Состав полимерной диффузионной матрицы для трансдермального введения лекарственных веществ

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРеСПУБЛИК 5319 8 Е Зо/06, А 6115/24 ОСУДАРСТВЕНЫЙ КОМИТЕТО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМРИ ГКНТ СССР ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВ К АВТ во 0,6-66, 3 табл,арственное Изобретен молекулярных с ологически ак основе поли-йбыть испольэов хозяйстве для форм длительн карственных с или животного. ие относитсяоединений,втивным ковинилпирролано в медицполучения,ого действияредств в орг к химии высоко- частности к бим позициям на идона, и может ине и сельском лекарственных для подачи леаниэм человека ролируемо ловиях и(71) Всесоюзный научно-исследовательскийинститут биотехнологии, Всесоюзный кардиологический научный центр АМН СССР иПроизводственно-экспериментальный завод "Санитас"Р 2) А.Е.Васильев, Н.А,Платэ, М.м.фельдштейн, И.Ш.Шварц, А.П.Титов, О.О.Максименко, В.Н,Тохмахчи, Л.Б.Малхазов, Р.Г.Органов,В.И.Метелица, В.К.Пиотровский, Г.Э,Дуденас, И,И.Макаускас и А,П.Бертулис(56) Патент США Рв 4466953,кл. 424/28, опублик. 1984.Авторское свидетельство СССРВ 1459215, 30.12.86. Цель изобретения - повышение скпоступления лекарственных веществкожу и предотвращение неконтизменения свойств матрицы в усвышенного влагопоглощения,(54) СОСТАВ ПОЛИМЕРНОЙ ДИФФУЗИОННОЙ МАТРИЦЫ ДЛЯ ТРАНСДЕРМАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ(57) Изобретение относится к составам полимерной диффузионной матрицы для трансдермального введения лекарственных веществ. Изобретение позволяет повысить скорость поступления лекарственных веществ,через кожу и предотвратить неконтролируемое изменение свойств матрицы при повышенной температуре окружающей среды, при высоких физических нагрузках, в условиях повышенного влагопоглощения. Эффект достигается эа счет состава матрицы, мас.ч.: поливинилпирролидон (с мол, массой 500-1500 тыс.) 1 пластификатор - полиэтиленгликоль (с мол, массой 300 - 600) 33-1 гидрофильный нерастворимый целлюлоэный волокнистый наполнитель 5-200; П р и м е р, Получение полимерной диффузионной матрицы.28,6 г (28,6 мас,ч.) анаприлина-основания растворяют в 400 мл (316 мас.ч.) этилового спирта, содержащего 57 мл (63.8 мас.ч.) полиэтиленгликоля(ПЭГ), затем добав ляют 100 г (100 мас. ч.) поливинилпирролидона (ПВП). Смесь перемешивают до полного растворения, полученный раствор деаэрируют. На полиэтилентерефталатную металлиэированную пленку-подложку помещают 170 г (170 мас. ч.) мадаполама и наносят на него полимерный раствор. Систему сушат при 50 С в течение 4 ч, после чего поверхность полученной матрицы лв 1705319минируют с защитной антиадгеэионной силиконизированной бумагой. Получают матрицу состава 4 (табл,2), Отсутствие в составе матрицы растворителя гарантируется сушкой матрицы до постоянного веса,Характеристики применяемых в различных составах матриц наполнителей приведены в табл.1.Составы полимерных диффузионных матриц и свойства последних приведены в табл,2 и 3. Для иллюстрации влияния наполнителя на свойства матриц в большинстве составов ПВП, ПЭГ и лекарственное вещество взяты в одинаковых количествах, Время действия систем и коэффициент использования лекарственного вещества имеют те же значения, что и в известном составе матрицы.Стабильность матриц в условиях водо- поглощения оценивают следующим образом. Образец матрицы размером 2,5 3 см наклеивают на внешнюю стенку целлофанового диализного мешка, наполненного дистиллированной водой так, чтобы высота столба жидкости в мешке над верхним краем матрицы составила 2 см, В процессе водопоглощения материал диффузионной матрицы приобретает текучесть, которую характеризуют величиной сползания матрицы (мм) эа 15 мин по отношению к месту исходной наклейки. Скорость поступления воды в диффузионную матрицу, наклеенную на стенку диализного мешка. в условиях эксперимента примерно в 1 граэ превы 4шает скорость поступления влаги в матрицу через кожу человека,Испытание "ин витро" диффузионной матрицы с анаприлином.На адгезионный слой полимерной диффузионной матрицы (состав 5) площадью 1 см 2 наклеивают силиконовую мембрану карбосил, Ламинат диффузионной матрицы с мембраной погружают е перемешиваемый на магнитной мешалке термостатированный физиологический раствор. Через заданные промежутки времени иэ раствора отбирают пробы, в которых определяют содержание анаприлина с помощью спектрофлуориметрии, используя предварительно построенный калибровочный график. Скорость высвобождения анаприлина иэ матрицы определяют как тангенс угла наклона стационарного участка прямой (количество высвобожденного анаприлина, мкг, - время, ч). Аналогично проводят испытание диффузионной матрицы известного состава.5 10 15 20 2530 35 формула изобретенияСостав полимерной диффузионной матрицы для трансдермального введения лекарственных веществ, содержащий связующее - поливинилпирролидон с мол, массой 500 - 1500 тыс пластификатор - полиэтиленгликоль с мол, массой 300-600 и лекарственное вещество, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что, с целью повышения скорости поступления лекарственных веществ через кожу и предотвращения неконтролируемого изменения свойств матрицы в условиях повышенного елагопоглощения, он дополнительно содержит гидрофильный нерастворимый волокнистый наполнитель на основе целлюлозы при следующем соотношении компонентов, мас.ч.:Поливинилпирролидон 100 Полиэтилен гликоль 33-100 Наполнитель 5-200 Лекарственное вещество 0,6 - 66 40 45 50 55 Изучение скорости высвобожденияанаприлина из диффузионной матрицы состаеа 15 (табл.З) проводят аналогично, используя вместо силиконовой мембраныэпидермис трупной кожи человека, Из результатов проведенных экспериментов следует,чтомембрана карбоксил может служить модельюэпидермиса кожи человека. Скорость массопереноса через такую мембрану лекарственных веществ значительно превышаетскорость массопере носа этих веществ черезэпидермис кожи человека (для анаприлинав 7,8 раз, см. известный состав и состае 15),Кроме того, выделение из эпидермисатрупной кожи человека в физиологическийраствор белковых примесей делает невозможным количественное определение многих лекарственных веществ, напримернифедилина и основания верапамила, Использование синтетической мембраны карбосил позволяет изучать кинетику иювысвобождения из диффузионных матриц.Таким образом, предлагаемый состаматрицы в сравнении с известным позволя.ет поеысить скорость высвобождения ле.карственных веществ из матрицы,например для анаприлина на 16, для еерапамила на 327 ь, для нифедипина на 54,а также существенно стабилизировать свойства полимерной диффузионной матрицы вусловиях повышенного влагопоглошения.Лучшими свойствами обладают тканыенаполнители с максимальным водопоглощением на единицу массы,, оанааотрулной аозен чФю а енбфенм научаем мстулаанна аналрнаеа;И а 16 нслоаьзуют налою П р н и а ч а н н е. Состав наентнчен аарботснл нслользттот злн Составитель Г.Русскиххред М.Моргентал Корректо аксимишинец едактор А,Огар роиэводственно-иэдательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина. 10 акаэ 169 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ ССС 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5