Способ получения тиохиндолинов

СОЮЭ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 19) И 495/04) А 61 К 31/4 3(5) С И КОМИТЕТ СССРТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ ГОСУД АРСТ 9 ЕННЫПО ДЕЛАМ ИЭОБ ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ(54) (57) СХИНДОЛИНОВ Б ПОЛУЧЕНИЯ ТИОй, Формулы где РАН, 2-СН, 2-ОСН,о т л и .ч а ю щ и й с я тем, что,с целью повышения выхода целевогопродукта, упрощения процесса и расширения ассортимента тиохиндолинов,хлоргидраты ароматических аминовобщей Формулы где В=Н подверг бенэо(в де орг 78-90 С К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕВЬСТ(71), Ростовский ордена ТрудовогоКрасного Знамени государственныйуниверситет им. М.А. Суслова1051092 00 Н, 2 -являются одукта, неного получе инов, отсутния 2-метокоступности вышение выупрощение сортимента ия общ мулыгде В:=Н, 4-СН,взаимодействие фен-альдегидо НС 14-ОСНО вводят во 3-хлорбензо(в)тио хода целевого процесса и ра тиохиндолинов Изобретение относится, к новомуспособу получения тиохиндолиновобщей формулы где К Н, 2-СН, 2-0 СН,которые по своей структуре аналогичны некоторым соединением, обладающим противоопухолевой активностью, и может быть использованов медицине и в органическом синтезе,Известен способ 11 получениянезамещенного тиохиндолина ( В=Н)каталитической реакцией между 2 фенилхинолином и сероводородномпри высокой температуре.Жесткие условия проведения реакции (63 ООС, ее низкий выход 18 Ъ)делают данный способ практическинеприемлемым в обычных лабораторныхусловиях.Известен способ получения незамещенного тиохиндолина ( В=Н) из 3 нитробензо(н)тиофена с промежуточным получением последовательно 3 аминобензо(в)тиофена и 1,2,3,4 тетрагидробензотиено(3,2 в)хиноли 2Способ отличается многостадийностью, трудоемкостью, низкими выНедостатками способа низкий выход целевого и обходимость предварител ния труднодоступных иза ствие возможности получ ситиохиндолина ввиду не 5-метоксиизатина. Цель изобретения - п продукта,сширение аходами конечного и промежуточногопродуктов. Так, 1,2,3,4-тетрагидробензотиено(3,2 в)хинолин получаетсяс выходом 4 Ъ.Известен способ получения алкилэамещенных тиохиндолинов на основе3-ариламинобенэо(в )тиофенов, Приацилировании (формилировании) этихсоединений с последующей гетероциклиэацией получают 11-метилтиохиндо лин (выход 10 Ъ), 11-этилтиохиндолин(выход 15 Ъ) и 2 3-диметилтиохиндолин (выход 9 Ъ) 33 .Существенными недостатками указанного способа являются повышенная 15 чувствительность исходных соединений к нагреванию и кислотам Льюисаи, как результат, низкие выходыцелевых продуктов,Известен способ получения неэамещенного ( Р = Н ) Я и метилзамещенного ( 8=2-СН) (31 тиохиндолинов пореакции Пфитцингера взаимодействием3-оксибензо(в)тиофена и соответствующего изатина с последующим термическим декарбоксилированием образующейся цинхониновой кислоты. Вработе Я выход конечного продуктане указан. В работе (3 2-метилтиохиндолин-карбоновую кислотуполучают с выходом 25 Ъ, Выход конечного продукта не указан. Схема реакции следующая: Поставленная цель достигаетсятем, что согласно способу получениятиохиндолинов общей формулысоев среде органического растворителя при 78-90 фс.Выходы тиохиндолинов составляют, Ъ, при й=Н 55(А); 42 (Б); при 8=2-СН 5 51 (Б); К=2-ОСНОВ 84 (Б),Строение полученных тнохиндолинов доказано методом встречного синтезана примере неэамещенного тиохиндолина), а также совокупностью физико-химических методов (ПМР, ИК- спектроскопия, метод дипольных моментов).П р и м е р 1, Получение 3- хлорбензо(в)тиофен-альдегида.К 16,5 г (10,1 мл) РОГ) при охлаждении (ОС) и перемешивании добавляют 8,5 г (8,9 мл) ДМФА. Смесь .выдерживают при этой температуре 20 мин, а затем постепенно добавляют раствор 15 г (0,1 М) 3-оксибензо (в)тиофена в 20 мл ДМФА. Через 30 мин смесь постепенно нагревают до .80 С и выдерживают 3 ч при той же температуре. Затем охлаждают, густую смолообраэную массу выливают на лед и нейтрализуют твердой содой до рН 7. Выпавший осадок отфильтровывают, отжимают и переносят в колбу для перегонки с паром.После перегонки с паром и сушки в вакуум-эксикаторе получают 18,6 г (95 Ъ) 3-хлорбензо(в)тиофен-альдегида с т, пл. 109-110 ОС, Основные физико-химические характеристики полученного препарата (ИК, ПМР, т.пл,) и образца, полученного по методу 5, полностью аналогичны.П р и м е р 2. Получение тиохиндолина (А, В=Н).1 г 3-хлорбензо(в)тиофен-альдегида и 2,6 г хлоргидрата анилина растворяют при слабом нагревании в 25 мл этанола и полученный раствор кипятят с обратным холодильником 1 ч, охлаждают вначале до комнатной температуры, затем в холо" дильнике (7 ОС) в течение суток, Фильтрованием получают 0,5 г хлоргидрата тиохиндолина в виде желтых или желто-красных иголок. Дальнейшим охлаждением маточного раствора при -5 С получают дополнительно 0,25 г вещества. Суммарный выход составляет 0,75 г.Хлоргидрат тиохиндолина растворяют при нагревании в 10 мп спирта и к полученному ярко-желтому раствору при перемешивании добавляют 3 мл 10 Ъ-ного раствора МаС 0. Наблюдают полное обесцвечивание раствора, который затем разбавляют 3-кратным количеством воды. Образующийся бесцветный осадОк отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакуум-эксикаторе. Полу-. 5 10 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 чают 0,65 г тиохиндолина (55 Ъ) ст. пл. 172 С,Найдено,%: С 76,34; Н 3,61;И 5,75; 5 13,28.С 4 Нф М 5.Вычислено, Ъ: С 76,57; Н 3,66;М 5,95; 5 13,62,ЙК-спектр (ваэелиновое масло),см : 1600 (ср,), 1560 (сл.). Валентные колебания двойных связейгетероароматического кольца:910 (сл.) неплоские деформационные колебания изолированного ариль.ного атома водорода; 770 (с.),735 (с.) - неплоские деформационные колебания четырех смежныхарильных атомов водорода,ПМР-спектр (растворитель С С 14),м.д.: 8,85-8, б 0 (м. Н-б ); 8,50 (с. Н)8,40-8,15 (м,Н); 8,00-7,10 (м,Н 1,2,3,7,8,9).Дипольный момент (бензол, 25 С)гФ1,3 Д. Вычислено по аддитивной схеме1,4 Д,Для синтезированного соединенияи для заведомо тиохиндолина, полученного встречным синтезом 3,все указанные физико-химические характеристики полностью совпадают,что является доказательством идентичности этих соединений.П р и м е р 3. Получение тиохиндолина (Б, Й=Н).1 г 3-хлорбензо(в)тиофен-альдегида и 2,6 г хлоргидрата анилинарастворяют при слабом нагревании(35-40 ОС) в 35 мп ДМСО, полученныйраствор нагревают на водяной бане(85-90 ОС) в течение 1 ч, Колбу сраствором закрывают иоставляют прикомнатной температуре .(25"С) на3 сут, По истечении указанного срока отфильтровывают 0;4 г хлоргидрата тиохиндолина, маточный растворвыдерживают при 17-18 С в течение1 сут, Дополнительно получают 0,2 гвещества. Суммарный выход составляет 0,6 г. Полученный хлоргидраттиохиндолина переводят в основание,как описано выше. Получают 0,5 г.тиохиндолина (42 Ъ), полностью аналогичного препарату, полученного попримеру 2,П р и м е р 4, Получение 2-метокситиохиндолина (Б, 8 =2-ОСН).2,73 г 3-хлорбензо(в)тиофенальдегида, 9,1 г хлоргидрата -анизидина и 95 мл ДМСО вводят в реакцию, как описано выше. Получают3,21 г (84 Ъ) 2-метокситиохиндолина,т.пл. 161 аС,Найдено,в С 72,69; Н 4,30;М 5,00; 5 11,81,С(бная Н С 5Вычислено,вз С 72,43) И 4,18 рй 5,28; 5 12,08.ИК-спектр (вазелиновое масло),см(:1625 (ср.), Валентные колебанияЭаказ 8597/24 Тираж 418 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5Филиал ППП "Патентф, г. Ужгород, ул, Проектная, 4 двойных связей гетероароматического кольца: 1025 (с.) - симметричныевалентные колебания Фрагмента =С-О-С;905 (ср,) - неплоские деформационные колебания изолированных арильныхатомов водорода; 825 (с.) - неплоские деФормационные колебания двухсмежных арильных атомов водорода,760 (с.), 740 (с.)ПМР-спектр (СС 14), м,д, в 8,838,50 (м.Н); 8,35 (с,Н); 8,25- 108,00 (м.Н); 7,85-6,95 (м.Н,3,7,8,9) 3,85 (с, СНБО-группа). Дипольный момент (бензол, 25 С)2,1 Д, Вычислено по аддитивной схеме2,0 Д. 15П р и м е р 5. Получение 2-метилтиохиндолина (Б, 1=2-СН).3 г 3-хлорбензо(в)тиоФен-альдегида, 8 г хлоргидрата и -толуидинаи 125 мп ДМСО вводят в реакцию, какописано выше. Получают 1,92 г (51%)2-метилтиохиндолина, т. пл. 162 С(лит. т. пл. 1606 С) (31 .Найдено, Ъ С 76,88; Н 4,20;й 5,77;.5 12,46.25С(6 Н 11 Н 5,Вычислено,%: С 77,08; Н 4,45;й 5,62; 5 12,86. ИК-спектр (вазелнновое масло), см-: 1600 (ср, ). 1560 (сл, ). Валент ные колебания двойных связей гетероароматического кольца; 890 (ср.), 880 (ср.) - неплоские деФормационные колебания изолированных арильных атомов водорода; 825 (с,) - не- плоские деФормационные колебания двух смежных арильных атомов водорода 760 (с,), 745 (с.) - неплоские деформационные колебаний четырех смежных арильных атомов водорода. ПМР-спектр (СС 14 ), м.д.: 8,95- 8,68 (м.Н-б) 8,48 (с,Н); 8,38- .8,08 (м.Н); 7,98-7,38 (м,Н,3, 7,8,9); 2,55 (с,метил), Дипольный момент (бензол, 25 С) - 1,4 Д, Вычислено .по аддитивной . схеме 1,5 Д. Таким образом, предлагаемый способ получения тиохиндолинов по сравнению с прототипом 3, ко торый принят за базовый объект, дает более высбкие выходы целевых продуктов (42-84 Ъ), расширяет их ассортимент, упрощает процесс, позволяет использовать более доступные исходные компоненты.