Способ получения 2, 3-диарил-5-галоидтиофенов

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН 3 28 409/ 594 С 0 ТЕНИЯ АТЕНТ гдО) ачения,вимоующеУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ САНИЕ ИЗ(71) Е.И.Дюпон де Немур энд Комни (08)(72) Стивен Бэрри Хабер (ПБ)симо один от дру 4-фторфенил,ил .(С. -С )-фенил,илтиофенил, 4-метил нилфенил, 4-алкок-С )-фенил; бром или йод,й с я тем, что ормулыгде К и К имеют указанные подвергают взаимодействию с лекулярным количеством гало го агента.125017 Иэобретение относится к органической химии, а именно к производным тиофена общей формулы .(1) где К и В независимо один от друго 2го - 4 фторфенил, 4-алкил(С-С )фенил;7 - хлор, бром или йод,которые обладают противовоспалительным и/или обезболивающим действиеми могут быть использованы в медицине.Цель изобретения - разработка до 20ступного способа получения 2,3-диарил-галоидтиофенов.П р и м е р 1. 5-Бром,3-бис(4-фторфенил)тиофен.Раствор 2,3-бис (4-фторфенил)тиофена (13,6 г, 50 ммоль) в 120 млхлористого метилена и 150 мл уксуснойкислоты охлаждают до 5 С и обраба-тывают бромом (2,8 мл, 55 ммоль).30По прошествии 4 ч реакционную смесьвыпаривают в вакууме. Остаток после.выпаривания растворяют в этилацетатен промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевымраствором, высушивают и выпариваютв вакууме, В результате перекристаллизации иэ этанола получается требуемое соединение (14,7 г), т, пл.91-93 С.Данные спектра ЯМР при анализеаналогичных препаратов соответствуют40заданной структуре. Масс-спектр 350,352 (М )П р и м е р 2. 5-Хлор,3-бис(4-метоксифеяил)тиофен.Раствор 0-хлорсукцинимида (2,92 г,4522 мяоль) в 50 мл хлористого метилена вводят в раствор 2,3-бис(4"метоксифенил) тиофена (5,92 г,20 ммоль) в 70 мл хлористого метилена и 75 мл уксусной кислоты. После 50.выдержки в течение 45 мин при комнатной температуре реакционную смесьнагревают с обратным холодильникомв течение 18 ч. Затем охлажденнуюреакционную смесь выпаривают в ва-. 55кууме.Остаток выпаривания растворяютв этилацетате, промываЮт насыщенным г 3водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором, высушивают и выпаривают в вакууме, В результате перекристаллизации из метанола получается желаемое соединение (4,27 г) с т.пл. 89-92 С. Данные инфракрасного спектра и спектра ЯМР соответствуют заданной структуре соединения. Масс- спектр 330, 332 (М ), 315, 317 (М-СН ) .П р и м е р 3, 5-Йод,3-бис(4- -метоксифенил)тиофен.Раствор 2,3-бис(4-метоксифенил) тиофена (5,92 г 20 ммоль) в 70 мл хлористого метилена охлаждают в ледяной бане и обрабатывают отдельными порциями йодом (5,6 г, 20 ммоль) и красной окисью ртути (4,32 г,20 ммоль) Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и затем обрабатывают дополнительными порциями йода (2,8 г, 10 ммоль) и окисью ртути (2,16 г, 10 ммоль). Спустя еще два часа реакционную смесь фильтруют через целитовый фильтр.Фильтр разбавляют хлористым метиленом, промывают 10%-ным водным раствором тиосульфата натрия и солевым раствором, высушивают и выпаривают в вакууме, В результате пере- кристаллизации из метанола получается заданное соединение (6,9 г) с т. пл, 83-87 С. Данные инфракрасного спектра и спектра ЯМР соответствуют заданной структуре соединения. Масс-спектр 422 (М ), 407 (М-СНь)В табл.1 приведены предлагаемые соединения.Формы дозировок препаратов.Противовоспалительные и/или обезболивающие средства могут вводиться в организм для лечения от воспаления и/или для снятия боли любыми способами, которые обеспечивают контактирование активного агента с возбудителем болезни, действующим в организме мпекопитающего животного. Они могут вводиться любыми общеизвестными способами, пригодными для использования в сочетании с фармацевтическими препаратами, как в виде индивидуальных терапевтических средств, так и в сочетании с терапевтическими средствами. Они могут вводиться индивидуально, но как правило вводятся вместе с терапевтическим носителем лекарства, выбор которого определяется способом ввода препарата в органиэм и стандартной фармацевтической практикой.Вводимая доза препарата различна в зависимости от известных Факторов, таких как Фармакодинамические характеристики данного средства, характер и способ ввода; возраст, состояние здоровья и вес реципиента; характер и степень симптом, вид сопутствующего лечения, частота лечения и желаемый эффект. Обычно дневная доза активного ингредиента долж. на составлятв примерно 0,1"100 мг на кг веса больного. Обычно доза 0,5-50, и предпочтительно 1-10 мг на кг веса больного в день, даваемая в виде разделенных доз 1-6 раз в день или в виде длительно выделяющегося в организме препарата, эффективна для получения желаемых результатов.Дозированные Формы препаратов (композиции), пригодные для приема внутрь организма, содержат примерно 1-500 мг активного ингредиента на каждую дозировку. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно должен присутствовать в количестве примерно 0,5-93 мас.Е в расчете от общего веса композиции.Активные ингредиент может вводить. ся в организм через рот в твердой дозированной Форме, такой как капсулы, таблетки и порошки, или в жидкой до" зированной Форме, такой как эликсиры, сиропы, суспенэии. Он может также вводиться парэнтерально, в виде стерильных жидких дозированных Форм. УМГелатиновые капсулы содержат активный ингредиент и порошкообразные носители, такие как лактоза, маннит, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновая кислота и т.д Аналогичные раствори- тели могут быть использованы для приготовления прессованных таблеток.Как таблетки, так и капсулы могут быть изготовлены в виде препаратов длительного выделения в организме для обеспечения непрерывного выделения. лекарства в течение нескольких часов. Прессованные таблетки могут быть покрыты сахаром или покрыты пленкой для того, чтобы замаскировать неприятный вкус и защитить таблетку от атмосферы, или могут быть покрыты специально для избирательного распада в желудочно-кишечном тракте.50 55 желатин, образуя мягкие желатиновые капсулы, содержащие 50 мг активного ингредиента. Капсулы промываются в петролейном эфире и высушиваются.Таблетки.Большое число таблеток приготавливается общепринятыми способами так, что единичная дозированная форма содержит 50 мг активного ингредиента, 6 мг стеарата магния, 70 мг микрокристаллической целлюлозы, 11 мг кукурузного крахмала и 225 мг Жидкие дозированные формы, предназначенные для ввода через рот, могут содержать окрашивающие и амортизирующие вещества для улучшения восприимчивости к ним пациента.Обычно носителями, пригодными дляпарэнтерально вводимых в организмрастворов, являются вода, соответствующее масло, солевой раствор, вод ный раствор декстрозы (глюкозы) иотносящиеся к ним растворы сахараи гликолей, таких как пропиленгли. -коль или полиэтиленгликоли. Растворы,предназначенные для парэнтерального 15 ввода в организм, содержат активныйингредиент, соответствующие стабилизирующие средства; и если необходимо, образующие буфер вещества. Пригодными для данной цели стабилизи Рующими агентами являются антиокисляющие агенты, такие как бисульфитнатрия, сульфит натрия или аскорбиновая кислота, используемые индивидуально или в сочетании. Могут ис пользоваться также лимонная кислотаи натриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты. Кроме того, вводимые парэнтерально растворы могут содержать предохраняющие средства, такие как бензальконийхлорид, метил- .или пропил-парабен и хлорбутанол.Фармацевтические дозированныеформы, пригодные для ввода в организм предлагаемых соединений.Капсулы.Большое число единичных капсулприготавливается путем наполнениякащцой стандартной желатиновой капсулы, состоящей из двух отсеков, 4050 мг порошкообразного активногоингредиента, 175 мг лактозы, 24 мгталька и 6 мг стеарата магния.Мягкие желатиновые капсулы.Приготавливается смесь активногоингредиента с маслом соевых бобов,и эта смесь с помощью нагнетательного поршневого насоса вводится в3 12501 лактоэы. На таблетки могут наноситься соответствующие покрытия для улучшения их вкуса для замедленного поглощения.Вводимая инъекцией композиция.5Парэнтеральная композиция, пригод. ная для ввода в организм путем инъек. ции, приготавливается путем перемешивания 1,5 мас.% активного ингредиента в 10 об.% пропиленгликоле и во О де. Раствор подвергается стерилизации общепринятыми способами.Суспензия.Водная суспензия, предназначенная для ввода через рот, приготавливает ся таким образом, что каждые 5 мл этой суспензии содержат 25 мг тонко измельченного активного ингредиента, 200 мг натрийкарбоксиметилцеллюлоэы, 5 мг бензоата натрия, 1,0 г 20 раствора сорбита. Фармакопея США, и 0,025 мл ванилина.Вводимая инъекцией композиция.Парэнтеральная композиция, пригодная для ввода путем инъекции, приго тавливается путем растворения 1 мас.% активного ингредиента в предназначенном для инъекции растворе хлористого натрия, Фармакопея США, ХХ, и регулирования величины рН раствора до 6"7.30 Раствор подвергается стерилизации общепринятыми способами.Применение.Для обнаружения и сопоставления противовоспалительного действия соединений данной серии и стандартных лекарств проводится испытание, основанное на стандартной модели артрита, которая показывает хорошую корреляцию с эффективностью действия 4 ОЗараженные артритом Обра(контрольные) Средний объем лапки, мл Средний объем лапки, мл 100 Не зараженные артритом(контрольные) Средний объем лапки, мл Средний объем лапки, млПроцент снижения по сравнению с контрольным средним объемом лапки. ным объемом лапки, Данные для некоторых соединений суммированы в 55 табл.2.Предлагаемые соединения сопоставляются также с индометацином, фенилбутазоном,ибупрофеном и аспирином,Чувствительные к дозе линии регрессии процента снижения строятся на полулогарифмической бумаге путем визуальной подгонки, и путем визуаль ного контроля определяется снижение ЕД 50% по сравнению с контрольсоединения на организм человека.Этой моделью является вызванный стимуляторами артрит у крыс. Установленный вызванный стимулятором артрит у крыс.В организм самцов крыс СЬаг 1 ез Ковчег 1,епхз (весом 130-150 г) через подошву задней правой лапки вводят путем подкожной инъекции О, 1 мл стимулятора (убитый нагреванием ОЕсо лиофилиэированный МусоЬасег 1 цш Ьцугсцш, суспензированный в минеральном масле в количестве 5 мг на 1 мл). В организм 20 контрольных крыс, не зараженных артритом, вводят путем подкожной инъекции минеральное маслоДают возможность артриту развиваться в течение двух недель. Замеряют объем лапки (задняя левая лапка, через которую. не производится инъекция), икрысы, в организм которых вводится стимулятор, отбираются и распределяются на обрабатываемые группы по 10 шт, так что каждая группа имеет одинаковую степень заболевания. Контрольные не заряженные артритом крысы распределяются на 2 группы по 10 шт. В организм этих крыс вводят через рот 10 мг/кг предлагаемого соединения или РЧААсасда (поливиниловой спирт 1%, ара- . вийская камень, Фармакопея США, 5%, метилпарабен 0,5%) в тот же день и в шесть последующих дней, Через один день после последней дозы замеряют объем лапки (через которую не осуществляется инъекция, задняя левая), используя дифференциальный измеритель объема Бяо Вазйе модели 7101, батываемая группа(ф =фенил) 7 12Испытание ЧгдсЬ 1 пр с использованием фенилхинона.Стандартный прием определения и сопоставления обезболивающего действия соединений, для которого получено хорошее соотношение с эффективсностью воздействия на человека, является стандартным испытанием ЧгхСЬыя с использованием фенилхинона, модификация испытания Берюпо 1 и др, Испытьваемое соединение; суспенэируемое в 1%-ной метилцеллюлоэе, вводится через рот в .организм связанных самок белых мышей (17-21 ч), по 5-20 мьппей на двойное слепое ис- . пытание. За 6 мин до начала проведения наблюдений путем внутрибрюшинной ;инъекции вводится водный (0,01%-ный фенип-пара-бензохинон) фенилхинон 0,20 мл на мьппь. Через соответствую. щий промежуток времени после ввода через рот испытываемого соединения 26. 4-снБО ф 4 РФ проводят наблюдения мьппей в течение10 мин на характеристическое растяжение или синдром УгхйЬ 1 пд, который. является показателем боли, вызванной5 фенилхиноном. Эффективная обезболивающая доза для 50% мьппей (ЕЛ у )рассчитьвается методом среднего перемещения Томпсона, момент максимальной активности определяется для мно 1 О гих из данных соединений. Данные,полученные для некоторых соединений,суммированы в табл.2 вместе с данными, полученными для некоторыхстандартных обезболивающих противо"15 воспалительных лекарств.1% снижения по сравнению с контрольным объемом лапки при указаннойцневной дозе,Таким образом, предложенный спо 20 об йозволяет получить соединения,обладающие противовоспалительнымИ/или обезболивающим действием..Патрушева Техред.НеБонк якушева Корректор С. Ыек едакт акаэ 4341/6 одписное твенно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул. Проектная, 4 Про ВНИИПИ Госу по делам 13035, Москва