Способ получения таблеток

(72) Автеры изобретения Иностранцы Карл-ВольФганг Книч, Александер цаген,Эберхард Иунц и Хельмут ДетерманнИностранная фирмаБерингер Ианнхайм ГмбХ (ФРГ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЙ ТАБЛЕТОК Изобретение относится к медици"не, а именно к Фармацевтической промышленности.Известен способ получения таблеток путем смещения активных веществ, грануляции, прессования ивысушйвания (11Однако такие таблетки плохо раств орины,Целью изобретения является увели фчение скорости растворения таблеток.Для этого смещение веществ, таких как хлорида натрия, маннита, альбу- мина, глютамата-оксальацетата, трансаминазы, фосфатазы или уреазы с инерт 3 ным растворителем - водой, циклогексаном или со смесью цйклогексан-этанол проводят при соотношении растворителя и смеси 5-80 вес.Ъ, гранулируют в жидком азоте и полученные гранулы аф прессуют при температуре ниже температуры замерзания инертного раство" рителя, преимущественно (-20)( 25) оССпособ получения таблеток заклю- зечается в следующем.Подлежащие таблетированню вещест"ва с применением достаточного для порообразования количества растворигеля перерабатывают в густую кашу Зф 3или при более значительных количествах растворителя или же прй более высокой растворимости веществ .- в раствор. Эту смесь измельчают на мелкие частицы и вводят в инертную охлажденную смесь, в результате чего растворитель н активные вещества разделяются на кристаллические фазы. Если растворитель присутствует лишь в незначительной концентрации, то густая каша продавлнвается через сито с соответствующим диаметром отверстий и образующиеся гранулы направляются в охлаждающую смесь. Для случая, когда смесь является жидко- текучей, она может распыляться через Форсунки или распылительные устройства и в Форме мелких капель подаваться в охлаждающую смесь. В обоих случаях после отделения от охлаждающего средства получают сыпучие грануляты,которые обычным способом моГут быть спрессованы на таблеточных прессах в таблетки желаемой Формы и величины. Процесс прессования должен быть осуществлен при температурах ниже температуры плавления электрической смеси веществ, составляющих содержимое таблетки с растворителем. Из готовых таблетокрастворитель удаляют либо путем лиофилиэации, либо, если полученные таблетки даже после оттаивания растворителя являются достаточно формоустойчивыми; путем воздушной сушки.Скорость растворения полученных таблеток регулируют в широких пределах за счет количества Добтвйен-, ного растворителя и размеров и числа пор, остающихся после испарения его. Твердость таблеток тем больше, чем меньше было добавлено растворителя, и тем меньше число и размеры пор. На твердость,кроме того, оказывает значительное влияние давление прессования, причем таблетки становятся тверже, чем сильнее компоненты будут сжаты и спрессованы друг с другом. давление прессования от 500 до 5000 кг/смМожно выбирать растэорители, в которых растворимо одно из подлежащих таблетированию веществ, так что в результате локальных нагревов, возникающих при прессовании, это вещество растворяется и после этого при снятии давления прессования или при сушке склеивает частицы смеси друг с другом и таким образом повышает твердбсть образующейся таблетки.Особо пористые таблетки могут быть получены при незначительных давлениях прессования и удалении растворителя путем лиофилизации при низких температурах, а также посредством добавления более значительных количеств растворителя, который повышает число и размеры пор.Могут, быть таблетированы также соли, которые полностью растворимы в растворителе, в частности эти смеси можно таблетировать без добавления смазочных средств, не опасаясь прилипания их к пресс-форме.В качестве растворителей используют те, которые при комнатной тем.пературе не оказывают отрицательного влияния на вещества, составляющие содержимое таблетки, замерзают при охлаждении до технологически приемлемых температур, т. е. до температур примерно -3 ОС, даже в присутствии веществ, составляющих содержимое таблетки, предпочтительно с разделением фаз и могут быть легко испарены или сублимированы. Наиболее приемлемы вода, циклогексан, бензол, а также смеси низших спиртов с водой или циклогексаном.Колич .ство растворителя выбирают в соответствии с необходимой твер" достык таблетки и временем распада в пределах от 5 до 80. Дця получения сравнительно твердых формоустойчивых и высушиваемых при комнатной температуре таблеток применяют кашу активного вещества с со=2,42 14,34 2,00 держанием растворителя от 5 до 25,для получения очень мягких быстрорастворимых таблеток применяютраствор активных веществ с содержанием растворителя примерно от 30до 80, целесообразно от 30 до 50П р и м е р 1. Получение таблеТокхлористого натрия. 99,5 ч. хлористого натрия тонко измельчают и тщательно перемешивают с 0,5 ч 1 пбливинилпирролидона. Смесь растворяют с20 вес. деминерализованной воды игранулируют вжидком азоте путем,продавлиания через сито с диаметром"ячей П,Ю мм. Замороженный сыпучийгранулят спрессовывают в таблетки15 при температуре от -20 С до -25 Сна предварительно охлажденном таблеточном прессе при давлении3000 кг/см . Полученные таблеткисушат при комнатной температуре над 20 сиккативом.Размеры таблетки. "диаметр 6 мм,высота 2,5 мм; вес. - 88-89 мг;твердость - ниже 0,5 кг твердостипо Стоку; растворимость в 1 мл во ды - 17 с.Й р и м е р 2. Таблетки альбумина.0,5 ч. альбумина, 0,5 ч. поливинилпиролидона, 5,0 ч. хлористого натрия и 94,0 ч. маннита тщательноперемешивают между собой, растворяют с 40 вес. циклогексана и гра"нулируют в жидкий азот продавливанием через сито с диаметром отверстий0,8 мм. Замороженный сыпучий грану"лят таблетируют при температуре от-20 С до -25 С на предварительноохлажденном таблеточном прессе согласно примеру 1. Полученные таблетки сушат на воздухе при комнатной температуре с вытяжкой.40 Размеры таблетки:дИаметр 6 мм,высота 4 мм;вес. - 98-99 мг;твердость - ни. же 0,5 кг твердости по Стоку;растворимость в 1 мл воды - 14 с.П р и м е р 3. Таблетки глутамата-оксальцетата-трансаминазы.Берут состав, содержащий, ч.:Этилендиаминтетрацетат 1,86Трис-(оксиметил) -719480 Формула изобретения 35 Способ получения таблеток путемсмещения активных веществ, грануляции, прессования и высушивания, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что, сцелью увеличения скорости растворения таблеток, смешение веществ,таких как хлорида натрия, маниита,альбумина, глютамата-оксальацетата,трансаминазы, фосфатаэы или уреазыс инертнымрастворителем - водой,циклогексаном или со смесью цикло 45. гексан - зтанол проводят при соотношении растворителя и смеси 5 80 веггранулируют в жидком азоте и полу,ченные гранулы прессуют при температуре ниже температуры замерзания50 инертного растворителя, преимущественно(-20) - (-25) С.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Заявка ФРГ Р 2246013,у кл. 30 11 2/02, 1973,Составитель В. ГоловинРедактор Н. хубларова Техред Э,Чужик Корректор М, Демчик Заказ 10005/9 Тираж 673 . Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Поливинилпирролидон 0,25ПРОДукт ПОЛИвакс 5/6000 1,50Маннит 48,86 тщательно перемешивают, растирают с 50 вес.Ъ смеси циклогексан -зтанол (85:15) и гранулируют непосредственно в жидкий азот продавливанием через сито с диаметром отверстий 0,8 мм. Замороженный сыпучий ,гранулят таблетируют согласно примеру 1. Полученные таблетки, сушат посредством лиофилизации.Размеры таблетки: диаметр 5 мм, высота 2,5 мм; вес. - 34-35 мг; твер дость - ниже 0,5 кг твердости по Стоку; растворимость в 1 мп воды -.10 с.П р и м е р 4. Таблетки хлорис" того натрия/маннита. 10,0 ч. хлористого натрия, 7,5 ч. маннита, 8,0 ч. продукта поливакс 5/6000, 2,5 ч. продукта коллидон Вл 64 и 2,0 ч. альгината натрия растворяют в теплой воде в виде 30-ного раствора, распыляют давлением порядка 3 ати в жидкий азот через инжекционную иглу (9 12) . Замороженный сыпучий гранулят с содержанием водым 70 в виде льда таблетируют при температуре (-20) - (-25) С на предварительно охлажденном таблеточном прессе. Гранулят может быть спрессован без оттаивания или без склеивания. Полученные таблетки сушат в зксикаторе над сиккативом или путем лиофилизации.Размеры таблетки: диаметр 12 мм, высота 5,5 мм; вес - 25-27 мг; твердость - ниже 0,5 кг твердости по Стоку; время распада в 1 мл.воды - 6 с; растворимость в 1 мл воды - 25 с.П р и м е р 5 Таблетки щелочной фосфатазы. 5,75 ч. ди-трис-соли пара-нитрофенилфосфата, 50,00 ч. хлористого натрия, 2,70 ч продукта поливакс 4000, 0,27 ч. продукта коллидон Вл 64, 28 ч. маннита тщательно перемешивают, растирают с 40 вес.% циклогексана и гранулируют непосредственно в жидкий азот продавливанием через сито с диаметром от-: верстий 8 мм. Замороженный сыпучий гранулят таблетируют согласно примеру 1. Полученные таблетки сушат под вакуумом, создаваемым водоструйным насосом, при комнатной температуре. Размеры таблетки: диаметр 6 мм,высота 2,5 мм; вес - 90 мг; твердость - ниже 0,5 кг твердости поСтоку; растворимость в 1 мл воды 12 с.П р и м е р б. Таблетки уреаэы.5,20 ч. лиофилизата уреазы, 3,00 ч.хлористого натрия, 60,00 ч. сорбита,1,50 ч. продукта поливакс 4000,0,30 ч. продукта коллидон ВА 64 тща"тельно перемешивают, растирают с30 вес.Ъ циклогексана и гранулируютнепосредственно в жидкий азот продав"лением через гранулирующее .сито сдиаметром отверстий б мм.Замороженный сыпучий гранулят 15 таблетируют соглесно примеру 1. Полученные таблетки сушат под вакуумом примерно 80 торр.Размеры таблетки 1 диаметр б мм,высота 2,3 мм; вес " 70 мг 1 твер дость - ниже 0,5 кг твердости поСтоку; растворимость в 1 мл воды -14 с.Полученные в соответствии с изобретением таблетки распадаются в течение нескольких секунд на мелкиечастицы, которые могут быть растворены менее чем за одну минуту.По своей скорости растворения зтипродукты превосходят таблетки, описанные в прототипе.