Способ получения таблеток пролонгированного действия

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК ГОСУДАРСТВЕННЫИ .КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТПРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ(21) 4727785/14 (22) 04.08,89 (46) 30.07.92. Бюл, ЬЬ 28 (71) Всесоюзный научно-исследовательский институт прикладной знзимологии (72) В.С. Колодзейскис, Р.М. Норейка и Г.Э. Дуденас (56) Патент СВ М 2164556, кл, А 61 К 9/22, 1984,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОКПРОЛОНГИРОВАННОГО ДЕЙСТВИЯ (57) Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способам получения пероральных препаИзобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к способам. получения пероральных препаратов пролонгированного действия, применяемых в здравоохранении в качестве лекарственных средств.Известен способ получения препаратапродленного действия для перорального .применения, включающий приготовление смеси активного и вспомогательных веществ, гранулирование, сушку, дробление, просеивание, нанесение на гранулы полимерной оболочки из сополимера метилметакрилата и метакриловой кислоты, высушивание, смешивания гранул активного вещества и связывающего средства и по следующее таблетирование.Основными недостатками известногоспособа являются большая продолжительность процесса, необходимость применепв.Я 2 ао 1750684 А 1(5)5 А 61 К 9/22 дленным высвобождением активства, которые могут быть испольмедицине в качестве лекарсредств. Цель изобретения - обесостоянного высвобождения целедукта вне независящей от рН и получении таблеток в качестве щего вещества используют сопо-. иламида, зтилакрилата, акрилаилпирролидонэ при соотношении оотношении активного вещества ера (0,5 - 80,0):(99,5-20,0) мас.%. ивают таблеточную смесь из сои активного вещества и проводят ессовайие, 1 табл,ратов с ме ного веще зованы в ственных печение и вого про среды, Пр связываю лимер акр мид и вин 3;1:1 при с и сополим Приготавл полимера прямое пр ния органического растворителя (нэпример, спирта), а также невозможность обеспечения постоянной скорости высвобождения активного вещества вжелудочно-кишечном тракте (где рН изменяется от -1,0 до -8,6), так как покрывнэя оболочка из сополимерэ метилметакрилата и метакриловой кислоты растворителя в водных средах при рН 5,5- 6,5, Следовательно, скорость высвобождения активного вещества в кислой, нейтральной и щелочной средах является различной.Известен способ получения лекэрственного препарата пролонгированного действия, включающий приготовление смеси активного и вспомогательного веществ, грэнулирование, сушку, смешивание гранул и буфера или буферов, таблетировэние, приготовление раствора покрывной композиции на основе полимеров в изопропиловомспирте, нанесение на таблетки покрывного слоя, высушивание,Недостатками известного способа являются большая продолжительность процесса, необходимость тщательного подбора физиологически приемлемого буфера или смеси буферов (в зависимости от типа активного: вещества), необходимость использования органического растворителя (изопропилового.спирта), сложность регулирования скорости высвобождения активного вещества. Кроме того, используемые покрывные композиции не обеспечивают постоянной скорости высвобождения активного вещества, Йапример, скорость высвобождения лекарства из состава Б в течение первого-шестого часа составляет 2,0-5,5%/ч, а в течение седьмого-восьмого часа 10,5 - 11,5%/ч (табл, 1), Скорость-высвобождения лекарства из состава Г втечение первого часа составляет 27,8 - 29,2% /ч, в течение второго - четвертого часа - 13,0- 13,8%/ч, в течение пятогб-седьмого часа - 3,8-4,0%/ч (табл. 2),Также известен способполучениятвердой лека рствен ной формы, вкл ючающей -приготовление раствора производного целлюлозы в смеси органических растворителей, приготовление сухой смеси активного и вспомогательного вещества, гранулирование, высушивание, просеивание сухого гранулята, перемешивание гранул со скользящим средством и таблетирование.Недостатками известного способа являются многостадийность, трудоемкость, необходимость применения токсичных органических растворителей (изопропилового спирта, метиленхлорида), зависимость скорости высвобождения активного вещества от рН среды. Так, в кислой среде при рН 1,2 за 6,ч высвобождается лишь 3,2% активного .вещества (скорость - 0,5%/ч), а в щелочной среде йри рН 7,5-70,5 активного вещества, Кроме того скорость высвобождения активйого вещества в щелочной среде не является постоянной, например, в течение первого часа скорость составляет 27,1%/ч, втечение второго часа - 15,1% /ч, в течение третьего часа - 12,1% /ч и в течение четвертого часа - 10,2% /ч. Наиболее близким к предлагаемому является способ получения таблеток пролонгированного действия, включающий приготовление таблеточной смеси, содержэщей активное (теофилин - 100 вес.ч.), свя зующее (этилцеллюлоза - 5-200 вес.ч.), скользящие(стеараты кальцйя или магния иаморфный диоксид кремния - 2,9 - 4,5 вес,ч.)вещества и пбследующее прессование.Основными недостатками известного способа является завйсимость скорости высвобождения активного вещества от рН среды и продолжительности растворения 5 таблеток. Так, скорость высвобождения активного вещества при рН 1,2 (табл. 1 прототипа, примеры 1-5) в среднем составляет 28,9% /ч, а при р Н 6;8-7,8% /ч, т.е в 3,7 раза меньше. Скорость высвобождения активно 10 го вещества при рН 6,8 в течение второго,третьего-четвертого; пятого-шестого, седьмого - восьмого и девятого - десятого часа также не является постоянной и, соответственно, составляет 13,8; 8,3;7;2; 5,8 и 4,1%/ч,15 Кроме того, для применения метода прямого прессования таблеточной смеси необходимо использовать скользящие вещества (стеараты кальция или магния иаморфный диоксид кремния). 20 Цель йэобретения - обеспечение постоянной, не зависящей от рН среды, скорости высвобождения активного вещества из лекарственной формы Поставленная цель достигается тем, что 25 согласно способу полученияпероральной лекарственной формы с медленным высвобождением активного вещества, в качестве связующего вещества используют сополимер этилакрилата, акриламида и винилпир 30 ролидона при соотношении активного вещества и сополимера (0,5-80,0):(99,520,0) мас,%,Существенное отличие изобретения заключается в том, что в качестве связующего вещества для полученйя лекформы используется сополимер этилакралата, акг,ялэмида и винилпирролидона Основные характеристики сополимераследующие: характеристическая вязкость40 0,2-0,3 м /кг; кислотное число не более 1,5;число омыления 130-160.При приготовлении порошкообраэнойсмеси для таблетирования активное вещество равномерно диспергируется в пол 45 имерной матрице и после прессованияплотно заключается в нее. Растворимостьиспользуемого сополимера не зависит отрН среды и при прохождении лекарственной формьг по желудочнЬ-кишечному тракту50 полимерная матрица, набухая и медленнорастворяясь, высвобождает активное вещество с постоянной скоростью,В качестве терапевтически активных веществ могут быть использованы вещества,55 растворимые в биологических жидкостяхразличного происхождения - синтетическиеили и риродн ые органические вещества (например, теофиллин, ремантадин, ацетилсаллициловая кислота, кальцитонин), атакже неорганические соединения, в коли1750684 5 6честве, необходймом для достижения жела- . Получают таблетки, массой 200+15 мг, емого биологического эффекта, Содержание теофиллина в одной таблеткеИспользуемый сополимер представля-100 й 10 мг. Диаметр 9,0.мм, высота 2,4 мм, ет собой сополимер, получаемый радикаль- . прочность 15,3 кг, истираемость 0,21%.ной сополимеризацией акриламида, 5 Пример 6.Таблеткимассой 600+30 этилакрилата и винилпирролидона в водной мг, содержащие 300-15 мг теофиллина, среде при весовом соотношении мономе-получаютсогласнопримеру 5. Соотношение ров 3:1:1. Этот полимер разрешен для меди- теофиллина и сополимера - 50:50 мас,%. цинского примененйя при получении, Диаметртаблетки 9,0 мм, высота 7,0 мм, глазных лекарственных пленок.: 10 прочность 15,2 кг, истираемость 0,20%,П р и м е р 1. 995 г сополимера и 5 гП р и м е р 7. Таблеточную смесь, содеркальцитонина загружают в смесйтель и тща-: жащую 300 г сополймера и 700 г теофиллительноперемешиваютвтечение 2 часов(ме-: на, приготавливают и прессуют согласно няя направление вращения смесителя: примеру 1. Соотношение теофиллина и сочерез каждые 20 мин) до получения одно-" 15 полимера 70:ЗО мас.%.родной смеси, Соотношение кальцигонина . Получают таблетки массой 200+15 мг. и сойолимера - 0,5;99 5 мас.%. ПолучейнуюСодержание теофиллина в одной таблетке - смесь таблетируют на ротационном прессе140 Ю мг. Диаметр 9;0 мм, высота 2,3 мм, ПЛТ. ". ";,.;:; прочность 15,2 кг; истираемость 0,26%.Получают таблетки массой 100 - "10 мг. 20 П р и м е р 8. Таблетки массой 450.22 Содержание кальцитонина в одной таблет-- мг, Содержащие:30015 мг теофиллина, ке - 0,5+0,05 мг. Диаметр таблетки 7,0 мм, получают согласно примеру 7. Соотношение высота 2,0 мм, прочность 15,3 кг, истйрае- "теофиллина и сополймера - 70:30 мас.%. мость 0,13%,;: : -:,.. Диаметр 9,0 мм, высота 5,3 мм, прочноП ример 2.Таблеточнуюсмесь,содер сть 15,2 кг, истираемость 0,24%.жащую.900 г сополимера и 100 г теофилли- ." П р и ме р 9. Таблетбчную смесь, содер-на, приготавливают и прессуют Согласно жащую 200 гсополимера"и 800 гтеофиллина примеру 1. Соотйошение теофиллина и со . прйготавливаю" .и прессуют согласно приполимера - 10;90 мас% :. меру 1. Соотношейие теофиллина и сополиПолучают таблетки массой 200+15 мг. 30 мера 80:20 мас,%.Содержание теофиллина в одной таблетке:,; . Получают таблетки массой 200+15 20 мг. Диаметр таблетки 9,0 мм, высота" мг,Содержанйе теофилина+" 8 мг. Ди,7 мм, .прочность 15,3 кг, истираемостьаметр 9,0 мм, высота 2,3 мм, прочность 15,0 0,16%.,.,:.:,.:;: :.:,.;. кг, истираемость 0,28%.П ример З.Таблеточнуюсмесь,содер П ри ме р 10. 100 гсубстанциитеофилжащую 750 гсополимераи 250 гремантади- лина таблетируют на ротационном прессе на; приготавливают и прессуют согласно тийаПЛТ.примеру 1. Соотношение ремантадина и со-" : Получают таблеткимассой 200 + 15 мг. полимера - 25;75 мас.%.,":.,Диаметр 9 мм, высота 2,2 мм, прочность 6,5Получают таблетки массой 200+15 мг. 40 кг, истираемость 1,8%.Содержание ремантадина в одной таблетке.Исследование высвобождения активно+5 мг, Диаметр 7,0 мм, высота 4,6 мм; го вещества из лекфермы проводили в припройость 15;3 кг, истираемоСть 0,15%.:боре типа вращающейся корзинки вП р и м е р 4. Таблеточную смесь, содер-соответствии сВФС 42.-1500-85 при темпежащую 500 г сополимера и 500 г ацетилса ратуре 37+ 1 ОС и скорости вращения 100 лициловой кислоты, приготавливают и . бб/мин в кислой среде при рН 1,2 (раствор прессуют согласно примеру 1. Соотноше-соляной кислоты), в нейтральной среде при ние ацетилсалициловой кислоты и сополи-" рН 5,6 (дистиллированйая вода) и в щелоч- мера 50:50 мас.%.;ной среде при рН 8;0(раствор едкого натра).Получают таблетки массой 500+25 мг, 50Содержание ацетилсалициловой кислоты в .:Полученные результаты приведены в одной таблетке 250.125 мг. Диаметр 12,0 таблице.мм, высота 3,8 мм, прочность 15;3 кг, исти-.: Из данных, приведейных в таблице, раемость 0,16,6; ., -. ,; видно, что активное вещество из сополиП р и м е р 5. Таблеточную смесь, содер мерсодержащих таблеток различного состажащую 500 г сополимера и 500 г теофилли- ва высвобождается-значительномедленнее на, приготавливают и прессуют согласно (сравни прим. 1-9 с прим. 10) с постоянной примеру 1. Соотношение теофиллина и со-скоростью,независящей от рН среды, что не полимера 50:50 мас.%; .; . обеспечивает способ согласно прототипу.1750684 Соотношение активного вещества и со- зящих веществ; получение твердой лекарстполимера в лекарственной форме определя- венной формы нетрадиционных размеров .ется природой активного вещества и присохранениивысокихпрочностныхпокажелаемой скоростью еговысвобождения. зателей,При использовании предлагаемого способа получения пероральной лекарствен- ф о р мул а и зоб р е те н и я ной формы пролонгированного действия Способ получения таблеток пролонгипо сравнению с прототипом становится воз- рованного действия путем добавления к акможным получеййе лекарственных препа- тивномувеществу связующего вещества с ратов, обеспечивающих нулевой порядок 10 последующим таблетированием, о т л и ч а- . высвобождения активного вещества неза- ю щ и й с я тем, что, с целью обеспечения висимо от рН среды, что позволяет поддер- постоянной скорости высвобождения акживать терапевтический уровейь активного тивного вещества вне зависимости от рН вещества в крови с минимальными флуктуа- среды, в качестве связующего вещества доциями; получение лекарственной формы 15 бавляют сополимер акриламида, зтилакривозможно прямым прессованием без при- лата и винилпирролидона в количестве менения в составе таблеточной смеси сколь,0-99,5 от массы таблеточной смеси.Результатывопределения скорости высвобоаденил активного веществвиз.таблеток, полученных согласно предлагаемому способу Пример Активное. Соотноаениевещество активного вива исополииера, мас.а рН среды Скорость высвобоаденнк активного вещества, /ч т еееи таее аи аавтат и и иитти1 а ый 2 ой 34 ый 56 ой 78 ой ч ч ч ч ч иваатаевеевеетавви ееитие ввавав и аай тЕеаеееевввваввеевПрото. Теофиллинтип 28,97,215215,115,36,516616.516,о16,016,2848,68,6 5,8 Кальциитонин 0,5:99,5 Тесфиллин 1.0,0;90,0 3 . Ремантв,0: 15,0 дий Ацетилса,0лнциловаккислота 8,5 84 8,8 5 Теофиллии 50,0:50 О 15 11,Э 6 То ае То ае 1,г 5,5 В,о 1,2 5,6 в,о 1,г. 5,6В,о 12 5,6 В,о 11;4 11,6 11,4 1 То ае 700:300 8 То ае То ае 9 То аа 8001290 10 То ав е Полное растворение через15 ч 60,0 580 58,о 12 5,6 В,о. . а та ттат .еаа. ааееатееавваввеЕ е аввавив Составитель В.КолодзейкисТехред М.Моргентал Корректор В.Гирняк Редактор М.Товтин Заказ 0684 Тираж Подписное . ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКЙТ СССР 113035, Москва, Ж. Раушская наб 4/5 Производственно-изДательский комбинат "Патент", г, Ужгород. ул, Гагарина, 1 О 1 1;2 6,8 1;2 56 В,о 1,2 5,6 В,о 1,2 5,6 В,о 1,2 5,6 В,О 1,2 5,5 8:О 155 153 15,4 16,1 16,8 16,5 16,0 16,1 16,3 8,5 86 8,"В 8, 1 В,э 1 В,о 11,4 11,У 11,Э 2 О,О го,о 19,8 17,4 11,5 1.3 З 5,3 359 34,8 З,В 15,5 15,4 15,3 16,7 16,8 16 6 16,о 6,о 6,2 8,5 8,5 8,7 В,з 18,3 1 Вг 11,6 11,1 1,5 19,9 20,1 19,9 175 17,1 174 35,5 36,0 35;2 8,3 5,2 15,0 15,1 16,6 167 16,6 16, 16,2 16, 8,4 8,6 В,У 18,1 18,1 18,21,5 11,6 11,4 199 199 19,7 173 17,4 17,2