной гидроперекиси кумила. Перемешиваютв течение 20 ч при температуре - 20 С, затем, после добавления 20 см дистиллированной воды, - в течение 1 ч до15 самопроизвольного повышения температуры до 20 С, Смесь фильтруют и нерастворимую часть промывают трижды в целом 450см метиленхлорида, Фильтрат и промывзные воды объединяют и промывают 100 см,20 1 н.щелочи натрия, 200 см насыщенногозводного раствора хлорида натрия, сушатнад безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (30 мм рт.ст.; 4,1 кПа) при25 40 ОС,Полученный продукт (18 н,) хроматографируют на 180 г геля нейтральной двуокисикремния (0,063 - 0,200 мм), находящегося вколонке диаметром 4 см. Элюируют смесьюЗО этилацетата и метанола (97-3 об.), отбираяфракции по 120 см . Фракции 17-29 объедизняют и концентрируют досуха под уменьшенным давлением (ЗО мм рт.ст.; 4,1 кПа)при 30 С.35 Полученный продукт (1,5 г) растворяютв 4,5 см кипящего этилацетата и полученный раствор после охлаждения выдерживают в течение 2 ч при температуре около 5 ОС.Образовавшиеся кристаллы отделяют филь 40 трацией, промывают 1 смз этилацетата исушат при пониженном давлении (2 ммрт.ст.; 2,6 кПа) при температуре 45 С. Получают 1,3 г продукта, из которых 1,1 г растворяют в 5,5 см кипящего этилацетата.45 Полученный раствор после охлаждения выдерживают в течение 2 ч при температуреоколо 5 С. Образовавшиеся кристаллы отделяют фильтрацией и сушат при пониженном давлении (2 мм рт.ст.; 0,27 кПа) при50 45 ОС,Получают 1,1 г 2-(3)-(пиридил)тетрагидротиопиран-оксида(1 В,2 В), плавящегосяпри 129 С, вращательная способность которого55 1 а)о 2 О.= -219 ч.2 (к =- 1, хлороформ).Фракции 40-60 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении5055 опиран-оксида, плавящегося при 109 оС, вращательная способность которой (а)о20 144 +1,6 (к = 1, хлороформ),2-(З-Пиридил)-тетра гидратиап иран(В, ;) может быть получен следующими методами;1) 32 г 2-(3-пиридил)тетрагидротиопиран-карбоновой кислоты нагревают в течение 45 мин при температуре около 140 С. После охлаждения продукт хроматографируют на нейтрал ьнам с или ка геле (0,060- 0,200 мм), находящемся в колонке диаметром 4 см. Элюируют колонку метиленхлоридом и отбирают фракции по 250 см . Фракции 4 - 14 объединяют и концентзрируют досуха при пониженном давлении (25 мм рт,ст.; 3,4 кПа) при 40 С. Получают 12,5 г 2-(3-и иридил)тетра гид рати оп и рана(В,Я), плавящегося при 49 С.2-(3-П иридил)тетра гид ротио и и ра н-карбоновую кислоту можно получить согласно способу, описанному в европейском патенте М 0073704,2) Перемешивая при 20 С раствор 1,25 г щелочи натрия В 1,25 г ВОЗды, добавляют к нему последователь 20 см талуола, 0,06 г бромида тетрабутиламмония, 3,6 г безводного сульфида натрия и звтем 2,5 г хлоргидрата 1,5-дихлоро-(3)-(пиридил)-пентана. Смесь перемешивают в течение 1 ч ЗО мин при 70 С, затем после охлаждения добавляют 10 см дистиллированной воды. После декантации водную фазу экстрагируют четыре раза в целом 80 см простого эфира. Органические экстракты объединяют, промывают два раза в целом 50 см дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (25 мм рт,ст.; 3,4 кПа) при температуре 30 С.Полученный продукт (1,5 г) хроматографируют на 7,5 г нейтрального силикагеля (0,063-0,200 мм), находящегося в колонке диаметром 1,5 см, Колонку элюируют этилацетатом и отбирают фракции по 100 см, Первую фракцию концентрируют досуха при пониженном давлении (25 мм рт.ст.; 3,4 кПа) при 50 С.Получают 1,1 г 2-(3)-(пиридил)тетрагидратиапирана(В,Б), плавящегося при 490 С.Хворгидрат 1,5-дихлор-(З-пиридил)пентан можно получить следующим образом.К раствору 10,9 г 5-(З-пиридил)-1,5-пентандиала в 90 см хлороформа добавляют по каплям в течение 10 мин 21,4 г тионилхларида при 28-48 С. Смесь выдерживают при кипении в течение 2 ч до конца газовыделения, охлаждают до 20 С, выдерживают в течение 16 ч при этой же температуре. По 5 10 15 20 25 30 35 40 45 сле концентрирования досуха при пониженном давлении(25 мм рт.ст,; 3,4 кПа) при 35 С получают остаток весом 14,5 г.Растворяют 14,5 г полученного продукта в условиях, описанных выше, в кипящей смеси 50 см изопрапилоксида и 75 см изопропанола. Раствор, к которому дабавлвот обесцвечивающую сажу, фильтруот горячим и фильтрат промываат три раза в целом 300 см кипящего изапропанола, После добавления 700 см изапрапилаксида смесь охлаждают и выдерживают в течение 2 ч при температуре около 5"С, Образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промывают три раза в целом 300 см изапропилоксида и сушат при пониженном давлении (25 мм рт.ст.; 3,4 кЛа) при 20 С.Получают 13,9 г хлоргидрата 1,5-дихлар-(З-пиридил)-пентана, плавящегося и ри 123 С.5-(З-Пиридил)-1,5-пентандиол получают следующим образам,К раствору 25,7 г 5-Оксо-(3-пиридил)-1- пентанала в 270 см метанола, находящемузпри температуре около 0 С, прикапывают в течение 20 мин раствор 26,5 г баргидрида натрия в 270 см смеси воды и метанола (50 - 60 аб.). Смесь перемешивают в течение 22 ч при температуре около 20 С, затем концентрируют при досуха при пониженном давлении (25 мм рт.ст.; 3,4 кПВ) при 400 С.Полученный продукт растворяют в ОО см дистиллираВаннай Воды и растВор насы" щают хлоридом натрия. Масло, образующее верхний слой, отделяют В 50 смз метанола, сушат над безводным сульфатам натрия, фильтруют концентрируют досуха при пониженном давлении (25 мм рт.ст.; 3,4 кПа) при 500 С.Получают первую партию продукта весом 18,2 г. Нижнюю водную фазу экстрагируют три раза в целом 750 см и органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатам натрия и концентрируют досуха при пониженном давлении (25 мм рт.ст,; 3,4 кПа) при 50 С. Получают вторую партию продукта весам 5,6 г. Смесь двух партий продукта храматографируют на 360 г силикагеля (0,063- 0,200 мм), находящегося в колонке диаметром 4,7 см, Колонку эл юируют этилацетатом и отбирают фракции по 80 см . Фракции 44-72 объединяют и концентрируютдосуха при пониженном давлении (25 мм рт.ст.; 3,4 кПа) при 50 С, Получают 16,8 г 5-(З-пиридил)-1,5-пентандиола в виде желтого масла (Вг,4; тонкаслайная хроматография на силикагеле; растворитель, этилацетат-метанол (80 - 20 об5-Оксо-(3-пиридил)-1-пентанол может быть получен следующим образом.К 70 см 1,6 М раствора н-бутиллития в гексане, находящегося в атмосфере азота, при температуре около -70 С прикапывают в течение 20 мин раствор 17,7 г 3-бромпиридина в 100 см безводного простого эфира. После 30 мин перемешивания при той же температуре добавляют по каплям в течение 20 минут раствор 11,2 г о.валеролактона в 200 смз безводного простого эфира. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре около -70 С, затем в течение 2 ч 15 мин при самопроизвольном повышении температуры до 16 С. Прикапывают 150 смз дистиллированной воды при температуре около 20 С. После декантации водную фазу экстрагируют три раза в целом 750 смз этилацетата, Объединенные органические фазы промывают два раза в целом 500 см дистиллированной воды, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (25 мм рт.ст.; 3,4 кПа) при 45 С.Полученный продукт (18,1 г) хромвтографируют на 250 г нейтрального силикагеля (0,063 - 0,2000 мм), находящегося в колонке диаметром 4,7 см, Колонку элюируют смесью циклогексан-этилацетат (50-50 об.), отбирая фракции по 90 см . Фракции 44-58 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении (22 мм рт,ст; 3 кПа) при 40 С,Получают 13,3 г 5-оксо-(3-пиридил)-1- пентанола в виде желтого масла (Вг =. 0,18; тонкослойная хроматография на силикагеле; растворитель: этилацетат).3) 3,9 г 2-(3-пиридил)тетрагидротиопиран-оксида(1 В 3,2 В 3) растворяют в 25 см 37,50-ного водного раствора водородсульфита натрия. После нагревания при кипении в течение 22 ч и охлаждения раствор экстрагируют 4 раза в целом 100 см метиленхлорида и объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют досуха при пониженном давлении (25 мм рт.ст 3,4 кПа) при 35 С,Получают 2,7 г 2-(3-пиридил)тетрагидротиопирана(В,3), плавящегося при 49 С,2-(3-Пиридил)тетрагидротиопиран-ок сид(1 В 3,2 В 3) может быть получен следующим образом.К раствору 70,2 г трет-бутилата калия в 380 см безводного тетрагидрофурана, назходящегося в атмосфере азота, при температуре около 0 С прикапывают в течение 2 ч раствор 3-4-хлорбутил)-сульфинилметил)- пиридина в 180 см безводного тетрагидрофурана. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч при той же температуре, а затемв течение 16 ч при температуре около 20 С,добавляют 20 см уксусной кислоты и затемзфильтруют. Нерастворенную часть промы 5 вают четыре раза в целом 580 см метиленхлорида и объединенные фильтратыконцентрируют досуха при пониженномдавлении (20 мм рт.ст 2,7 кПа) при 40 С.Полученный продукт (61 г), к которому10 добавлены 82 г, полученных в тех жеусловиях, хроматографируют на 600 г нейтрального сил и кагеля (0,063 - 0,200 им),находящегося в колонке диаметром 6 см.Элюируют 14,4 л смеси метилацетата с ме 15 танолом (90-10 об.), затем 3,9 л смеси этилацетата с метанолом (80 - 20 об.), отбираяфракции по 300 см, фракции 21-35 объедизняют и концентрируют досуха при пониженном давлении (20 мм рт,ст.; 2,7 кПа) при20 температуре 45 С.Полученный продукт. (25 г) растворяют в125 см кипящего этилацетата и раствор, кзкоторому добавлена обесцвечивающая сажа, фильтруют горячим. После охлаждения25 раствор выдерживают в течение 15 ч притемпературе около 5 С. Образующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промываюттри раза в целом 45 см этилацетата и сушатзпри пониженном давлении (0,2 мм рт,ст.;30 0,027 кПа) при температуре 50 С.Получают 21,2 г 2-(3-пиридил)тетрагидротиопиран-оксида(1 В 3,2 В 3), плавящегося при 130 С.Фракции 49 - 52 объединяют и концент 35 рируют досуха при пониженном давлении(20 мм рт.ст,; 2,7 кПа) при 45 С. Получаютпервую партию продукта весом 10,4 г.Фракции 53-61 объединяют и концентрируют досуха при пониженном давлении40 (20 мм рт.ст.; 2,7 кПа) при 45 С. Получаютвторую партию продукта весом 9,0 г.Первую и вторую партии перекристаллизовывают, как описано выше, соответственно в 90 и 100 см кипящего этилацетата45 и получают две новые партии продукта 7,3 ги 5,6 г,Эти две новые партии объединяют, растворяют в 155 см кипящего этилацетата ираствор, к которому добавлена обесцвечи 50 вающая сажа, фильтруют горячим, охлаждают и выдерживают в течение 16 ч притемпературе около 5 СОбразующиеся кристаллы отделяют фильтрацией, промываюттри раза в целом 30 см этилацетата и сушатз55 при пониженном давлении (0,2 мм рт.ст.,0,03 кПа) при 50 С.Получают 10,4 г 2-(3-пиридил)тетрагидротиопиран-оксида(1 В 3,2 В 3), плавящегося при 120 С.П р и м е р 3. Получение 2-(3-пиридил)тетрагидротиопиран-оксида - биохимическое окисление.Готовят культуральную среду следующего состава, г:Глюкоза 30Дикалиевый фосфат 4Нитрат натрия 2Хлорид калия 0,5Сульфат магния 0,5Сульфат железа 0,01Деминерализованнаявода До 1000 см Доводят рН среды до 4,3 путем добавления соляной кислоты и стерилизуют среду в автоклаве в течение 30 мин при 121 С, причем глюкозу стерилизуют отдельно,Засевают 50 см стерильной культу- ральной среды, находящейся в колбе Эрленмейера емкостью 250 см, с помощью 2 см суспензии спор Азрегциз 1 оебсиа ЯВЯМ 337, выращенных на косом агаре. Инкубируют в течение 3 дней при 28 С на вращающемся столе со скоростью 200 об/мин. Получают прививочную культуру, которую используют для засева 10 колб Эрленмейера одинаковой емкости, каждая из которых содержит 50 см культурной среды, описанной выше, В каждую колбу вносят 2 смз прививочной культуры. Инкубируют в течение 4 дней при 28 С на столе, вращающемся со скоростью 200 об/мин.В каждую из 10 колб добавляют 2 см раствора, стерилизованного фильтрацией на мембране, 10 мг 2-(3-пиридил)тетрагидротиопирана(Я,Я) в 2 см воды, содержащей 4% уксусной кислоты.Культивирование продолжают в течение 5 дней в тех же условиях.Хроматографический анализ в тонком слое показывает, что степень трансформации 2-(3-пиридил)тетрагидропирана составляет около 60%.В каждую из 10 колб добавляют 150 см метанола и перемешивают в течение 30 мин. После фильтрации и испарения метанола при пониженном давлении остаточный водный раствор пропускают через колонку, содержащую 20 г двуокиси кремния с прививкой октадецила (С 1 э). Промывают деминерализованной водой для удаления минеральных солей, затем элюируют сульфоксиды с помощью 60 см метанола, Метанольный элюат концентрируют до объема 5 см, затем вводят в колонку (высота 180 см, диаметр 2,5 мм), содержащую ЯерЬасех ЕН 20 (И.О. РЬагааса), помещенный в чистый метанол. Осуществляют элюирование со скоростью 0,7 см /мин и отбирают фракции по 5 смз.Фракции 48-55 содержат непреврэщенный 2-(3-пиридил)-тетрагидротиопиран(Я,Я), а фракции 61 - 74 после испарения растворителя дают продукт, который состо ит согласно жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью на хиральной колонке из смеси сульфоксидов (18,2 Я) и (18,28),Сульфоксиды (18,2 Я) и (18,28) могут 10 быть разделены путем хроматографии на колонке ЯерЬабех ЕН 20 при элюировании со скоростью 0,25 см /мин, с отбором фракции по 5 см,Фракции 127 - 131 содержат форму 15 (18,2 Я), вращательная способность которой, определенная в этаноле, составляет (а)р = -198+8 Фракции 138 - 142 содержат форму (18,28), вращательная способность которой, 20 определенная в этаноле, составляет (а 1 р = -202 + 5 ОФ ормула изобретения 1.Способ получения 2-(3-пиридил)тетра гидротиапиранкарботиоамид-оксида(18,28) общей формулыс 3-ин-н,о О) где 81 - . прямой или разветвленный С 1 - С 4- алкил, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, 2-(3- 35 пириди,)-тетрагидротиэпиран формулы 40 подвергают селективному окислению и полученный при этом сульфоксид (18,28) фор 45 О Дй предварительно анионизированный амидом натрия, приготовленными зло в жидком аммиаке, обрабатывают при 50 температуре кипения реакционной среды изотиоцианатом общей формулы ЧЯ=С=И, где 81 - имеет указанные выше значения, в инертном органическом растворителе, 55 2.Способ по п,1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что окисление проводят химическим путем с помощью гидроперекиси кумила или трет-бутила в присутствии индукторэ асимметрии, такого как(+)-этилтартрат или алко1838311 Составитель Т, ВласоваТехред М, Моргентал Корректор А. Козориз Редактор 3. Хорина Заказ 2900 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 101 голят титана Щ при температуре сколов 0 оСЗ,Способ по п.1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что окисление проводят биологическим путем с помощью культуры нитевидного гриба или энзима, выделенного в присутствии агента окисления.5