Трис-(оксиэтил)-аммонийная соль железосодержащей полиакриловой кислоты в качестве ингибитора агрегации тромбоцитов и способ ее получения

-41 о ачестве инитов,2. Способ п.1, заклюят взаимод итора аг в ации тро ж езосодержаще и трис-(2-ом соотношени осаждением вой на в пос полиакрил иэтил)-ами кислот молярн инениячто про- раствоолучения сое с ающиися в то йствие водных единения диоклед ующимсаном. в С: ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТ ОПИСАНИЕ ИЗ ВТОРСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТ(22) 12,02,79 (46) 23,10.87. Бюл. 1)1) (71) Иркутский институхимии Сибирского отдел (72) 11.Г.Воронков, В.ЗГ.С.Угрюмова, В.И.Анне тонова, В.Б,Казимировсдеева (53) 678,744.322-13(08 СНСООИН(СН СН ОН(54) ТРИС-(ОКСИ ЖЕЛЕЗОСОДЕРЖАЩЕ ТЫ В КАЧЕСТВЕ ИН ТРОМБОЦИТОВ И СП (57) 1, Трис- (ок соль железосоде кислоты общей Ф ТИЛ) -АММОНИЙНАЯ ПОЛИАК РИЛО ВОЙ ГИБИТОРА АГРЕГА ОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕН иэтил)-аммонийн жащей полиакрил(оксиэтил)-аммонийной соли желеэосодержащей полиакриловой кислоты общей формулы: .;:.С".:воздействйе истолько йа звено гемо О стаза - агрегацию тромбоцитов и невозможность в достаточной степениэффективно препятствовать гиперкоагуляции.Целью изобретения является расширение арсенала веществ, обладающихсвойствами ингибиторов агрегациитромбоцитов и проявляющих антитром"биновое действие.Поставленная цель достигается но вой структурой соединений общей формулы.-СНСНСООНН(СНдСНОН)з -(СНеСНСООН)-3 ю -зооо -(СНСНСООРе )и способом его получения, заключающийся в том, что проводят взаимодействие водных растворов железосодержащей полиакриловой кислоты с трис-(2- оксиэтил)-амином в мольном отношении 1:1-3:1 с последующим осаждением соединения диокеаном. Реакцию проводят при комнатной температуре. Железосодержащуй соль полиакриловой кислоты с содержанием железа 0,5-1,5 мас.%35 получают по известному способу.Солеобразные полимеры, образующиеся при взаимодействии неполной железной соли полиакриловой кислоты с трис (2-оксиэтил)-амином представляют собой резиноподобные продукты желтого цвета, хорошо растворимые в воде. Выпавший полимер высушивают доо постоянного веса в вакууме при 50 С.Найдено,%: С 44,78; 44,85; Н 8,05;8,.21; И 4,13; 4,17; Ре " в 1, Эти анали- тические данные отвечают полимеру общей формулы-СН -СНСООНН(СН,СНОН) -(СНаСНСООН)1в (СН СНСООРе ) 1Полученное соединение растворимощей 1,5% Ре, в 500 мл воды приливав воде и спиртах, температура плавле-ют при обычной температуре и интенния - 140 С. ИК-спектр содержит поло- сивком перемешивании раствор 14,9 г" Сы-поглощения, характерные для кар (0,1 моль) трис-(2-оксиэтил)-амина вбоксильных (1720 см 1) и карбоксилат мл воды. Выделение продукта реных групп (3300 см ").акции проводят аналогично примеру 1,Найдено,%: С 48,40; 48,20; Н 7,20;П р и м е р 2. К раствору 21,6 г 7,36; Н 2,66; 2,87; Ре = 1,(0,3 оснбво-моль) желеэосодержащей . 55 Данный элементный анализ отвечаетсоли йолиакриловой кислоты, "содержа- общеи формуле-СН СНСООМН(СН СНОН)з - СН -СНСООН)в (СН СНСООРе, ) ,.м и способу ее получения.Это соединение проявляет биологическую активность и может быть ис-пользовано как ингибитор агрегации тромбоцитов.Эти соединения в литературе не описаны.Известно применение в качестве ннгибиторов агрегации тромбоцитов смесей простатландина, Е и гетероциклическйх азотсодержащих соединений.Недостатком этих антиагрегантов тромбоцитов является одностороннее П р и м е р 1. К раствору 7,2 г (0,1 осново-моль) железосодержащей полиакриловой кислоты, содержащей 1,5% Ре, в 250 мл воды прибавляют при обычной температуре и интенсивном перемешивании раствор 14,9 г (О, 1 моль трис-(2-оксиэтил)"амина в 100 мл воды. Полученную вязкую массу разбавля" ют водой до объема 0,5 л и осаждают полиэлектролит диоксайом.1з 784299 4 Температура плавления продукта лоты, содержащей 0,5% Ре и имеющей 120)С; 1 К-спектр содержит полосы по- мол.масса 600000, с 14,9 г (0,моль) глощения, описанные в примере 1. трис-(2-оксиэтил)-амина. Найдено.%: П р и м е р 3, В условиях примера С 44,98; 44,65; Н 7, 98,8, 8,04; 5 1 реагируют 7,2 г (0,1 осново-моль) Н 4,15; 4,18; Ре следы. Элементный железосодержащей полиакриловой кис- анализ отвечает полимеру:-СН -СНСООНН(СН СН ОН) -(СН СНСООН) -(СН СНСООРе, )а,1П р и м е р 4. В условиях примера щего мол.масса 600000 с 14,9 0,1 моль 2 реагируют 21,6 г (0,3 осново-моль) трис-(2-оксиэтил)-амина.железосодержащей полиакриловой кис- Найдено,%: С 48,25; 48,31; Н 7,15; лоты, содержащей железа 0,5% и имею,19; 1) 2,38; 2,51; Ре следы. Элементный анализ отвечает полимеру)-СН -СНСООНН(СН СН ОН) -(СНе-СНСООН) ) -(СН СНСООНе, ) 25 Электрофоретическая подвижность тромбоцитов выраженная в мыс Доза полимера,мл 500 125 2000 1000 Контроль 0,83 0,75 070 0,85 0,89 0,81 0,69 0,78 0,84 0,78 0,71 Он 84 Он 76 Оэ 79 Он 87, Под влиянием полиэлектролитов- происходит также замедление времени . свертывания крови, что указывает на их антикоагулянтное действие. Для исследование антиагрегантной активности вещества, растворенные в физиологическом растворе, вводят дп ч 1 го в плазму крови в дозах 125 - 2000 /мл (инкубация 15 мин при 37 ) Трис-(2-оксиэтил)-аммониевые соли Исследование острой токсичности по общепринятому методу определения Ь 0 проводят на белых мышах весом 20 - 25 г. Вещество вводят внутрибрюшинно, Летальная доза для 50% животных составляет 895 мг/кг для прежелезосодержащей полиакриловой киа 20лоты повышают электрофоретическуюподвижность тромбоцитов и ингибируют;процесс агрегации тромбоцитов, чтопоказано в таблице. паратов с антитромбиновой активностью 10-12 Н 1 Н.Таким образом, трис-(2-оксиэтил)- аммониевые соли железосодержащей по лиакрилоъой кислоты при действии накровь сочетают два эффекта: препятствуют агрегации тромбоцитов и тормозят реакцию фибриноген-тромбин, что .оказывает комплексное действие на ос новные звенья гемостаза, от которыхзависит рост тромба.