Способ получения лекарственного средства в виде порошка

Изобретение относится к медицине и может быть использовано для получения лекарственных средств в виде порошка.Цель изобретения - повышение био доступности целевого продукта.П р и м е р 1. 1 00 г стрептоцида, соответствующего требованиям ГФ Х изд., ст.633 с чистотой 99,6 Ж, размером частиц 150-400 мкм и с удельной поверхностью 0,18 м/г, растворяют в 2000 мп воды, соответствующей требованиям ГФ Х изд., ст.73, при 80 фС. Подцерживая температуру раствора постоянной, раствор 15 при помощи пневматической форсунки с избыточным давлением 1 атм диспергируют в резервуар из нержавеющей стали, в котором находится 5 л жидкого гексана с температурой кипе ния - 78 С. Производительность пнев- матической форсунки составляет2 л/ч. Замороженные микрокапли исходного раствора переносят в емкость для сублимационной сушки 25 (поддон), которую устанавливают в сублиматор. Затем производят сушку вымораживанием при давлении10 2 мм рт.ст, и температуре нагревательных плит от - 50 до 20 С в тече- ЗО ние 16 ч. Полученные 100 г продукта представляют собой белый объемный порошок с высокой текучестью. По методике качественного определения стрептоцида ГФ Х изд., ст.633 с использованием нитрита натрия и методом ЯМР С-спектроскопии высокого разрешения с Фурье-преобразованием устанавливают, что чистота полученного порошка стрептоцида сосравля О ет 99,83. Методом электронной микроскопии на электронном микроскопе.при глубине резкости 0,6-0,8 мм и разрешающей способности О нм находят, что размер частиц получен- , 5 ного лекарственного порошка составляет 0,01-0, 1 мкм. Удельная поверхность частиц этого порошка .равна 16,4 м/г.Растворимость в воде фармако- ЗО пейного и полученного порошковстрептоцида определяют следующимобразом.При 20 С берут 0,500 г (точная навеска) порошка, вносят в 55 10 м воды и встряхивают на виброаппарате 30 мин. Затем определяют концентрацию стрептоцида в растворе спектрофотометрически при длине волны 258 нм на спектрофотометре СФв кювете с толщиной слоя 10 мм. Для фармакопейного препарата эта концентрация равна4,6 мг/мп, для полученного по предлагаемому способу - 6,8 мг/мл, Затем повторно встряхивают раствор еще 30.мин и снова определяют концентрацию лекарственного вещества в растворе, Для фармакопейного порошка она снова равна 4,6 мг/мл,для полученного - 6,8 мг/мл. Зтизначения концентрации вещества в растворе и приравнивают к растворимости препарата. Отсюда.растворимость фармакопейного порошка стрептоцида равна 4,6 г/л, растворимость порошка стрептоцида, полученного по предлагаемому способу, равна 6,8 г/л.Для определения скорости растворения берут 0,500 г (точная навеска) фармакопейного и полученного порошков стрептоцида, растворяют при 20 С в 650 мл воды, переносят в электролитическую ячейку с платиновыми электродами, с помощью моста постоянного тока измеряют электропроводность раствора и определяют промежуток времени, в течение которого электропроводность раствора перестает изменяться. Для фариакопейного порошка этот промежуток времени составляет 48 ч, для полу, ченного порошка 8 мнн, Далее определяют значения скорости растворения. Для фармакопейного порошка она составляет 2,9 г/л . с, для полученного по предлагаемому способу - 8 . 1 О г/л . с,Для определения биодоступности полученного порошка стрептоцида кролику массой 2,2 кг вводят 66 мг порошка. Из краевой вены. уха животного берут пробы крови через 30 мин, 1,2,3,5 и 7 ч. Содержание стрептоцида в крови определяют фотоколориметрически по методу Пребстинг-Гаврилова. Значение биодоступности В = 2393 мкг/мл ч.Аналогично определяют концентрацию в крови и биодоступность фариикопейного порошка стрептоцида. Получают Б 1118 мкг/мл ч,.чтосоставля- ет 46,73 величины биодоступности порошка стрептоцида, полученного по предлагаемому способу. При этом11653максимальные концентрации в .кровиполученного лекарственного порошканаблюдаются раньше и они больше, чемдля фармакопейного стрептоцида, Через 30 мин после введения полученного порошка стрептоцида концентрацияпрепарата в крови составляла21,0 мкг/мл, а фармакопейный препарат стрептоцида в крови вообще ненаблюдался, через 1 ч 23,0 мкг/ми, 10а для фармакопейного препарата 2,5 мкг/мл, через 2 ч 23,0 мкг/мл,а для фариакопейного - 12,5 мкг/мл.Пик концентрации полученного порошка стрептоцида наблщцался через Ц30 мин - 1 ч, а для фармакопейногопрепарата через 3 ч.П р и м е р 2. Осуществляют аналогично примеру 1 за тем исключением,что исследуют лекарственный порошок 2 лстрептоцида, который хранился безгерметизации в течение 4 лет(49 мес.). Полученные результаты полностью совпадают с приведенными впримере 1. 25Сравнительные биофармацевтическиехарактеристики п чдйто и п ч 1 чо фармакопейного и полученного по предлагаемому способу порошков стрептоцидаприведены в табл.1. Из данных табл.1 Збвидно, что по сравнению с фармакопейным порошком стрептоцида порошокстрептоцица, полученный по предлагаемому способу., обладает существенноулучшенными биофармацевтическими параметрами, сохраняющимися после длительного хранения (4 года) без герметизации.П р и м е р 3, 24 г барбитала,соответствукщего требованиям ГФ Хизд., ст,82 с чистотой 99,9 Х, размером частиц 30-540 мкм и с удельнойповерхностью 0,12 м 2/г, растворяютв 2000 мл 953-ного этилового спиртапри 20 С. Раствор диспергируют аиало гично примеру 1 в резервуаре из нержавеющей стали, в котором находится5 л жидкого азота с температуройкипения - 196 С, Замороженные микрокапли аналогично примеру 1 подвергают сушке вымораживанием втечение 16 ч, Полученные 24 г продукта представляют собой белый объемный порошок с высокой текучестью.По методике количественного определения барбитала ГФ Х изд. ст.82,использующей титрование с индикатором тимоловым синим, и методом5 1Сравнительные биофармацевтические характеристики п ч 1 йго и ьп чиччо фармакопейного и полученного по предлагаемому способу порошков барбитала приведены в табл.2. Из данных табл.2 видно, что по сравнению с фармакопейным препаратом порошок барбитала, полученный по предлагаемому способу, обладает существенно улучшенными параметрами, сохраняющимися после длительноХарактеристики армакопейнорошоктрептоцида щ Размер частиц, мкм,4 99,8 6,8 стота,7 99 9 астворимость,г/л Скорость растворния, г/л с г,10 23,0 + 12,5 1 0,65 - 23,0 1 1,2 ени акВремя дос симальной препарата ации зме,концент в орган 23 118 214 00 ость,аблица 2 армакопейныйорошокарбитала рактеристики 0,03 - О,ОО - 540 О,2 азмер частиц, мкм уцельн лпсть,я поверм /г 12,8 Максимальная концентрация препарата в организме, мкг/мл Биодоступность,мкг/мл Относительная биодоступ 165399 6го хранения (4 года) без герметизацииеП р и м е р 5. Осуществляют аналогично примеру 1 за тем исключением, что для растворения стрептоцццаиспользуют смесь (вода, этиловыйспирт) в обьемном соотношении 1:1,а в качестве хладагента применяютаидкий азот с температурой кипения 10 -196 С. Полученные результаты полностьюаналогичны приведенным в примере 1.Таблица 1 шок стрептоцида, полученный редлагаемому способупримеру Порошок барбитала полученныйпо предлагаемомуспособупо примеру1165399 Продолжение табл. 2 Характеристики Порошок барбнтала, полученныйпо пердлагаемому способупо примеру Г99,9 99,9 99,9 2,8 3,9 3,9 Скорость растворения, г/л-с 4 10 2,3 2,3 Максимальная концентрация препарата в организме, мкг/мп141,8 + 7,1 226,9 + 11,3 226,9 1 13 Биодоступность,мкг/мп.ч 7108,2 7108,2 3090,5 Относительная биодоступность,7 230 230 100 Составитель Ю.ЕльцовРедактор Н.Бобкова Техред О.Неце Корректор А.Зимокосов Заказ 4258/8Тираж 722 ВНИИПИ Государственного комитета СССРПодписное филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул,Проектная, 4 Чистота,йРастворимость,г/л Время достижениямаксимальной концентрации препарата в организме,ч фармакопейныйророшокбарбитала 1