Способ получения таблеток

СОЮЗ СО 8 ЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 16799 Ою А 61 К 9/2 САНИЕ ИЗОБРЕТЕН И ПАТЕН состав 1,озицию: еет следующу ьное 10 мл0,2 гяют приместава 2;9 г р 2. Повто едующего с ральное 10 мл 0,2 гизмеряют плотченных из состаделах от 0,6943 ость составляет енных таблеток таблетка садер мг ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМРИ ГКНТ СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТАБЛЕТОК(57) Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения таблеток лекарственного средства.Цель изобретения - увеличение пролонгирующего действия средства.П р и м е р 1, 9 г теофиллина смешивают с 2 г легкого минерального масла в химическом стакане и перемешивают. В отдельном химическом стакане 10 мл воды прибавляют к 0,2 г агара, перемешивают магнитной мешалкой и нагревают до кипения. Смесь охлаждают до 70 С и постепенно прибавляют к смеси теофиллина при энергичном перемешивании до образования эмульсии типа "масло в воде". Теплую эмульсию вливают в формовочную плиту со множеством полых цилиндрических форм, каждая высотой 0,46 см и диаметром 1,10 см. Составам дают охладиться и загустеть (около 5 мин). Таблетки вынимают из формы и высушивают. Плотность таблеток колеблется незначительно, однако средняя составляет 0,70. способа получения таблеток теофиллина. Цель изобретения - увеличение пролонгирующего действия лекарственного средства. Теофиллин смешивают с минеральным маслом в определенном количестве, прибавляют агар, воду, полученную смесь формуют, затем охлаждают и высушивают. Лекарственное средство высвобождается из таблеток, полученных предложенным способом, в течение более длительного времени, что позволяет снизить число дозировок. требуемых для терапевтического лечения. 1 табл. Этот продукт,исходную компТеофиллинЛегкое минмаслоВодаАгарПримеполучением слТеофиллинЛегкое мимаслоВода АгарП р и м е р 3. Тщательноность десяти таблеток, полува 2, Она варьируется в предо 0,7483, Средняя плотн0,7178. Средний вес высушсоставляет 317 мг, и каждаяжит;ТеофиллинЛегкое минеральноемасло 60 мгАгар 5,3 мгВоду 14,7 мгП р и м е р 4, Растворение теофиллинаиз таблеток, образованных из составов 1 и 5 2, определяют стандартным корзиночным методом Фармакопеи США при 50 об/мин, Результаты приведены в таблице, причем данные значения представляют собой процент высвобождения теофиллина. 10Из этих значений явствует, что таблеткивысвобождают содержащийся в них теофиллин в течение продолжительного периода времени.П р и м е р 5. Концентрацию теофиллина 15в плазме крови взрослых людей мужского пола из числа добровольцев определяют после проглатывания ими одной 237 мгтаблетки состава 2. Значения следующие:Время, ч Концентрация, мкг/мл 20 1 03 1,76 1,9512 2,718 3,75 25 24 3,2Пролонгированное действие очевидноиз указанных цифр.П р и м е р 6.Вес,г % 30Теофиллин 8 39,8Легкое минеральноемасло 2 10,0Вода 10 49,7Агар 01 05 35Сухая таблетка имеет плотность 0,7 иследующий характер высвобождения, определенный стандартным методом корзиночным при 50 об/мин в растворенной среде (рН 1,2): 40Времяч % высвобождения теофиллина1 19,13 21,15 41,68 50,9 4512 62,0П р и м е р 7, Следующую композицию перерабатывают, как описано в примере 1:Вес,г %Теофиллин 3,8 25,0 50Легкое минеральноемасло 1,2 8,0Вода 10 665Агар 007 05Таблетки имеют плотность 0,6 и высво бождение 80% лекарства через 5 ч в среде с рН 1,2.П р и м е р 8. Таблети получают из следующей композиции, используя метод, описанный в примере 1; Вес, гТеофиллин 6 33,0Легкое минеральноемасло 2 1 1,0Агар 02 1,1Вода 10 54,9Таблетки имеют высоту 3,17 мм и диаметр 11,11 мм.Средний вес одной таблетки составляет 231 мг и плотность 0,56.Скорость высвобождения определяют в среде с рН 1,2.Время, ч % высвобождениятеофиллина1 242 353 424 475 516 568 63П р и м е р 9, Следующую композицию перерабатывают в таблетки методом примера 1:Вес, гТеофиллин 28 50,0Легкое минеральноемасло 17 30,3Вода 10 17,9Агар 1 18Таблетки имеют плотность менее 1 ифлотируют на поверхности имитированногожелудочного сока.Таблетка отличается сетью многочисленных воздушных отдушин и каналов. Благодаря такой уникальной структуре таблеткаимеет плотность менее 1 и плавает на поверхности желудочной жидкости.П р и м е р 10. Таблетки теофиллинабыли приготовлены из следующей компози-,ции с использованием карагенана в качестве гель-образующего агента,Вес,г %Теофиллин 6,0 32,8Карагенан 0,3 1,6Легкое минеральноемасло 20 109Вода 10,0 54,6Теофиллин и минеральное масло загружают в химический стакан и перемешивают.Воду и карагенан перемешивают и нагрева-.ют до кипения с получением раствора. Раствор карагенана охлаждают до 70 С ипостепенно добавляют к смеси теофиллинмасло при энергичном перемешивании с образованием эмульсии масла в воде. Теплуюэмульсию вливают при 50-55 С в форму длятаблеток, в которой цилиндрические полости имеют высоту 0,48 и диаметер 1,11 см.Композиции в таблеточных формах охлаж 1679965рМинеральноемасло 20 109Вода 10,0 54,6Через 24 ч сушки на воздухе таблетка размером 1,11 х 0,48 см весит 237 мг, имеет твердость 5,2 кг и плотность 0,580,Тест на растворение был проведен в 0,1 нормальной соляной кислоте (рН 1,3) при скорости оборотов 50 об/мин и 37 С. Плавающие таблетки имеют следующую характеристику выделения:Время, ч % выделения Общее выделение,%1 40 402 30 703 18 885 935 3 96П р и м е р 12, Теофиллиновые таблетки готовят по методике примера 1 с использованием карагенана и смолы бобовой цикады (осовев Ьеап цот) в качестве гель-образующего агента в следующем составе;Вес, г % 6,0 33,0 0,1 0,5 ТеофиллинКарагенанСмола бобовогцикадыМинеральноемасло 0,5 0,1 1 1,0 дают до гелеобразного состояния в течение 5 мин. Таблетки удаляют иэ изложницы и сушат на воздухе в течение 24 ч. Таблетки весят 234,мгимеют твердость 6,2 кг и среднюю плотность (для 10 таблеток) 0,576.Состав высушенных таблеток определяют по экстракции и анализу, который привел к следующим результатам;Вес,г ф,Теофиллин 113,2 74,0Легкое минеральноемасло 40,5 17,3Карагенан 9,1 3,9Вода 110 47Плавающие таблетки имели следующую картину выделения:Время, ч % выделения Общее выделение,%1 25 . 252 21 463 16 624 10 726 19 91П р и м е р 11. Теофиллиновые таблетки готовят по методике примера 1 с использованием карагенана в качестве гель-образующего агента следующего состава.Вес, г %Теофиллин 6,0 32,8Ка агенан 0,3 1,6Вода10,0 54,9После 24 ч сушки на воэдухетаблеткаразмером 1,1.1 х 0,48 см весит 224 мг, имееттвердость 5,7 кг и плотность 0,562, 5 Тест на растворение осуществляют в 0,1нормальной соляной кислоте (рН 1,3) при50 об/мин и 37 С. Плавающие таблетки имеют следующую картину выделения:Время, чвыделения Общее вы деление,%1 27 272 21 483 17 654 15 80 15 5 1 876 1 94П р и м е р 13. Теофиллиновые таблеткиготовят по методике примера 1 с использованием смеси карагенана и смолы бобовой 20 цикады в качестве гель-образующего агентаследующего состава:Вес, мг%32,81,1 0,1 ТеофиллинАльгиновая кислотаСмолы бобовойцикадыМинеральное маслоВода 32,81,1 0,1 0,5 2,0 1 0,9 100 546 Теофиллин 6,0Карагенан 0.2Смола бобовойцикады 0,5Минерал.ьноемасло 2,0 10,9Вода 1,0 546 30 После 24 ч сушки на воздухе таблеткаразмером 1,11 х 0,48 см весила 221 мг, имелатвердость 7,9 кг и плотность 0,546,Тест на растворение проводят в 0,1 нормальной соляной кислоте (рН 1,3) при 35 50 об/мин и 37 С. Плавающие таблетки проявляют следующие характерйстики выделения;Время, ч % выделения Общее выделение,оь 40 1 . 20 202 11 313 8 396 455 6 51 45 6 6 578 5 6310 10 7312 6 79П р и м е р 14. Таблетки с теофиллином 50 готовят по методике примера 1 с использованием альгиновой кислоты и смолы бобовой цикады в качестве гель-образующегоагента следующего состава:Вес,г % 55 6,00,2После 24 ч сушки на воздухе таблетка размером 1,11 х 0,48 см весила 226 мг, имела твердость 7,4 кг и плотность 0,554.Тест на растворение проводят в 0,1 нормальной соляной кислоте (рН 1,3) при 50 об/мин и 37 С.Плавающие таблетки имеют следующие характеристики выделения:Время, чвыделения Общее выделение,1 20,2 20,22 7,7 27,93 6,8 34,74 4,4 39,15 4,7 43,86 4,1 47.98 6,2 54,110 5,5 59,612 50 64,6П р и м е р 15. Ампициллиновые плавающие таблетки готовят с использованием агара в качестве гель-образующего агента согласно следующего состава,Вес,г ф,Ампициллин безводный 900 325Легкое минеральноемасло 160 58 Агар 3,2 1,15 Цитрат натрия 8,0 2,9 Вода 160,0 57,7 К ампициллину, предварительно загруженному в химический стакан емкостью 500 мл, добавляют минеральное масло и тщательно перемешивают с помощью стеклянной палочки. В отдельном химическом стакане нагревают воду до 90 С и в ней при перемешивании растворяют цитрат натрия. К водному раствору добавляют агар и перемешивают при нагревании до тех пор, пока агар не растворится. Смесь ампициллинмасло, которая была в виде порошка, добавляют порциями к раствору агэра при 70 С и перемешивают электрической мешалкой до получения однородной кремообраэной суспензии. Суспензию вливают в таблеточную изложницу при 48-50 С. Суспензия превращается в гель после охлаждения в течение 10 мин, Избыток геля соскабливают с верхней части изложницы, таблетки вынимают из изложницы и сушат на воздухе при комнатной температуре в течение 24 ч. Средний вес таблеток размером 1,11 х 0,635 см составляет 423 мг с плотностью 0,69, Твердость составляет 11,7 кг и хрупкость 0,9 ф. Тест на растворение проводят в воде при 100 об/мин и 37 С, Плавающие таблетки имеют следующие характеристики выделения:Время, ч ф выделения Общее выделение, ф, 17,827,734,7 1 17,82 9,95 3 7,0 4 5,8 40,5 5 4,4 44,9 6 4,7 49,6 10 7 31 52,7 8 2,6 55,3 10 51 604 12 3,2 63,6 14 5,5 69,1 15 16 3,4 72,5 18 4,6 77,1 П р и м е р 16, С использованием агара в качестве гель-образующего агента готовят ампициллиновые плавающие таблетки сле 20 дующего состава:Вес, г Вес, г, 70 357 КаптоприлЛегкое минеральное50 масло 1,0 51Агар 0,31,5 Лактоэа 10 51 Глюконат кальция 0,3 1,5 Вода 10,0 51,0 55 Смесь каптоприл-масло добавляют кводному раствору, содержащему агар, лактозу и глюконат кальция при 70 С и после тщательного смешения вливают в изложницу для таблеток при 50 С. Сформованные гель-образные таблетки сушат на воздухе в Ампициллин безводный 60 32,1 Легкое минеральное25 масло 20 107Агар 0,2 1,1 Цитрат натрия 0,5 2,7 Вода 10,0 53.5 Таблетки готовят по методике примера 30 6. Тест на растворение для высушенных навоздухе таблеток, проводят в воде при 50 об/мин и 37 С. Плавающие таблетки имеют следующие характеристики выделения;Время, ч Овыделения Общее выделение, о,2 16,9 16,94 10,8 27,76 10,0 36,78 6,6 43,340 10 4,9 48,212 6,0 54,2П р и м е р 17. Таблеткис каптоприломполучены по методике примера 6 с использованием агара в качестве гель-обраэующе го агента в соответствии со следующимсоставом;1679965 10 течение 36 ч. Размер высушенной таблетки составляет 0,95 х 0.32 см и средний вес таблетки 134 мг, Твердость составляет 9,9 кг и средняя плотность таблетки 0,817. Тест на хрупкость показал менее 0,84=,ь.5Тест на растворение проводят в соответствии с фармацевтическим тестом США, использующим центрифугу, при скорости 50 об/мин при 37 С с использованием для растворения среды, содержащей 0,1 нор мальной соляной кислоты и 0,0010 этилен-.диаминтетрауксусной кислоты. Плавающие таблетки показывают следующие характеристики выделения:Время, ч; выделения Общее выделение, 0/163,7 63,72 24,2 87,93 7,2 95,14,6 99,7П р и м е р 18, Таблетки с каптоприлом с, получены по способу примера 6 с использованием агара в качестве гель-образующего агента в соответствии со следующим составом:25 Вес, г 90 424 20 Вес,г % 70 363 Каптоприл рН 1,2Время, ч Оь выделе- Общее выния деление,%23,8 23,8 76 31,4 12,0 43,4 21,7 65,1 9,4 74,5 рН 7,4;выделе 26,110,613,615,6 Общее выделение, %26 1 36,7 50.3 65,9 1 2 8 12 13 14,1 80,0 П р и м е р 20. Таблетки с теофиллином получены по способу примера 1 с использованием агара в качестве гель-образующего 40 агента в соответствии со следующим составом:Вес, гТеофиллин 9,0 40,545 Вес, гУеофиллин 237,0 74.8Легкое минеральноемасло 60,0 18,9Агар 53 17Вода 14,7 4,6Плавающие таблетки имеют следующиехарактеристики выделения при 50 об/мин и50 37 С в растворяющих средах при рН 1,2 ирН 7,4: рН 1,2Время, ч ,ь выделе- Общее выния деление,%1 21,0 21,0 3 17,5 38,5 б 16,3 54,8 12 21,1 75,9 16 15,4 91,3 рн 7,4 /, выделения20,4 17,3 15,7 21,5 16,3 Общее выделение, 4,20,4 37,7 53,4 74,9 91,2 Легкое минеральноемасло 3,0 13,5 Агар 0,2 0,9Вода 100 450 Сформованные таблетки сушат на воздухе в течение 24 ч, Средний размер таблетки составил 1,11 х 0,45 см, средний вес Легкое минеральноема.сло 2,0 10,4 Агар 03 15 Вода 10,0 51,8 Сформованные таблетки сушат на воздухе в течение 24 ч. Размер высушенных таблеток составляет 0,95 х 0,32 см и средний вес 125 мг, Твердость таблетки 6,2 кг и плотность таблетки в среднем 0,69,П р и м е р 19. Таблетки с теофиллином получены с использованием агара в качестве гель-образующего агента в соответствии со следующим составом,ТеофиллинЛегкое минеральноемасло 2,0 9,4Агар 0,2 0,9Вода 10,0 47,2Таблетки получены по способу примера1. После сушки в течение 24 ч на воздухесредняя плотность таблеток размером1,10 х 0,46 см составляет 0,70,Плавающие таблетки имеют следующиехарактеристики выделения: таблетки составил 317 мг и средняя плотность таблетки составила 0,718.Состав высушенных таблеток был следующим;Заказ 3224 Тираж 469 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ ССС 113035, Москва, Ж-З 5, Раушская наб., 4/5Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 1 Концентрацию теофиллина в крови взрослого мужчины-добровольца ойределяли после проглатывания одной таблетки, содержащей теофиллин в количестве 237 мг:Время, ч Концентрация,микрограмм/мл1 03 1,76 1,9512 27 1018 3,7524 3,2Данные по концентрации в плазме доказывают пролонгированное выделение терапевтического средства. 15П р и м е р 21, Таблетки с теофиллином готовят по способу примера 1 с использованием агара в качестве гель-образующего агента в соответствии со следующим составом: ТеофиллинМинеральноемасло 2,0 11,0Агар 02 1,1Вода . 10 0 54 9Сформованные гелевые таблетки сушат на воздухе в течение 24 ч. Размер высушенных таблеток 1,11 х 0,48 см и средний вес таблетки 231 мг. Твердость таблетки 6,1 кг и 30 средняя плотность таблетки 0,56,Тест на растворение проводят по методу центрифуги со скоростью 50 об/мин при 37 С в 0,1 нормальной соляной кислоте при рН 1,3 среды растворения. Плавающие таблетки имеют следующие характеристики выделения:Время, чвыделения Общее выделение, 31 24 242 11 353 7 424 5 475 4 516 5 568 7 63Плавающие таблетки приводят к повышенному времени удерживания таблетки в желудке, сопровождаемому пролонгированным действием лекарственного препарата для терапевтического действия в желудке и в кишечнике, Это также позволяет снизить число дозировок, требуемых для эффективного терапевтического лечения,Формула изобретения Способ получения таблеток путем смешения активного вещества с гелеобразователем, водой, формования полученной смеси, охлаждения и высушивания, о т л ич а ю щ и й с я тем, что, с целью увеличения пролонгирующего действия средства, в качестве активного вещества берут теофиллин, или ампициллин, или каптокрил, смешивают с минеральным маслом в количестве 12-20, в качестве гелеобразователя берут карагенан или агар в количестве 0,5 - 4, а активного вещества - в количестве 50-75 от. массы таблетки,