Способ получения эргоалкалоидов (его варианты)

12 где К -иЗо-пропил, бое-бутил, изобутилили их солей, смесей их соединений или их солей отделением осаждением эргоалкалоидов общей формулы 1- в присутствии органических растворителей и спиртового раствора фосфорной кислоты из смеси, содержащей эргоалкалоиды формул 1 и 11снъ сн 0 1 и н ю-сн,Н 22198при проведенной при желании эпимеризации соединений формулы 11, о т л ич а ю щ и й с я тем, что, с цельюупрощения процесса, исходную смесь,содержащую алкалоиды общей формулы 1и/или И, а также эрготамин и/илиэргоксин, подвергают отделению осаждением или проведенной при желанииэпимеризации в присутствии 2095 мас7 воды в реакционной смеси,после чего в случае необходимостирастворитель частично удаляют упариванием, сгущенную реакционную смесьвыдерживают 1-7 сут. и отделяют осажденные в виде солей соединения об"щей формулы 1 с последующим переводом их в основания, Изобретение относится к усовершенствованному способу получения э гоалкалоидов общей формулы 1СН СНСН ОН -.Г 3 ФС ЬС, н1 известных фармакологически активных соединений, и его варианту,Цель изобретения - упрощение Процесса вследствие сохранения количественньм пар эпимерных алкалоидов, находящихся в исходном сырье,П р и м е р 1, В качестве исходного вещества берут 10 г смеси эргоалкалоидов следующего состава,мас.Е; эргокорнинин 53 (0,0094 моль); эргокриптинин 24 (0,0042 моль);-эргокриптинин 13 (0,0023 моль);неидентйфицированные растительные вещества О. Смесь растворяют в смеси 100 мл метанола, 2 мл (0,0345 моль) 857-ной водной фосфорной кислоты и 6 мл форм- амида.Раствор смешивают с 50 мл воды. Реакционную смесь выпаривают прй пониженном давлении и при 50 С дообъема 40 мл и затем оставляют прикомнатной температуре в течение 7дней в темноте, Осажденные кристаллыотфильтровывают, промывают два раза10 мл воды и сушат при 40 С в вакууме. Освобожденная из солей смесь оснований имеет следующий состав,мас,й:Эргокорнин ф 48с-Эргокриптин 22Р -Эргокриптин 12Использование алкалоида: 947(смесь фосфатов: 10,3 г),Удельное вращение смеси оснований:ГОЗр = -180 (с = ) хлороформ).П р и м е р 2, 1 О г смеси эргоалкалоидов следующего состава, мас,Х:аргокорнин 39 (0,00692 моль); ос -эргокриптин 15 (0,00263 моль); р -эргокриптин 3 (0,000520 моль); эргокорнинин 2 (0,00479 моль); р -эргокриптинин 2; неидентифицированныевещества растительного происхождения7 - растворяют в смеси 100 мл ацетона, 7,мл формамида и 6 мл (0,104 моль)857.-ного водного раствора фосфорнойкислоты. В раствор добавляют 100 млводы, Затем смесь выпаривают при по 0 ниженном давлении до объема 50 мл,Сгущенную смесь оставляют на 3 ч при80 С, затем на 24 ч при комнатнойтемпературе. Продукт выделяют описанным в примере 1 способом. Получают 9,8 г фосфатной смеси эргоалкалоидов. Освобожденная из нее смесь оснований имеет следующий состав, мас.Е:Эргокорнин 61с(-Эргокриптин . 20-Эргокриптин 4Использование алкалоида: 987,Урельное вращение смеси оснований; Го 3= - 185 ,с = 1, хлороформ).Р. р и м е р 3, В качестве исходного вещества берут 10 г смеси эргоалкалоидов следующего состава, мас,7: эргокорнин 39 (0,00619 моль); Ы -эргокриптин 15 (0,00260 моль); ф -эргокриптин 3 (0,000520 моль); эргокорнинин 27 (0,00479 моль); оС -эргокриптинин 7 (0,00122 моль); д.-эргокриптийин 2 (0,00035 моль); неидентифицированные вещества растительного происхождения 7. Смесь растворяют при комнатной температуре в смеси 100 мл метанола и 8 мл ледяной уксусной кислоты. В раствор добавляют при перемешивании 7,76 г (0,0647 мл) дигидро-. фосфата натрия и реакционную смесь перемешивают при 35-40 С 2 ч, Затем смесь перемешивают с 80 мл воды иовыпаривают при 50 С в вакууме до объема 70 мл, Сгущенную смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Затем продукт отделяют описанным в примере 1 способом, Получают 10,6 г фосфатной смеси, Освобожденная из нее смесь эргоалкалоидов - оснований имеет следующий состав, мас.й:Эргокорнин 61Ы -Эргокриптнн 20Р -Эргокриптин 5Использование алкалоидов: 987,Удельное вращение смеси оснований: о 3 = -183 (с = 1, хлороформ):П р и м е р 4. В качестве исходного вещества берут 1 О г смеси эргоалкалоидов, которая имеет следующий состав, мас.Х: эргокорнинин 45 (0,00798 моль); с 1. -эргокриптинин 23 (0,00402 моль); р -зргокриптин., 12 (0,0021 моль); неидентифицированные вещества растительного происхождения 20. Смесь суспендируют при комнатной температуре в смеси 100 мл метанола и 10 мл ледяной уксусной кислоты, При перемешивании добавляют 11 г (0,081 моль) дигидрофосфата калия иО смесь перемешивают при 40 С 2 ч, Затем смесь перемешивают с 80 мл воды и выпаривают в вакууме при 45 фС до 122298 4,объема 70 мл. Сгущенную смесь оставляют при комнатной температуре на24 ч. Продукт отделяют описанным впримере 1 способом, Получают 11,9 гфосфатной смеси эргот-алкалоидов,Освобожденная смесь оснований имеетследующий состав, мас.Х:Эргокорнин 37о -Эргокриптин 1910 - Д -Эргокриптин 1 ОИспользование алкалоидов: 987,Удельное врещение смеси оснований:о 1, = -186(с = 1, хлороформ). 15 П р и м е р 5. В качестве исходного вещества берут 1 О г смеси оснований следующего состава, мас,7.:эргокорнин 45 (0,00798 моль); о -эргокриптин 25 (0,00437 моль); р -эргокриптин 10 (0,00175 моль); эрготамин4 (0,000698 моль); неидентифициро-.:ванные вещества растительного происхождения 16, Смесь суспендируют всмеси 100 мл метанола и 3,5 мл форм-амида. В суспензию добавляют при перемешивании 2,45 г (0,0163 моль) Ввинной кислоты и 100 мл воды, Реакционную смесь выпаривают в вакууме максимально при 30 С до объема 30 мл и 30затем оставляют при -5 С на 2 чПродукт отделяют описанным в примере1 способом. Получают 10,45 г смеситартратов эргоалкалоидов. Освобожденная из этой смеси солей смесь оснований имеет следующий состав,мас,Е:Эргокорнин 41Ы -Эргокриптин 221 Ь -Эргокриптин 9,1Эрготамин 0,2Использование алкалоида: 943,Удельное вращение смеси оснований:д, = -185 ф(с = 1, хлороформ).П р и м е р 6, В качестве исходного вещества служат 1 О г полученной 45 ферментациеи смеси эргоалкалоидов счследующего состава, мас,Х; эргокор:нин 38 (0,00674 моль); оС -эргокриптин 23 (0,00402 моль); ф -эргокриптин 12 (0,00209 моль); эргонин 18(0,00312 моль) 1 неидентифицированныепримеси 9,Смесь растворяют в 500 млэтилацетата. Раствор экстрагируютодин раз при помощи 100 мл, затемчетыре раза, каждый раз при помощи 55 20 мл смеси формамид 1 вода:фосфорнаякислота в отношении 10:87:3 с величиной рН 1,8. Водные фазы соединяюти этилацетат экстрагируют из воднойфазы добавкой 50 мл четыреххлористого углерода. рН водной фазы, не содержащей этилацетатустанавливают при интенсивном перемешйвании с концентрированным аммиаком до 3,5. Фосфаты эрготоксин-алкалоидов начинают сразу осаждаться, и при 10-часовой выдержке при 5 С основное количество осаждается, Осажденную смесь солей дважды промывают 20 мл воды и затем сушат в вакууме максимально при 40 С, Полученный при фильтровании маточный раствор идет на дальнейшую переработку, Получают 9,8 г фосфатной смеси, в которой основания распределяют следующим образом, мас,7:Эргокорнин 45д.-Эргокриптин 26Р-Эргокриптин 15Эргонин 1Удельное. вращение смеси оснований: Ы 3 = -183 (с = 1, хлороФорм),Величину рН маточного раствора устанавливают до 7 при помощи концентрированного аммиака, осажденный осадок отфильтровывают, дважды промывают 20 мл воды и сушат в вакууме максимально при 40 С, Получают 2,28 г содержащей в основном эргоксин-алкалоиды смеси оснований следующего состава,:Эргонин 72Эргокорнин 7с.-Зргокриптин 4- Эргокриптйй 2П р и м е р 7. В качестве исходного вещества применяют 10 г полученной ферментацией смеси эргоалкалоидов следующего состава, Е: эргокорнин 15 (0,00266 моль); о -эргокриптин 11 (0,00192 моль) Ъ -эргокриптин 17 (0,003,вдоль); эргокорнинин 6 (0,0016 моль); о -эргокриптинин 9 (0,00105 моль);-эргокриптинин 2 (0,00035 моль); эрготамин 7 (0,00122 моль); эрготаминин 4 (0,000698 моль); эргонин 5 (0,000869 моль); эргонинин 3 (0,00052 моль); эргоптин 2 (0,000354 моль); эргоптинин 8 (0,00142 моль); неидентифицированные примеси 11. Смесь растворяют в смеси 100 мп метанола, 5 мл диметилформамидаи 6 мл концентрированной водной фосфорной кислоты, В раствор добавляют 400 мл воды. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении макси 30 мально при 40 С до объема 300 мл. Величину рН кристаллизуемого раствораустанавливают до 3, затем смесь пере 5 мешивают при 0 С 20 ч, Кристаллы отфильтровывают, дважды промывают 20 млводы и сушат в вакууме максимальнопри 40 С, Полученный при фильтровании кристаллов маточный раствор нап-, О равляют на дальнейшую переработку;Получают 5,62 г фосфатной смесиэргоалкалоидов. Основания находятсяв этой смеси в следующем отношении, Е:5 Зргокорнин 29о( -Эргокриптин 22-Эргокриптин 31Эрготамин 0,5Эргонин 0,520 Эргоптин 0,3Удельное вращение смеси оснований: ГсС 1, = -181 (с = 1, хлороформ).Из маточного раствора описанным впримере 6 способом получают 4,48 г 25 содержащей.в основном эрготамин- иэргоксинкомпоненты смеси алкалоидовследующего состава, 7:Эрготамин 9Эр гатаминин 8Зргонин 8Эргонинин 8Эргоптин 7Эргоптинин 13Эргокорнин 2Эргокорнинин 7Ы-Эргокриптин 1Ы -Эргокриптинин 16Р-Эргокриптин 1р-Эргокриптинин 240П р и м е р 8. В качестве исходного вещества применяют 10 г полученной ферментацией смеси эргоалкалоидов следующего состава,Е: Эрго 45корнин 25 (0,00443 моль) эргонин 3ф(0,000360 моль); неидентифицированные примеси 12, Смесь растворяют всмеси 40 мл формамида и 5 мл концент",рированной фосфорной кислоты, Послеполного растворения добавляют 40 млводы, рН раствора при интенсивном перемешивании с помощью концентрированного аммиака доводят до 3. Содержа222198 Составитель И, ФедосееваТехред Г.Гербер КорректорА, Обручар Редактор М. Циткина Заказ 1623/61 Тираж 379 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж Раушская наб., д.4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород,. ул. Проектная, 4 щий осадок раствор оставляют при 0 С на 3 ч. Затем твердый продукт отфильтровывают, дважды промывают 20 мл воды и сушат в вакууме максимально при 40 С. Получают 5,82 г фосфатной смеси эргоалкалоидов, Основания находятся в смеси в следующем отношении, 7:Зргокорнин 40 10д.-Эргокриптин 21-Эргокриптин 17Зргоксина иэрготамина 2Полученный при отфильтровывании фосфатной смеси маточный раствор перерабатывают описанным в примере 6 способом. Получают 4,82 г. содержащейв основном соединения общей форМулы 11 и эргоксин-алкалоиды смеси, 20 Смесь имеет следующий соетав, 7.:Эргокорнин 24.-Эргокриптин 2Я-Эргокриптин 2Эргонин 5 25ЭргоптинЫ.-Эргокорнин 14Ы-Эргокриптинин 293-Эргокриптинин 13Эргонинин 4ф Эргоптинин 5О г смеси эпимеризуют и отделяют от эргоксин-алкалоидов, причем действуют следующим образом. 1 О г смеси растворяют в смеси 100 мл метанола, 2 мл 857-ной водной фосфорной кислоты и 6 мл формамида, В раствор до"бавляют 150 мл воды. Реакционнуюсмесь сгущают при пониженном давлении при 50 С до объема 100 мл и затемоставляют надней в темноте. Осажденные кристаллы отфильтровывают,дважды промывают 10 мл воды и сушатпри 40 С. Получают 6,46 г фосфатнойсмеси эргот-алкалоидов. Основаниянаходятся в смеси в следующем соотношении,7:Эргокорнин 21о-Зргокриптин 42ф-Эргокриптин 19Эргоксиналкалоиды 2П р и м е р 9. 1 О г сырого основания эргоалкалоидов, содержащего,:вес.Ж: эргокорнин 78 (0,01374 моль);эргокорнинин 3; эргометрина 10, раст",воряют в смеси 50 мл метанола и 3 мл857-ной водной фосфорной кислоты.Раствор разбавляют, устанавливают рН5,0. Затем реакционную смесь упаривают до 50 мл и выдерживают при комнатной температуре 30 мин. Выделившийся продукт отфильтровывают и промывают водой два раза по 5 мл, Выход10,1 г эргокорнинфосфата, Из него выделяют основание. Полученный эргокорнин содержит 1 Х эргокорнинина именее 27. аргометрина,Использование алкалоида: 977Удельное вращение:01 = -187