Способ получения 4-эпидауномицина

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК А 5 24 51)Ф С ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НО ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕН ЕТ СССРОТНРЫТИЙ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ одном хл т окисле сто нию поиметил- ангидты, приреакс помонон-ена фторацегруппе д ированньп ой кисло до -65 С Пенсо лачивают о(4,3,0) о-три А (ТТ ИДАО 3("О О О С" ОН О ОН НО О НС который по подвергают фическому натрия при ветсвующее ме е растворени аноле пециридом соот- форвному стерео влению боргиполученное -производное селекти осстановС,4 -окси й с я тем, что, процесса и повыого продукта, номицин формулы тличающи целью упрощени ния выхопа целе трифторацетилда Сл 4 ъ Ф мул О ОН ОН НЗСО О О О Н СО ают щелочному гидролизу 0,1 раствором гидроокиси натри подвеводным 1 чНС(21) 3213106/23-04 (22) 21.11.80 (31) 7940457 (32) 22, 11, 79 (33) СВ (46) 23.09,85, Ьюл. Р 35 (72) Антонио Суарато Серджио и Федерико Аркамоне (,1 Т) (71) Фармиталия Карло Эрба С, (53) 547,455.07(088.8) (56) Патент СССР У 589926, кл. С 07 Н 15/24, 1973. (54)(57) спосоь получения 4 - УНОМИЦИНА формулы О ОН ОС растворенный в безвметилене, подвергаюС-ч -гидроксильнойсульфоксицом, активридом трифторуксуснтемпературе от -60ционную смесь подщещью 1,5-циазобициклс получением ч -кету Гтилдауномицина формО ОН1181549 та,НС 1 (1). ВНИИПИ Заказ 5955/63 Тираж 353 Подписное филиал ППП "Патент", г,ужгород, ул,Проектная, 4 для снятия Ы-трифторацетильной защитыс последующей обработкой основания/4 -эпидауномицина раствором хлористого Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 4 -эпидауномицина, обладающего противоопухолевой активностью.Цель изобретения - упрощение про цесса и повышение выхода целевого продукта.П р и м е р 1. 4 -Кето-И-трифторацетилдауномицин (6).К смеси 60 мл хлористого метиленаи 5 мл безводного диметилсульфоксида,охлажденной ниже -60 С, прибавляютраствор 4 мл ангидрида трифторуксусной кислоты в 10 мл безводного хлористого метилена в течение 15 мин. Во 15время прибавления образуется белыйоосадок. Через 15 мин при -60 С раствор 6,25 г М-трифторацетилдауномицин(1) в 40 мл хлористого метилена присбавляют по каплям к смеси при -60 Св течение 15 мин. Реакционную смесьперемешивают при -60 С в течениео30 мин и быстро обрабатывают 9 мл1,5-диазобицикло(4,3,0) нон-ена(ДВ, Ы), сохраняя температуру-60 С. После 1 мин реакционнуюсмесь нейтрализуют стехиометрическимколичеством уксусной кислоты и затемвыливают в 300 мл хлористого метилена. Органическую Фазу промывают 300,1 н.водной соляной кислотой,водным раствором бикарбоната натрия и водой, Органический раствор,высушенный над безводным сульфатомнатрия, выпаривают досуха, получаютсырой продукт Р, который очищаютхроматографией на колонке с силикагелем, используя смесь хлороформ:ацетон 98:2 (об,) в качестве элюента,получают 4,8 г В (выход 77%); 1 ОР(МБ/А 9)621 водорода в метаноле с получением соответствующего хлоргидра ТИР (СЭС 1 ): 1,37 Ы, СН з-С);2,38 (Б, СНСО); 3,95 (Б, СН О);4)78 (широкий , С-Н); 5,20 (широкий Б, С- Н); 5,58 (широкий Б, С-Н); 12,93 и 13,83 д /Б. Фенольные протоны). П р и м е р 2, 4-эпидауномицин,Раствор 1,5 г (Ю) в 150 мл метанола охлаждают до - 10 С и обрабатывают 0,035 г ИаВН,1, растворенными в 5 мл метанола, Через 10 мин восстановление заканчивается, затем ректификационную смесь нейтрализуют 0,1 н,водной соляной кислотой, выпаривают до малого объема (30 мл) в вакууме и разбавляют 200 мл хлористого мети- лена. Органический раствор, промытый водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток, сырой 4 -эпи-М-трифторацетилдауномицин ,(растворяют в 50 мл 0,1 н,водной гидроокиси натрия. Полученный раствор после отстоя в течение 30 мин при 5 С обрабатывают 0,1 н.водной соляной кислотой, чтобы установить рН 4,5 и экстрагируют хлороформом для удаления аглюконов. Затем устанавливают рН водного раствора равным 8,6 и повторно экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют до малого объема и подкисляют до рН 4,5 0,1 н.метанольным раствором хлористого водорода, позволяя выкристаллизоваться солянокислому 4 -эпидауномицину (1) (1,3 г, выход 877,талл, 199-201 С.ч, +320 (с 0,045, ИеоН).