Способ получения 4-фенилпиперидинов или их солей

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Сеез СоеетсиихСоциалистическихЗфеспубпии(31) 965137 (ЗЗ) СШАОпубликовано 15,1082, Бю Дата опубликования описани по дея.8 51 анециммерм Иностр Деннис Майкл 3) Автор изобретени ИностраннаяЭли Лилли энд рмампани" Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-ФЕНИЛПИПЕРИДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ,котор вин и стигаетсянил-пипериди 15 в которой й", К , В и В" имеют указанные значения, а Х является ВГ 4 с С алкилирующим агентом Й 41, г Кт имеет указанные значения.В группу соединений формулы 1 включены также фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислот. Такими солями являются соли, получаемые с помощью обычно используемых неорганических кислот, таких как, хлористо- водородная, бромистоводородная, серная, хлорная, фосфорная и аналогичные кислоты.Органические кислоты могут также применяться для образования солей формулы 1. Обычно применяемые оргаде уппа,Втв 4 окси- или меток алкил с 1-4 С Изобретение относится к способамполучения новых 4-фенилпиперидинов,которые могут быть использованы вкачестве обезболивающих средств.Известна реакция алкилирования иммониевых солей с помощью литийорга-:.нических соединений 1).Целью изобретения является разработка на основе известного метода1способа получения новых соединений,обладающих ценными. фармакологическими свойствами,Поставленная цель доспособом получения 4-фенов общей формулы ключается во взаимодейст евой соли формулык"967275 3нические кислоты включают уксусную, малеиновую, пикриновую, бензойную, янтарную, Лимонную, аскорбиновую и аналогичные кислоты. Пиперидины фор.- мулы Т дополнительно образуют четвер. тичные соли аммония с рядом алкили рующнх агентов, таких как хлористый метил, бромистый этил, аллилиодид, диметилсульфат ианалогичные.Реакцияалкилирования для получения тетразамещенных пиперидинов )О формулы Т осуществляятся путем смешения соответствуюцего йалкилирующего реагента с 1, 4, 5-тризамещенно-арил,4,5,б-тетрагидропиридиниевой солью. Алкилирующий реагент обычно применяют более чем в одном молярном избытке, например примерно от 1 до 100 молярном избытке.по отношению,к иммониевой соли. Алкилиро-вание может проводиться в,любом из органических растворителей, таких как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, дихлорметан, бензол, диоксани аналогичных. Реакции при температуре примерно от 20 до 40 фС обычно по существу завершается примерно за 1-10 ч. Полученный тетразамещенный 4-арилпиперидин формулы 1 может быть; легко выделен путем разложения какого-либо непрореагировавшего алкилирующего агента, например, .промывкой 30 реакционной смеси водным раствором хлористого аммония или аналогичными,Органический слой затем отделяется, и растворитель выпаривается из . ЗУ . него для получения.1,2,4,5-тетраза-мещенного.4-арилпиперидина формулы 1. Полученное соединеннйе может быть далее очищено при необходимости. обычными методами, например хромато-. 40 графией, перегонкой, кристаллизацией и аналогичными.П р им е р 1. 1,2,4,5-тетраметил-(З-метоксифеннл)-пиперидин.., 45Раствор 34,3 г 1,4,5-триметил- -(З-метоксифенил)-3,4,5,б-тетрагидропиридиний тетрафторбората в 60 мл .1,6 М раствора метиллития в диэтиловом эфире перемешивается в течение двух часов при 25 С. Реакционная смесь затеял разбавляется 50 млнасыщенного водного раствора хлористого аммония. Органический слой отделяется, промывается несколько раз водой, высушивается .и раствори- тель удаляется путем выпаривания при пониженном давлении для получения 3,2 г 1,2,4,5-.тетраметил-(З-метоксифенил)-пиперидина. Полученный та-, ким.способом продукт; растворяется в 60 35 мл диизопропилового эфира, содержащего 1, 5 г малеиновой кислоты в 75 мл этилацетата. Образовавшийся твердый осадок собирается, высушивается и идентифицируется как 1,2,4, . 65 5-тетраметил-(З-метоксифенил)."пиперидиний малеат. 2,пл. 119-121,5 фС.Анализ для С 0 Н НО,Вычислено: С 66,09, Н 8,04,Н 3,85.Найденов С 65,88, Н 7, 82, Н 3, 72,П р и м е. р . 2. 12,4,5-тетра.метил-(З-оксифенил-пиперидин.Раствор 900 мг 1,2,4,5-тетраметил-(3-метоксифенил) -пиперидина в10 мл ледяной уксусной кислоты, содержащий 10 мл 48-ного водного раствора бромистоводородной .кислоты, перемешивается при 25 С в течение 24 ч.Реакционная. смесь затем разбавляется водой и подцелачивается до РН 10гидроокицл,ю натрия, и водный целочный. раствор экстрагируется диэтиловым эфиром. Эфирные экстракты объединяются, промываются свежей водойи высушиваются. Удаление растворителя путем выпаривания при пониженном давлении дает масло. Масло, полученное таким образом, кристаллизуется этилацетатом. Перекристаллизация продукта из 95 мл этилацетатадает 640. мг 1,2,.4,5-тетраметил-(З-оксифенил)-пиперидина.Т.пл. 2077 фС (с разложением) .Анализ для Ч, ИНО.Вычислено; С 77,21, Н 9,94,Н 6,00,Йайдено: С 76,94, Н 9,7 б,и 5,89.Н р и м е р 3. 1,2,3-триметил-н-пропил-(3-метоксифенил)-пипе.риднн,Раствор 10 г 1,5-диметил-н-про,пил-.(З-метоксифенил)-3,4,5,6-тетрагидропиридиний тетрафторбората в200 мл диэтилового эфира, содержащий100 мп 1,6 И метиллития в диэтиловомэфире перемешивается при окружающей температуре в течение 4 ч. Реакционная смесь затем промывается100 мл насыценного водного растворахлористого аммония, несколько разводой и высушивается. Удаление раст:ворителя путем выпаривания при понижеяном давлении дает 94 г 1,2,5-триметил-н-пропил-(3-метоксифенил)-пиперидина.Раствор 790 г полученного такимобразом продукта растворяют в 20 млэтилацетата и перемешивают при до.бавлении 340 мг малеиновой кислоты.Образовавшийся осадок собирается, высушивается и идентиФицируется как1,2,5-триметил-н-пропил-(3-метокрифенил).-пиперидиний малеат.Т. пл. 114.-116 С..15Х - ВГ 4с алкилирующим.агентом формулыВ 41.1где йф имеет указанные значения,и, в случае необходимости, с после 20 дующей диэтерификацией соединения 1,когда В - метоксигруппа, и выделяют целевой продукт в свободном ви"де или в виде их фармацевтически.приемлемых солей.2. Способ по п. 1, о т.л и ч а ющ и й с я тем, что для получения1,2,4,5-тетраметил-(З-метоксифенил)",-пиперидина,4,5-триметил-(З-меток.сифенил)-3,5,5,6-тетрагидропиридинийтетрафторборат подвергают взаимодействию с метиллитием.3. Способ по п.1,о т л и ч а ю.щ и й с.я тем, что для получениягидробромида 1,2,4,5-тетраметил-(З-оксифенил)-пиперидина, 1,4,5,-триметил-,4-(З-метоксифенил)-3,4,5,б- тетрагидропиридинийтетрафторборатподвергают взаимодействию с метиллитием с последующей. обработкой ледяной уксусной кислоты и водным раствором,бромиатоводородной кислоты.4. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и й с я.тем, .что для получения1,2,5-триметил-н-пропил-(З-метоксифенил)-.пиперидина,1,-диметил-ГЪ 45 -пропил-(3-метоксифенил)-3,4,56- .-тетрагидропиридинийтетрафторборатпод: вергают взаимодействию с метиллитием.5. Способ по и. 1., о т л и ч а ю- .щ и й с я тем, что. для получения50 гидробромида 1,2,5-триметил-н-пропил-(З-оксифенил)-пиперидина,1,5-диметил-н-пропил-(3-метокисифенил)-3,4,5,б-тетрагидропиридинийтетрафторборат подвергают вэаимодей 55 ствию с метиллитием и последующейобработкой с ледяной уксусной кислотой и водным раствором бромистоводородной кислоты.Источники информации,Щ принятые во внимание при экспертнэе.1. НоиЬеп-Уеу 1, МейЬодеп дег ог 9 ап 1 ьсЬепспеяе. Вд Х 111/1, 1970,О, 5 сйо 1 11 сорГ, в. 1931/80 Тираж 445 Подписноег.ужгород, ул.Проектная,4 аз анные СН-фенилпипер орму изо г Способ полученияобщей формулыдин ВНИИПИ ака Патентф,илиал вводят во взаимодействие с 25 мй 48-ного раствора бромистоводородной кислоты и 25 мл ледяной уксусной кислоты, добавляя после выделения и очистки путем перекристаллиэации иэ 100 мл этилацетата 730 мп 1,2,5-триметио-н-пропил-(3-оксифенил)- "пиперидин. Т.пл. 214-215 С.Анализ для С,Н 6 МО.. Вычислено: С 78,11, Н 10,41, й 5,36, . Йайдено: С 78,07, Н .10,13, й 5,22П р и м е р 4. Разделение.1,2, 4,5-тетраметил-(З-метоксифенил)- -пиперидина.3,3 г рацемического 1,2,4,5-тетра-метил-(3-метоксифенил)-пипери- дина формулыОСН и 5,03 г моногидрата (+)-дибенэоил-е-винной кислоты вводят вместе в реакцию с получением смеси соответствующих (+), (-) и (-), (-)солей.Смесь разделяют. с помощью Фракционной кристаллизацией в зтаноле, и (-)-пиперидиновое основание высвобождают из,выпадавшей в осадок соли 1 н. МаОНфильтрат (4,49 г), содержащий преимущественно (+), (-) соль, обрабатывают 1 н. гидроокисью натрия для выделения нечищенного (+)-пиперидинового основания, которое далее очищают обработкой моногидратом (+)- .-дибензоил-а-винной кислоты с после:дующей дополнительной фракционной кристаллизацией этанолом и нейтрализацией 1 н. йаОН. После окончатель.ной очистки получают 1,18 г (+)-энантиометра Ге 3 .365 8 Й и 1 у 15 г (") -энантиомера ГЫ -(2974 С) 967275 б где К 1 - окси- или метоксигруйпа, . Кф К4В, К -алкилс 1-4 С или йх фармацевтически приемлемых солей, заключающийся во взаимодействии иммониевой соуи общей формуды ПВ