Способ получения производныхурацила

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(51)М. Кл.С 07 0 239/54 А 61 К 31/505 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(53) УЛК 547,.854407 (088 8) Дата опубликования описания 09. 0181 ИностранцыСиэумаса Кидзима, Хироси Сионоя, Кимио ХамамураХаруеси Араи и Нозому Коянаги(72) Авторы изобретения Иностранная Фирма(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ УРАЦИЛА Х- С)0 к 34 имеют указ представл или низшую ают взаимо0 Сн, (1К 41 25 где , й, собой атом группу, й 4 сыщенную и Изобретение относится к способуполучения новых производных урацила,обладающих противоопухолевым действием, которые могут найти применениев медицине.известен способ получения замещенных 5-Фторурацила путем ацилирования 5-фторурацила соответствующимигалоидпроиэводными 1.10Целью изобретения является способполучения новых биологически активных производных 5-фторурацила.,Поставленная цель достигаетсяописываемым способом получения производных урацила общей формулы 1- каждый представляет одорода или метильную представляет собой наненасыщенную алкильную 30 группу с прямой или разветвленной цепью.Способ заключается в том,что соединение формулы : где й ййдзи к 4анные выше значения, Х - яет собой атом галогена алкоксигруппу, подверг действию с 5-фторурацилом.Исходный реагент - 5 урацил может быть использован е соли щелочного металла,Реакцию можно проводить с использованием таких органических раство-. рителей, как диметилформамид, диметилацетамид и т.п. Реакция протекает эквимолярно и предпочтительно,при температуре, лежащей в интервале от комнатной температуры, до, приблизительно, 50 оС.Ниже приведены результаты испытания на острую токсичность и проти795469 воопухолевую токоферилкар единение А), медикаментов урацил (5 ГОРезультат токсичность недельного н возраст 8-10 табл.1. на острую после трехмышей (самка иведены в испытани5 о (мг/кглюденияедель),Соево масло (конт роль Соеди- нение б а 0 5 30 оедиение 25 4,000 4030 93(контроль) о соеначеединебел ул к 8 т 5- ви ю 40 5алт на мыидеГО прира черуппах применялистве контроля для ас активность й =д,3= аонил-фторурацила (соВ качестве стандартныхвыбраны ЕТи 5-фто Из табл. 1 можно видеть, чдинение А имеет более низкоение острой токсичности, чем сния РТи 5-ГО. Кроме этого, аналогичные ртаты были получены для остройсичности (050 ) у мышей 3 СВ/Д 2, Противоопухолевая активпротив 5 агсове(5-180). Ингибирующее действие на р 180 в асссе форме (внутри нное поименение). Имплантация. 10 кле внутрибрюшиннс импланти щах ЗСМК/;С (самки, воз дель). Соединение А применяли в в раствора в соевом масле, а 5- еняли в виде солевого раство рез 24 ч после имплантации. На контрольных гсоевое масло в каче.оединения А.Солевой раствор применяют в качестве контроля для препарата 5-ГО.Через 10 дней после имплантации опухолевых клеток измеряют общий уплотненный объем клеток (ТРСУ),Измерение ТРСУ осуществляют согласно методике по ЯПолученные результаты представле лены в табл.2,в которой Т/С означае отношение ТРСУ в испытуемых группах к этому значению в контрольных груп пах. Из данных представленных в табл.1 и 2, видно, что ГО 5 соединения Апредлагаемого изобретения составляет 170 мг/кг, а его индекс безопасности (ОЗО/Е 06 ) составляет величи ну более 24, тогда как 10 во препарата 5-ГО составляет 25 мг/кг, а егоиндекс надежности составляет величину около 5. Эти результаты показывают, что соединение А менее токсично в качестве противоопухолевогоагента.Эффект выживанияИмплантация. 10 клеток 5-180внутрибрюшинно имплантируют на мышах разновидности С 1/1 С. (самки, фвозраст 6-8 недель).Соедйнение А применяют в видераствора в соевом масле через 24после имплантации. На контрольнойгруппе , в качестве контроля для фо соединения А используют соевое мло.Подсчитываютвыживания после.тывают увеличен65 жизни контрольн количество дней имплантации. Рассчиие продолжительностиой группы (.5-Т/СЪ(контроль) 8 Соеди-. нение А б 100). Полученные результаты представлены в табл.3. Данные, представленные в табл.3,подтверждают тот Факт, что соединение А оказывает действие при единичном применении 1/8 Обо,Влияние на рост твердой опухолив результате орального применения .Имплантация. 1,8 х 10 клеток 5-188имплантируют подкожно на мышах разновидности 1 СВ/1 С (самки, возраст6-8 недель) .Каждое иэ лекарств применяют орально в виде раствора в сафлоровоммасле через 3 ч после имплантации.На контрольной группе для каждого иэ лекарств вкачестве контроляприменяют сафпоровое масло.Через 20 дней измеряют вес опухоли и рассчитывают отношение весаопухоли к весу опухоли у контрольногруппы (Т/С,Ъ).Полученные результаты представлен в табл.4. Как следует из данных табл.4, минимальная эффективная доза соединения А составляет величину порядка 30 250 мг/кг, тогда как это значениедля ГТсоставляет 100/мг/кг,адля соединения 5-ГО-около 20 мг/кг,соответственно. Что касается отношений минимальной эффективной дозык токсичной дозе (1.Обо) для каждогоиз лекарств, то для соединения А этозначение составляет величину менее1/16; для ГТ-1/10; а для соединения 5-ГО - 1/б, соответственно.Поэтому, пригодность соединения А вы-ше, чем у других лекарствПротивоопухолевая активность на1.-1210 лейкемию.Эффект вьвкивания.Имплантация. 106 клеток. -1210 5 лейкемии внутрибрюшинно имплантируютна мышах разновидности СОГл (самки,возраст 8-10 недель).Соединение А внутрибрюшинно применяют в виде раствора триглицерида ур со средней длиной цепи (ИСТ)через24 ч после имплантации.Каждое из лекарств 5-ГО и ГТ применяют также внутрибрюшинно в виде солевого раствора через;24 ч после имплантации. На контрольной группе в качестве контроля для соединения А применяют МСТ. Солевой раствор применяют в качестве контрольного вещества для препаратов-ГО иГТ.еО Определяют среднее время выживания после имплантации и рассчитываютувеличение продолжительности жизни/кгГО,солеой раств аг кг Из данных, приведенных в табл.5, следует, что ГТне является эффективным соединением в количестве, равном 1/4 от 1.0 о. С другой стороны, подтверждается тот факт, что соединение А является эффективным даже при дозе около 1/7 от 1.Оеар,Кроме этого, при сравнении дозы соединения А с дозой соединения 5-ГО при которой наблюдается соответствующее .увеличение продолжительности жизни (11.) видно, что отношение указанной дозы к 1.05 е для соединения А меньше, чем у соединения 5=ГО,Поэтому пригодность соединения А выше пригодности соединения 5-ГО.Длительность противоопухолевого действия.Содеинение А применяют внутрибрюшинно на мышах разновидности СОГ (самки, возраст 8-10 недель)в виде раствора в МСТ, перед имплантацией, как это показано в табл.б.Каждое из соединений ГТ- и 5-ГО применяют внутрибрюшинно в вид солевого раствора перед имплантацией, как это показано в табл.б.На контрольных группах МСТ применяют в качестве контрольного вещества для препарата А. Для контроля соединений ГТи 5-ГО применяют солевой раствор,Имплантация 10 клеток 1.-1210 лейкемии имплантируют мышам внутрибрюшинно.Подсчитывают количество дней выживания после имплантации. Полученные результаты приведены в табл.б.Из данных, приведенных в табл,бвидно, что соединение А дает эффектвыживания как при применении в деньимплантации клеток опухоли, так иза 1-6 дней перед имплантацией, атакже, что соединение А проявляетпротивоопухолевое действие втечение б дней.Как было отмечено выше) производные предлагаемого изобретения обладают значительно более низкой токсичностью и значительно более широким интервалом значений между токсичной дозой и эФФективной дозой,чем это имеет место у соединений5-ГО и ГТ. Продолжительностьдействия производных предлагаемогоизобретения более высока чем у.соединений 5-ГО и ГТ.Доза производных предлагаемогоизобретения, когда они используютсяв качестве противоопухолевого агента, составляет 1-200 мг/кг в день,предпочтительно, 5-10 мг/кг длявзрослых особей.Производные предлагаемого изобретения могут применяться как орально так и парентерально. В качествеформ для применения могут использоваться порошки, гранулы, таблетки,капсулы, жидкости для инъекции,свечи и мази,Такие рецептуры могут быть получены при использовании общепринятыхэксипиентов обычными способами.П р и м е р 1. Синтез М:д,1= с 6 токоферилкарбонил-фторурацила.Получают суспензию добавлением 10,3 г (0,13 моль) 55-ного масляного раствора гидрида натрия к 100 мл диметилформамида, Суспензию охлаждают до температуры ниже 5 ОС. К полученной суспензии медленно, по каплям при перемешивании, в течение30 мин добавляют 150 мл раствора диметилформамида, содержащего 16,9 г (0,13 моль) 5-Фторурацила и полученный смешанный раствор выдерживают в течение 1 ч при этих же условиях.К этому раствору, медленно, по каплям, . при перемешивании,в течение 30 мин добавляют раствор 100 мл диметилформамида, содержащий 64,1 г (0,13 моль) д)1-с -токоферилхлорформиата. Этотг раствор нагревают до 40 ОС и перемешивают еше в течение 1 ч. После перемешивания реакционному раствору дают охлаждаться до комнатной темпера" туры, затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток вколичестве 76 г дважды экстрагируютпорциями бензола, по 300 мл каждая.Бензольный экстракт концентрируют припониженном давлении. Полученный врезультате остаток в количестве 71 гперекристаллизовывают из этанола сполучением целевого вещества в видебелого кристаллического порошка,имеющего температуру плавления 119120 С. Выходб 4,7 г,85). Элементар 0ный анализ соединения, имеющего предположительную Формулу СЗ 4 Н ГМд 055дал следующие результаты:Вычислено)В: С 69,59; Н 8,76;М 4,77.15 Найдено.Ъ: С 69,44; Н 8,70;М 4,79ЙК-спектр: (КВч),Три абсорбционные полосы поглоц)ения соответствующие карбонильной группе, наблюда- Щ лись в интервале 1700-1770 см )Спектр ЯМР: (СОС 1),) : О 8,22(а=1,3,.ь =8,0; Н Н ); 2,60 (с=2;Э =7 Н 2)1 2,09-2,04 (5=9 Фенилметильная группа); 1,80 (й=2, д =7 Н 2);1,601,18(а=18; 0,9-0,8(4=15). Массспектр: М =586. П р и м е р 2. Синтез М) -(2,2,57,8-пентаметилхроманил-б-карбонил) - ЗО 5 Фторурацила2,47 г (0,019 моль)-5-Фторурацила и 5,13 г (0,019 моль) 2,2,5,7,8- пентаметилхроманил-б-хлорформиата подвергают реакции и последующей обработке согласно методике, описанной в примере 1. В результате полу-, чают целевое вещество в виде белого кристаллического порошка, имеющего температуру плавления 208-210 С.40 Выход 4,9 г (68)5),Элементарный анализ соединенияпредполагаемой Формулы С Н ГМ 0Вычислено)Ъ: С 60,63; Н 5,60;М 7,40.45 Йайдено,%: С 60,75; Н 5,58;М 7,41.ИК-спектр .(КВч); три полосы аб.сорбции, соответствующие карбонильной группе, наблюдалИ в интервалечастот 1700-1770 см. Спектр ЯМР:(с=2,3 7 Нг) 1)32(5=6,метильная группа).В табл. 7 даны соединения примеров 3-8: о а %Рсл о о Э ГЧ й Г. с с с с Ч Гс Гс ОВ СО 0 Ю Ю О Ю гсЕ Ос ЕО. Г Г.з -ф1жй б Л ЮС( Г- ГЧ Г ОЭ с с сУ с 3 О свсО ОЮ Ю ц м ИЪ 1 хГ ГЧСЧ СЧсмм ГЧ й м,г с с оо Г- Г- Ъ795469 13 Формула изобретения й р Составитель В. Назинаедактор Н. Потапова Техред И.Асталош Корректор Н. Бабинец Подписноета СССРытийнаб., д. 4/5 Заказ 9490/6 ВНИИПН ГосУДаРс по делам изо 113035, .Москва, Тираж 454твенного комитбретений и открМ, Раушская илиал ППП"Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4 Способ получения производныхурацила, общей формулы 1: где й, й, К 5 каждый,собой а или мет 84 предста насыщен сыщенну группу разветв о т л и ч а ю щ и й с соединение общей формупредставляют том водорода ильную группу; вляет собой ную или ненаю алкильную с прямой или ленной цепью, я тем, что лы (1): где й, йа, й и Й 4 имеют значения,укаэанные выше;Х- представляетатом галогенаили низшую алкокси группу, одвергают взаимодействию с 5-фторпурацилом.Источники информациипринятые во внимание при экспертиз1. Патент С 1 МА Р 3954760,кл. 260-260, опчблик.май 1976.2. НовЬ А, фАпсцщою Асй 1 ч(уоГ РьусЬофгорс Огццв апд ТЬегБуоег 9 с АСС 1 оо и(1 Ь Сус 1 о рЬ 05рЬаа(де" СЬеа,РЬагв. Во 3, 1969,17(4), р. 848-850.