Способ получения калиевой соли феноксиметилпенициллина

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 9) ( 9 А 1 ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН СУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМИ ГКНТ СССР АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ(54) СПОСОБ. ПОЛУЧЕНИЯ КАЛИЕВОЙ СОЛИ ФЕНОКСИМЕТИЛПЕНИЦИЛЛИНА(57) Изобретение касается химии пенициллинов, в частности способов получения калиевой соли феноксиметилпенициллина,которую используют в качестве промежуточного продукта для синтеза полусинтетических ф-лактамных антибиотиков ифеноксиметилпенициллина в форме кислоИзобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. а именно к получению калиевой коли феноксиметилпенициллина, используемой в качестве промежуточного продукта для получения полусинтетических 3 -лактамных антибиотиков и феноксиметилпенициллина в форме кислоты,Известные способы основаны на осаждении целевого продукта путем введения водного раствора соли калия, предпочти-. тельно ацетата калия. в бутилацетатный экстракт феноксиметилпенициллина. т.е. процесс осаждения осуществляют преимущественно при дефиците в реакционной 5 С 07 О 499/16,499/60//А 61 К 31/43( ты. Цель - упрощение процесса и получение крупнокристаллической структуры осадка целевой К-соли, Для этого бутилацетатный раствор феноксиметилпенициллина вводят в предварительно подготовленную реакционную среду,. содержащую ацетат калия уксусную кислоту, воду и бутилацетат в молярном соотношении 1,0:(1,2 - 5,5):(3,7 - 6,9):(6,0 - 10,0) при одновременном введении водной щелочной соли калия в количестве 2,4 - 3,9 моля на 1 моль феноксиметилпенициллина при соотношении объемов бутилацетатного раствора феноксиметилпенициллина и предваритЕльно подготовленной реакционной среды (10,8 - 142,0);1 с последующим отделением осадка фильтрацией и промывкой его полярным органическим растворителем. Выход 93%, содержание основного вещества 1450-1460 Ед/мг, Эти условия обеспечивают крупнокристаллическую структуру вещества, что облегчает его отмывку от примесей, 1 табл., 1 ил,массе щелочного агента и только к концу процесса осаждения в реакционной массе появляется избыток ацетата калия, что приводит к осаждению целевого продукта в виде мелкокристаллического осадка.Так, наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ получения калиевой соли феноксиметилпенициллина, заключающийся в том. что водный раствор ацетата калия вводят в бутилацетатный раствор феноксиметилпенициллина, образующийся осадок целевого продукта отделяют фильтрацией и затем пятикратно суспендируют в полярном органическом растворителе, например в10 45 50 55 этиловом спирте, для отмывки от органических примесей,После сушки получают К-соль феноксиметилпенициллина с активностью 1402 Ед/мг и выходом 86,2от продукта, содержащегося в бутилацетатном экстракте.Недостатком известного способа является получение мелкокристаллической структуры осадка, что обусловливает необходимость выполнения дополнительных операций суспендирования бутилацетатной пасты К-соли феноксиметилпенициллина и приводит к усложнению процесса.Целью изобретения является упрощение технологического процесса и получение крупнокристаллической структуры осадка К-соли феноксиметилпенициллина.Эта цель достигается способом получения калиевой соли феноксиметилпенициллина, который заключается в том, что бутилацетатный раствор феноксиметилпенициллина загружают в предварительно подготовленную реакционную среду, содержащую ацетат калия, уксусную кислоту, воду и бутилацетат в молярном соотношении 1,0:(1,2 - 5,5):(3,7-6,9):(6,0 - 10,0) соответственно при одновременном введении ацетата калия в виде водного раствора в количество 2,4 - 3,9 моля на 1 моль феноксиметилпенициллина, причем взаимодейст. вие ведут при соотношении обьемов бутилацетатного раствора феноксиметилпенициллина и предварительно подготовленной реакционной среды (10,8 - 142,0);1,0 с последующим отделением осадка фильтрацией и промывкой его полярным органическим растворителем,П р и м е р 1, В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром и теплообменником, при термостатировании азгружают через теплообменник 33 мл бутилацетата (29,11 г в пересчете на основное вещество, 0,2505 М). При перемешивании последовательно загружают 0,77 мл воды (0,77 г, 0,0427 М), 3 мл концентрированного водного раствора ацетата калия (АсОК) (2,96 г в пересчете на основное вещество, 0,0302 М) и 2,07 мл ледяной уксусной кислоты (2,17 г в пересчете на основное вещество, 0,0362 М),Молярное соотношение загружаемых компонентов: ацетата калия (АсОК), уксусной кислоты (АсОН), воды и бутилацетата составляет 1,0;1,2:3,7:8,3 (расчет количества воды приведен в таблице). Общий объем предварительно подготовленной реакционной массы равен 36,9 мл,5 10 15 20 25 30 35 После перемешивания в течение 3 - 5 мин в образовавшуюся массу одновременно загружают 500 мл бутилацетатного экстракта феноксиметилпенициллина (ФМП) с содержанием. основного вещества 55600 Ед/мл (18,169 г, 0,0468 М) и 8,12 мл концентрированного водного раствора ацетата калия (8,01 г в пересчете на основное вещество, 0,0817 М),Общее количество загруженного в реакционную массу АсОК (с учетом ранее введенного) 0,1119 М, феноксиметилпенициллина - 0,0468 М.Таким образом молярное соотношение введенных компонентов ацетата калия и феноксиметилпенициллина составляет 1,0:2,39.Обьемное соотношение введенного бутилацетатного экстракта феноксиметилпенициллина и предварительно подготовленной реакционной массы составляет 13,55,По окончании загрузки компонентов и перемешивания в течение 15-20 мин осадок крупнокристаллической К-соли ФМП имеет Кф,39, 10 см с, .Крупнокристаллический осадок К-соли ФМП отделяют от бутилацетатного маточного раствора фильтрованием. Промывку бутилацетатной пасты осуществляют на фильтре 100 мл бутанола двумя порциями по 50 мл, После сушки под вакуумом получают 17,98 г крупнокристаллической К-соли ФМП с содержанием основного вещества 1450 Ед/мг (теоретическое содержание 1530 Ед/мг), Выход составляет 93,8;4, от содержания феноксиметилпенициллина в бутилацетатном экстракте,П р и м е р 2, В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром и теплообменником, при термостатировании загружают 37,9 мл бутилацетата (33,33 г 0,2869 М). При перемешивании последовательно загружают 2,51 мл воды (2,51 г, 0,1394 М), 3 мл концентрированного водного раствора ацетата калия (2,96 г в пересчете на основное вещество, 0,0302 М) и 5,33 мл ледяной уксусной кислоты (5,59 г в пересчете на основное вещество, 0,0936 М), Молярное соотношение загружаемых компонентов ацетата калия, уксусной кислоты, воды и бутилацетата составляет 1,0:3.1;6,9:9,5 (расчет количества воды приведен в таблице).После перемешивания в течение 3 - 5 мин в образовавшуюся массу одновременно загружаю 500 мл бутилацетатного экстракта феноксиметилпенициллина (ФМП) с содержанием основного вещества 62300 Ед/мл (20,36 г в пересчете на калиевую соль5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Пример примере 4. О овленной ре 5,8 мл. Моля ФМП 0,0524 М) и 17,43 мл концентрированного водного раствора ацетата калия (17,08 г в пересчете на основное вещество, 0,1741 М), Общее количество загруженного в реакционную массу ацетата калия (с учетом ранее загруженного) составляет 0,2043 М, ФМП (в пересчета на К-соль) - 0,0524 М. Таким образом молярное соотношение введенных компонентов ацетата калия и ФМП составляет 1,0 - 3,9.Объемное отношение бутилацетатного раствора ФМП (500 мл) к предварительно подготовленной реакционной массе (46,30 мл) составляет 10,8,По окончании загрузки компонентов и перемешивания в течение 15 - 20 мин осадок крупнокристаллической К-соли ФМП отфильтровывают от маточного раствора. Кф = 3,38 10 см с . Осадок на фильтре промывают 100 мл бутанола,После сушки под вакуумом получают 19,94 г крупнокристаллической К-соли ФМП с содержанием основного вещества 1460 Ед/мг, Выход составляет 93,5% от содержания ФМП в бутилацетатном экстракте,П р и м е р 3. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром и теплообменником, загружают 23.9 мл бутилацетата (21,05 г в пересчете на основное вещество, 0,1812 М), При перемешивании последовательно загружают 1,75 г воды (1,75 г, 0,0972 М), 3 мл концентрированного водного раствора ацетата калия (2,96 г в пересчете на основное вещество, 0,0302 М) и 9,49 мл ледяной уксусной кислоты (9,97 г в пересчете на основное вещество, 0,166 М),Молярное соотношение загруженных компонентов: ацетат калия, уксусной кислоты, воды и бутилацетата составляет 1,0:5,5:5,5:6,0 (расчет количества воды приведен в таблице).После перемешивания в течение 3 - 5 мин в образовавшуюся массу одновременно загружают 500 мл бутилацетатного экстракта феноксиметилпенициллина с содержанием основного вещества 69450 Ед/мл (22,69 г в пересчете на К-соль, 0,0584 М) и 12,62 мл концентрированного водного раствора АсОК (12,45 г в пересчете на основное вещество, 0,1269 М), Таким образом молярное соотношение введенных компонентов: ацетата калия (с учетом ранее введенного) и ФМП составляет1,0:2,69,Объемное отношение бутилацетатного раствора ФМП и предварительно подготовленной реакционной массы (36,2 мл) составляет 13,8. По окончании загрузки компонентов и перемешивания в течение 15 - 20 мин осадок крупнокристаллической К.соли ФМП отфильтровывают от маточного раствора. Кф = 3,35 10 см с , Осадок на фильтре промывают 100 мл бутанола.После сушки под вакуумом получают 22,14 г крупнокристаллической К-соли ФМП с содержанием основного вещества 1455 Ед/мг. Выход составляет 92,8% от содержания ФМП в бутилацетатном экстракте.П р и м е р 4. В трехгорлую круглодонную колбу вместимостью 1000 мл, снабженную мешалкой, термометром и теплообменником, загружают 39,9 мл бутилацетата (35,1 г, 0,302 М). При перемешивании последовательно загружают 0,99 мл воды (0,99 г, 0,054 М), 3 мл концентрированного водного раствора ацетата калия (2,96 г в пересчете на основное вещество, 0,0302 М) и 4,31 мл ледяной уксусной кислоты (4,53 г,0,0755 М). Малярное соотношение загруженных ацетата калия, уксусной кислоты, воды и бутилацетата составляет 1,0:2,5:4,1:10,0 (расчет количества воды приведен в таблице),После перемешивания в течение 3-5 мин в образовавшуюся массу одновременно загружают 500 мл бутилацетатного экстракта ФМП с содержанием основного вещества 69450 Ед/мл (22,69 г, 0,0584 М) и 15,11 мл насыщенного водного раствора ацетата калия (14,80 г в пересчете на основное вещество, 0,1508 М). Молярное соотношение загруженных компонентов: ФМП и ацетата калия (с учетом ранее введенного) составляет 1,0:3,1.Обьемное отношение бутилацетатного раствора ФМП к предварительно подготовленной реакционной массе (45,8 мл) составляет 10,9,По окончании загрузки компонентов и перемешивания в течение 15 - 20 мин осадок крупнокристаллической К-соли ФМП отфильтровывают от маточного раствора, Кф = 3,35 10см с . Осадок на фильтре промывают 100 мл бутанола.После сушки под вакуумом получают 22,25 г крупнокристаллической К-соли ФМП с содержанием основного вещества 1460 Ед/мг.Выход составляет 93,57% от содержания ФМП в бутилацетатном экстракте,5, Процесс ведут, как описано бьем предварительно подгокционной массы составляет рное соотношение загружае 1726479мых компонентов: ацетата калия и ФМП составляет 3,1;1,0.После завершения процесса осаждения в реакционной колбе составляют 50 - 100 мл суспензии К-соли ФМП и при перемешива нии продолжают одновременную подачу бутилацетатного экстракта ФМП и АсОК в молярном соотношении .1,0;3,1. Аналогичным образом процесс повторяют 5 раз, Общий объем введенного бутилацетатного 10 экстракта ФМП составляет 2500 мл, Объемное соотношение введенного бутилацетатного экстракта ФМП и предварительно подготовленной реакционной массы составляет 54,6:1,0. 15По окончании загрузки последней порции бутилацетатного экстракта ФМП (500 мл) и перемешивания в течение 15 - 20 мин крупнокристаллический осадок К-соли ФМП КФ последней порции осадка 20 3,25 10 см с ) отфильтровывают от маточного раствора и промывают на фильтре бутанолом, С учетом всех проведенных операций получают 111,20 г крупнокристаллической К-соли ФМП с содержанием ос новного вещества 1460 Ед/мг, Выход составляет 93,53 оот содержания Ф М П в бутилацетатном экстракте (113,43),П р и м е р б. Процесс ведут полностью, 30как описано в примере 4. Объем предварительно подготовленной реакционной массысоставляет 45,8 мл.Молярное соотношение загружаемыхкомпонентов, ацетата калия и ФМП составляет 3,1:1,0.После завершения процесса осажденияв реакционной колбе оставляют 50 - 100 млкрупнокристаллической суспензии К-солиФМП и при перемешивании продолжают 40одновременную подачу исходного бутилацетатного экстракта ФМП и ацетата калияпри молярном соотношении компонентов1,0:3,1,Таким образом процесс повторяют 13 45раз. Общий объем введенного бутилацетатного экстракта ФМП составляет 142,0,1,0,По окончании загрузки последней порции бутилацетатного экстракта ФМП (500 мл)и перемешивания в течение 15 - 20 мин крупнокристаллический осадок К-соли ФМП (КФпоследней порции осадка 2,75 10 см с )отфильтровывают от маточного раствора ипромывают на фильтре бутанолом,С учетом всех проведенных операций 55получают 289,0 г крупнокристаллической Ксоли ФМП с содержанием основного вещества 1458 Ед/мг. Выход составляет 93,3 боот содержания ФМП в бутилацетатном экстракте (294,97).На чертеже приведен график зависимости дифференциальных коэффициентов фильтрации осадков К - соли феноксиметилпенициллина (ФМП) от объемного соотношения введенного бутилацетатного экстракта и предварительно подготовленной реакционной массы, где: ось абсцесс - (верхняя ось) - объемное соотношение, (нижняя ось) - число загрузок бутилацетатного экстракта, по оси ординат - дифференциальная величина коэффициентов фильтрации.Приведенные данные подтверждают выбор верхнего предела объемного соотношения введенного бутилацетатного экстракта ФМП и предварительно подготовленной реакционной массы,Как следует из графика увеличение объемного соотношения более 142,0 приводит к резкому снижению дифференциальных ко.- эффициентов фильтрации и следовательно к уменьшению размеров кристаллов, что не позволяет вести отмывку бутилацетатной пасты К-соли ФМП от примесей бутанолом на фильтре, увеличивается расход бутанола на промывку,Формула изобретенияСпособ получения калиевой соли феноксиметилпенициллина осаждением растворенного в бутилацетатной среде феноксиметилпенициллина ацетатного калия в виде водного раствора с последующим отделением осадка фильтрацией и промывкой его полярным органическим растворителем, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью упрощения технологического процесса и получения крупнокристаллической структуры осадка, осаждение ведут путем загрузки бутилацетатного рас 1 вора феноксиметилпенициллина в предварительно подготовленную реакционную среду, содержащую ацетат калия, уксусную кислотуводу и бутилацетат в малярном соотношении 1,0:(1,2 - 5,5):(3,7-6,9):(6,0 - 10,0) соответственно, при одновременном введении ацетата калия в виде водного раствора в количестве 2,4 - 3,9 моля на 1 моль феноксиметилпенициллина, причем взаимодейстьие ведут при соотношении объемов бутилацетатного раствора феноксиметилпенициллина и предварительно подготовленной реакционной. среды (10,8 - 142,0):1,0 соответственно,10 1726479 Расчет количества воды в предварительно подготовленной реакционной массе 1 О ГО Зд 4 О х 0 ЮО УЗИ /Ж Я Я Составитель З,Латышева едактор М,Самерханова Техред МЛМоргентал Корректор И.Ванюшкинаказ 1247 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и.открытиям при ГКНТ С 113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5