Способ получения диэтиламмониевой соли гидрохинонсульфокислоты

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДИЭТИЛАММОНИЕВОЙ СОЛИ ГИДРОХИНОНСУЛЬФОКИСЛОТЫ сульфированием гидрохинона смесью концентрированной серной кислоты и диэтиламина, разбавлением реакционной массы, нейтрализацией избытка серной кислоты углекислым кальцием, очисткой раствора активированным углем, упаркой и выделением целевого продукта охлаждением с последующей перекристаллизацией, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта и упрощения процесса, разбавление ведут смесью воды и маточных растворов от технического продукта, нейтрализацию проводят до содержания остаточной серной кислоты 0,5 - 2,0%, очистку проводят в присутствии добавок аскорбиновой и фосфорной кислот, а перекристаллизацию ведут из абсолютного изопропилового спирта.

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения диэтиламмониевой соли гидрохинонсульфокислоты, которая применяется в качестве лекарственного препарата - гемостатика (этамзилат) (I).
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу является способ получения диэтиламмониевой соли гидрохинонсульфокислоты, заключающийся в сульфировании гидрохинона при температуре 80-90^оС предварительно приготовленной смесью диэтиламина с концентрированной серной кислотой при молярном соотношении 1:2,5 и температуре 20-40^оС с последующей нейтрализацией полученной реакционной массы углекислым кальцием до рН 0,5-1,3, фильтрацией, очисткой раствора активированным углем с последующей упаркой. Целевой продукт выделяют охлаждением упаренной массы до температуры 3-7^оС.
Выход технического целевого продукта I составляет 51,55% от теории на исходный гидрохинон, количественное содержание не менее 95,0%. После 2-кратной очистки из 95% спирта изопропилового выход I - 38,6%, после 3-кратной - 31,75%. Температура плавления от 127 до 132^оС (плавится в интервале 1^оС). Количественное содержание не менее 99,0%.
Недостатком способа является относительно низкий выход целевого продукта I и, кроме того, усложняет процесс многократная перекристаллизация I.
Цель изобретения - повышение выхода I, упрощение процесса.
Поставленная цель достигается тем, что сульфомассу по окончании сульфирования разбавляют смесью воды и маточных растворов от технического продукта, нейтрализуют избыток серной кислоты углекислым кальцием до содержания остаточной серной кислоты 0,5-2,0% , проводят очистку раствора активированным углем в присутствии добавок аскорбиновой и фосфорной кислот. Целевой продукт перекристаллизовывают из абсолютного изопропилового спирта.
Получают технический I в виде почти белого кристаллического порошка с выходом 69,45% от теории на исходный гидрохинон. Содержание основного вещества не менее 98,0%.
После 1-2-кратной перекристаллизации из абсолютного изопропилового спирта (с целью достижения рН 5%-ного водного раствора 4,9-6,0 и сульфатов не более 0,04% в препарате) получают продукт I высокой степени чистоты с содержанием основного вещества не менее 99,0%. Температура плавления от 127 до 132^оС (плавится в интервале 1^оС). Выход I после 2-кратной очистки составляет 59,42% от теории на исходный гидрохинон.
П р и м е р 1. В трехгорлой колбе вместимостью 0,25 л смешивают 64 мл конц. серной кислоты и 47 мл диэтиламина при температуре 20-40^оС. Добавляют 50 г (49,7 г 100%) гидрохинона, реакционную массу нагревают до 85-95^оС и выдерживают 2-4 ч.
Сульфомассу смешивают с водой дистиллированной, добавляют маточный раствор от технического продукта I, избыточную серную кислоту нейтрализуют углекислым кальцием до содержания остаточной серной кислоты 0,5-2,0%. Осадок сульфата кальция отделяют фильтрованием. К раствору I добавляют аскорбиновую кислоту, фосфорную кислоту, активированный уголь, нагревают до кипения, фильтруют.
Осветленный раствор упаривают в вакууме. Упаренную реакционную массу охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом. При 5-кратном использовании маточных растворов от технического I средний выход 69,45% от теории на исходный гидрохинон. Содержание основного вещества не менее 98,0%.
Перекристаллизация I.
Смешивают 120 мл абсолютного изопропилового спирта с аскорбиновой и фосфорной кислотами. Добавляют 80 г технического I, нагревают для растворения продукта, фильтруют и охлаждают. Выделившийся продукт отделяют фильтрованием, промывают изопропиловым спиртом. Получают 74 г продукта I (92,5%). Содержание основного вещества не менее 99,0%, рН 5%-ного водного раствора 4,9-6,0. Температура плавления от 127 до 132^оС (плавится в интервале 1^оС).
В табл. 1 приведена зависимость выхода соединения I от содержания остаточной серной кислоты в реакционной массе после нейтрализации избытка серной кислоты (маточные растворы от технического продукта для разбавления сульфомассы не использовались).
Как следует из табл. 1 максимальный выход I может быть достигнут посредством доведения с помощью углекислого кальция содержания остаточной серной кислоты 0,5-2,0%. Избыточное количество серной кислоты в реакционной массе приводит к снижению выхода целевого продукта I в результате увеличения его растворимости. Присутствие же небольших количеств серной кислоты необходимо, поскольку она оказывает стабилизирующее действие на продукт I, предотвращая его окисление, в отсутствие серной кислоты наблюдаются существенные потери I.
Средний выход I при содержании остаточной серной кислоты 0,5-2,0% составляет 59,86% от теории на исходный гидрохинон, т.е. на 8,3% больше заложенного в регламентной технологии (по регламенту 51,55%). При содержании 0,2% серной кислоты в реакционной массе (рН 2,6) теряется 7,15% I, при содержании 5,5% серной кислоты (рН 0,5) теряется 8,4% I, при содержании 3,0% серной кислоты (рН 1,3) теряется 3,1% I.
В регламентной технологии заложена норма рН в реакционной массе 0,5-1,3, и, следовательно, при работе в указанном режиме рН возможны существенные потери I.
Многократное использование маточных растворов от технического продукта I позволяет увеличить выход в среднем до 69,45%, т.е. на 9,59%, а также существенно уменьшить количество отходов производства (по регламентной технологии маточные растворы от технического I направляют на сжигание).
Результаты получения I при многократном использовании маточных растворов от технического продукта приведены в табл. 2.
В отличие от регламентной технологии предлагается очистка раствора I активированным углем в присутствии стабилизирующих добавок аскорбиновой и фосфорной кислот. Фосфорная кислота связывает следы железа в прочный бесцветный комплекс. Аскорбиновая кислота связывает следы тяжелых металлов и в то же время проявляет восстанавливающие свойства по отношению к I. Таким образом, стабилизирующие добавки препятствуют окислению продукта, что положительным образом сказывается на цветности получаемых после очистки растворов, качестве технического продукта I (внешний вид) и в то же время приводит к некоторому увеличению выхода при последующей перекристаллизации I (табл. 3 (а, б)).
Усовершенствование технологии получения соединения I позволило улучшить качество технического продукта. Содержание основного вещества увеличилось от не менее 95,0% (регламентная технология) до не менее 98,0%, в результате чего стала возможной замена 95% изопропилового спирта при перекристаллизации I на абсолютный изопропиловый спирт, что сокращает потери продукта, при этом выход на стадии очистки увеличился с 85,5 до 92,5% (на 7,0%) (табл. 3 (б, в)).
После 1-2-кратной очистки (по регламентной технологии 2-3-кратная очистка) получают I с содержанием не менее 99,0%. Температура плавления от 127 до 132^оС (плавится в интервале 1^оС).
1-2-кратная очистка позволяет достичь рН 5%-ного водного раствора от 4,9 до 6,0, а содержание сульфатов не более 0,04%.
Для достижения требуемого качества I необходима 1-2-кратная перекристаллизация из абсолютного изопропилового спирта (по регламенту 2-3-кратная очистка из 95% изопропилового спирта).
Средний выход медицинского I после 1-кратной перекристаллизации составляет 64,24% на исходный гидрохинон, а после 2-кратной перекристаллизации - 59,42% (по регламенту после 2-кратной перекристаллизации выход 38,6%, а после 3-кратной - 31,75%).
Использование предлагаемого способа позволяет:
- повысить выход технического I с 51,55 до 69,45% (на 17,9%) и медицинского I с 31,75 до 59,42% (на 27,67%);
- упростить процесс, сократив количество перекристаллизаций с 2-3-х до 1-й - 2-х;
- уменьшить количество отходов производства.
Изобретение относится к серосодержащим соединениям, в частности к получению диэтиламмониевой соли гидрохинонсульфокислоты, которая применяется в качестве лекарственного препарата - гемостатика. Цель - повышение выхода целевого продукта и упрощение процесса. Получение ведут сульфированием гидрохинона смесью конц. H₂SO₄ и диэтиламина, разбавлением реакционной массы смесью воды и маточных растворов от технического продукта. Процесс проводят с последующей нейтрализацией избытка H₂SO₄ углекислым кальцием до содержания остаточной H₂SO₄ 0,5 - 2,0%, очисткой раствора активированным углем в присутствии добавок аскорбиновой и фосфорной кислот. Перекристаллизацию ведут из абсолютного изопропилового спирта. Выход 69,45%. Содержание основного вещества не менее 98,0%. 3 табл.