Противоопухолевое средство “продимин

(57) Изобретение оне, в частности копухолевого действчнтельно замедляетсена и альвеолярноначинают с дозы 25доза составляет 75 тносится к медицисредству противоияПродимин знарост саркомы Иен- го рака. Лечение мг/кг, Курсовая 0-1000 мг препарата юл. У 40 чно-исследоват ьснститут ацевтическии никидзе ва, В,А,Черн(088.8) оЬ 1.рЬагш., 71,Изо и каса против (ф-бро лы ретение относится к о дицине дства 2-Ди- формутся лекарственного сропухолевого действияпропионил-амико) этан СОСН СН Ьг СН СН -йН1СОСН С оопухолевое сред и решением фарм СССР от 03,05,87 менению в медици ыврь посл г 1 развно в течеолученииозу уменьателей лечен ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(56) Ргой.е 1 ргР 4, р.276,Укаэанное противство является новымкомитета Минздраварекомендовано к прикой практике.Способ применения и доПрепарат принимают внуеды в виде таблеток по О,в день по 0,2-0,3 г ежеднние 25-30 дн., затем (притерапевтического эффекта)шают в зависимости от покпериферической крови. На используют 6-10 г препарата. П ровен переносимости и отсутствии(или недостаточности) терапевтического эффекта суточную дозу можноФсувеличить до 0,4 г, а курсовую - до12 г, При эритремии соединение (1)применяют по 0,1-0,2 г ежедневно иличерез день в зависимости от состоя"ния больного и показателей периферической крови. На курс назначают до6 г. При получении терапевтическогоэффекта проводят повторные курсы синтервалом 1,5-2 мес.Клиническое изучение препарата просводилось на 436 больных различнымизлокачественными новообразованиями,в том числе на 336 больных гемобластозами. Он оказался весьма эффективным средством у больных миелопролифе-.ративными заболеваниями. Из 39 больных хроническим миелолейкоэом у35 имела место стадия развернутойклинико-гематологической картины зая заболевания, у 4 больных - стадия1453661 3астного обострения. При хроническом миелолейкозе в стадии развернутой клинико-гематологической картины заболевания препарат применяли в дозе 200 мг 1 раз в сут ежедневно в течение 25-30 сут, а затем дозу снижали индивидуально в зависимости от Показателей периферической крови курсовая доза колебалась в пределах -9,5 г). После проведения курса леения у этой группы больных наблюдаось значительное улучшение общего, остояния, исчезновение признаков интоксикации, выраженное сокращение размеров печени и селезенки, статистиЧески достоверное снижение числа лейкоцитов в 1 л крови. Так до лечения Число лейкоцитов составляло в среднем (167,3 ф 47,04) 105/л, после курса лечения - (23,8+2,52) 10 э/л (Р ( 0,05). 11 ри этом выявлена тенденция к нормагизации лейкоцитарной формулы, что казывалось в увеличении содержания релых гранулоцитов с 54,6+2,77 до 25 6, 64 ф 1,957. (Р с О, 05) и снижении незрелых элементов гранулоцитарного ряда (метамиелоцитов, мнелоцитов и Промиелоцитов) с 31,97+2,39 до 17082 у 1 3% (Р0 05) У больных Этой группы наблюдалось повышение исла эритроцитов и содержания гемолобина, Так до лечения число эритоцитов составляло (3,45+0,17) 10 7 лсодержание гемоглобина - 105, 5 1 5,57 г/л, а после проведения курса35 влечения продимином эти показатели йовысились: эритроциты до (4,02 + 10,12)10/л, гемоглобин до (123,32 ф Ф 4,13) г/л (Р (0,05). Число трЬм - боцитов для лечения составляло (222,248,87)10 Э в 1 л крови, после лечения - (307,7 +44,87) 10 З/л (РСО,05),При лечении соединением (1) (так Же, как и при назначении других циФостатических средств, в частности миелосана) количество лейкоцитов начинает снижаться постоянно через 14- 15 дн, Однако у отдельных больных .это снижение наступает скачкообразно. Так у находившейся под наблюдением больной 30 лет число лейкоцйтов до лечения составляло 116 "10 З/л, через 15 дн, после назначения,препарата в дозе 200 мг ежедневно пос 55 леднее резко снизилось до 27,510 /л.9Данное обстоятельство диктует не - обходимость систематического тщательного контроля (не менее 1 раза в 57 дн, а затем и чаще) за показателямипериферической крови и уменьшения присоответствующих показаниях дозы назначаемого препарата. Длительность ремиссии составляла 6-8 мес, Четырембольным хроническим миелолейкозом встадии бластного обострения препаратназначали наряду с кортикостероидамии другими цитостатическими средства"ми. Двое больных получали его в сочетании с кортикостероидами (в комплексной терапии двух других больных)кроме этого был применен цитарабин.Следует отметить, что положительныйэффект, хотя и кратковременный, былдостигнут у троих из четырех больных.При этом значительно сократились размеры селезенки и печени,В качестве примера благоприятного влияния комплексной терапии с применением соединения (1) на течениезаболевания можно привести следующиеклинические наблюдения.П р и м е р 1. Больной М. 43 лет,находился на стационарном лечениив гематологическом отделении по поводу хронического миелолейкоза в стадии бластного обострения, При поступлении общее состояние больного былосредней тяжести, жалобы на общую слабость, потерю аппетита, тяжесть вобласти левого подреберья, Отмечаласьгепато- и спленомегалия. Печень выступала на 4-4,5 см из-под правой реберной дуги, селезенка - на 7,5-8 см,Число бластных клеток в лейкограммесоставляло, 573. Больной получалкомплексную терапию с применениемпреднизолона, соединения 1 о 100 мг1 раз в сутки в течение 14 дн и цитарабин (по 100 мг в течение 7 дн).В результате проведенной терапииотмечено значительное улучшение общего состояния больного, значительноеуменьшение размеров печени и селезенки (печень и селезенка пульпаторно определялись у края реберной дуги), Влейкограмме наблюдалось исчезновениевластных клеток, повышение количест-,венного содержания зрелых гранулоцитов.П р и м е р 2. У второго больногоС. 28 лет, страдающего хроническиммиелолейкозом в стадии бластногообострения, при поступлении в гематологическое отделение, отмечались жалобы на резкую общую слабость, головнуюболь, головокружения. При объективном.обследовании имела место выраженнаяспленомегалия (селезенка нижним краемдостигала пупочной линии). Печеньвыступала на 3-3, 5 см из-под правойреберной дуги. При исследовании пери 5ферической крови наблюдалась выраженная анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз был умеренным 18 10 9 /лв лейкограмме число бластных клетоксоставляло 19%. Больному проводиласькомплексная терапия с применениемкортикостероидов соединения (1) (По100 мг в сутки в течение 10 дн) гемотрансфуэией, симптоматическихсредств,В результате проведения вышеуказанной терапии общее состояние больного значительно улучшилось почтиполностью были ликвидированы явления 20интоксикации, исчезли головокружения,головная боль, общая слабость, значительно уменьшились размеры селезенки,нижний край которой определялся уреберной дуги. Число лейкоцитов снизи.25лось с 18 Одо 5,95 10 "/л, бластные клетки в лейкограмме не определялись.Соединение (1) использовали прилечении 18 больных полицитемией ПА-стадии, Возраст больных колебалсяв пределах 36-60 лет, преобладали лица старше 45 лет. Длительность заболеваьия в период лечения составляладо 4 лет, У всех больных была типичная клиническая картина, Количествоэритроцитов и гемоглобина в среднемсоставляло (6,90+0,17) 10 /л и190,0+0,14 г/л. Лечение проводилосьсоединением Ц) по 200-300 мг в день 40без назначения других цитостатиков .Учитывая, что при лечении цитостатит,ками больных полицитемией клинический эффект наступает не сразу, сцелью уменьшения плеторы всем пациентам проводили гемоэксфузии в суммарном объеме 1,5-2,5 л. В процессе лечения побочных явлений, в том числеи цитопений, не выявлено.50Непосредственно после курса лечения отмечалось улучшение субъективного состояния больных. Исчезали го-.ловные боли, тяжесть в. голове, заторможенность. Клинический эффект оценивали, как правило, через 2 мес. На55 фоне поддерживающей терапии препаратом по 100 мг в сутки к этому перио-. ду у всех больных исчезала плетора,нормализовались гематокрит и показа-.тели гемограммы.П р и м е р 3, Больной Е., 51 год,поступил в клинику с жалобами на го. -ловную боль, слабость, буро-синюшныйцвет лица, кожный зуд после теплогодуша, ванны, тяжесть в ногах. Анализ.крови при поступлении: гемоглобин200 г/л, эритроциты 6,6 х 10 /л, лей.коциты 8,1 х 10 /л, цветовой показа-.тель 0,93, РОЭ 1 мм/ч, тромбоциты360 х 10/л, ретикулоциты 1,8%, эозинофилы 4%, базофилы 2%, лимфоциты22%, моноциты 5%, палочкоядерные 7%,сегментоядерные 60%, гематокрит 80.Диагноз - полицитемия П-А-стадии.Проведен курс лечения соединением(1) и гемоэксфузиями. Анализ кровипри выписке: гемоглобин 140 г/л,эритроциты 4,6 х 10 /л, лейкоциты4, Ох 10 /л, цветовой показатель 1, 07,РОЭ 4 мм/ч, тромбоциты 230 х 10 /л,эозинофилы 2%, лимфоциты 23%, моноциты 9%, сегментоядерные 66%, гематокрит 50. Анализ крови через 2 мес после выписки: гемоглобин 140 г/л, эритроциты 4,8 х 10 /л, лейкоциты 4,6 х 10/л,РОЭ - 5 мм/ч,Длительность клинико-гематологической ремиссии у больных сохранялась8-16 мес, в среднем 11 мес. Использование поддерживающей ремиссию терапии соединением (1) (по 100 мг 23 раза в неделю) удлиняло продолжительность ее на 6-8 мес. Побочныхдействий препарата на организм неустановлено,У больных хроническим лимфолейкозом (38 больных) препарат применяли при выраженной лимфаденопатии во 11-111 стадии заболевания, Средняя суточная доза составляла 0,1-0,2 г, курсовая - 4,0-5,0 г, В большинстве случаев препарат использовали вместе с глюкокортикоидами и некоторыми другими цитостатическими средствами. С 6-8 дня после его введения в схему полихимиотерапии намечалась тенденция к уменьшению величины поражения лимфоузлов, а к концу курса отмечено снижение их величины в 1,5- 2 раза, При этом улучшалось общее состояние больных, уменьшились явления общей интоксикации, Отмечалось снижение количества лейкоцитов в гематокрите в 2-4 разаТак у больной С. 65 лет с хроническим лимфолейкозом 111 ст, 1453661после проведенного курса химиотерапии преднизолоном + соединение (1)(4 г) наблюдались следующие изменения в гемограмме: до лечения - гемо 5глобин 100 г/л, эритроциты 3,3 хх 16 /л, лейкоциты 128 х 10/л, цветовой показатель 0,94, РОЭ 13 мм/ч,тромбоциты 130 х 10 /л, ретикулоциты0,9%, лимфоциты 96%р сегментоядерные1%; после лечения - гемоглобин126 г/л, эритроциты 3,7 х 10 /лзлейкоциты 37 р 1 х 10/л, цветовой показатель 1, Об, РОЭ 12 мм/ч, тромбоциты140110 /л, ретикулоциты 1%, лимфоциты 1597%, сегментоядерные 3%некоторых случаях в течениеперой недели приема продимина происходило повышение количества лейкоцитов,но при продолкении лечения наступао их закономерное снижение. Замет 1 ного избирательного действия препа ата на лимфопоэз не наблюдалось,По ле выписки из стационара больныепр долкали прием препарата в поддержи ающей дозе 0,1 г/сут или 0,1 гче ез день. Суммарная доза зависелаот показателей гемограммы и колебалас,ь в пределах 4-8 г. Такая схемаподдерживающей терапии позволила увелир 1 ить длительность соматической компе сации до 8-12 мес,Эффективным применение препара.таокрзаиось сри иимоосаркома, Из 7 боиьньп у двоих отмечена полная ремисси 1, у двоих - частичная ремиссия иу ггвоих больных наблюдалась стабилизация процесса, Таким образом, значительный объективный эффект (полныеи 11 астичные ремиссии) отмечен у 4 иэ7 (ольных, Следует подчеркнуть чтовсЕ эти больные до лечения препаратом многократно получали различныесхЕмы комбинированной химиотерапии,включающие нитрозометилмочевину, д 5цислофосфан, метотрексат, винкристинрад 1 иамицин, проспидин, и к моментулечения соединением (1) стали резистейтными ко всем имеющимся предаратаМ, 50В качестве примера эффективностиприменения заявленного средства прилийфосаркоме приводим краткую выписку из истории болезни одной больной.П р и м е р 4, Больная Г 66 лет,Диагноз: лимфосаркома с поражениемвсех групп периферических лимфоузлов,состояние после многократных курсовхимиотерапии, Диагноз лимфасаркомы был установлен в Феврале 1982 г после биопсии шейного лимфоузла. На протяжении 1982-1983 гг, больная получила 4 курса комбинированной химиотерапии, включающей НММ, циклоФосфан, винкристин, метотрексат, дексаметазон, и 3 курса комбинированной химиотерапии, включающей адриа - бластин, винбластин, проспидин и дек-. саметазон, Была достигнута полная ремиссия, которая продолжалась около 1,5 лет, В декабре 1983 г. наступило прогрессирование процесса проявившееся появлением большого конгломерата лимфоузлов в пахов о-подв здошной области. После курса лечения продимином в суммарной дозе 5,2 г достигнута полная регрессия узлов, Лечение сопровождалось глубокой и длительной лейкотромбоцитопенией (минимальное число лейкоцитов 2100/ммэ, тромбоцитов 13140/мм ), Ремиссия продолжалась 13 месяцев, после чего появились увеличенные лимфоузлы в околоушной области, полностью регрессировавшиеся после повторного курса соединения (1.). При повторном курсе препарат применен в сниженных дозах (по 100 мг ежедневно, суммарно 3,5 г) однако этот курс также сопровождался выраженным угнетением гемопоээа (минимальное количество лейкоцитов было 1800/мм , тромбоцитов 36100/мм ). Ремиссия после второго курса длилась 1 г. и, таким образом, суммарная полная ремиссия двух курсов продолжалась 25 мес, Следует отметить, что угнетение.гемопоэза .наиболее часто наблюдалось у больных лимфосаркомой (у 5 из 7 больных). Частичная ремиссия (уменьшение размеров рецидива ангиосаркомы мезосальпинкса) длительностью 205 мес отмечена у одной больной.На основании анализа представленных клинических материалов можно сказать, что продимин, является эффективным лекарственным средством при хроническом миелолейкозе (включая бластные кризы), эритремии, хроническом лимфолейкозе, идиопатическом миелофиброзе, миелонролиферативном синд- роме с тромбоцитозом и лимфосаркоме, Все клиники, проводившие клинические испытания соединения (1), рекомендуют его к медицинскому применению. От" мечается хорошая переносимость препарата больными и пригодность егоЗаказ 8029 Тираж 644 ПодписноеВНИИНИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 МПроизводственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина, 101 для амбулаторной практики (малая токсичность, удобство лекарственной фор" мы),К особенностям заявленного средства и его преимуществам перед известными цитостатиками следует отнести следующие: отсутствие перекрестной резистентности при эритремии с другиии противолейкозными препаратами (миелосан, миелобромол);по сравнению с миелосаном препарат Д) при эритремии вызывает более быстрое сокращение размеров печени и селе" зенки и улучшение показателей периферической крови; его эффективность при бластных кризах ХМЛ, устойчивых к современным противолейкозным препаратам. При лечении препаратом больных эритремией с тромбоцитозом нормалиэация числа тромбоцитов наступает значительно быстрее, чем при исполь" зовании известных йротиволейкозных лекарственных средств. Препарат эффективен при геморрагической тромбоцитемии и вторичных тромбоцитозах (постспленэктомический синдром), резистентных к другим методам лечения.10 Соединение (1) не вызывает нарушений половой функции (один из побочных эффектов основного препарата при ХИЛ миелосана), что оправдывает применение его в молодом возрасте.15 Формула изобретения Применение 1,2-Ди(р-бромпропиониламино) этана в качестве противоопухо левого средства.