Способ получения тизоля-комплекса тетракоптан гидроксотетракис(окси-3, 4-дигидроксипропил)титана с декан-1, 2, 3-тригидроксипропаном, обладающего транскутанной проводимостью медикаментозных добавок

".)"йЧ СПИ ОБРЕТЕНИЯ АНИЕ К ПАТ 2 и Г.П.Лопатина др, нРадиобиологиян ,522,ЕНИЯ ТИЗОЛЯ - КОМТАН ГИДРОКСОТЕТРАДРОКСИПРОПИЛ)ТИТА- ТРИГИДРОКСИПРОПАЕГО ТРАНСКУТАННОЙ МЕДИКАМЕНТОЗНЫХ Изобретение относится к способу получения нового комплекса титана, обладающего транскутанной проводимостью и который может найти применение в медицине.Цель изобретения - способ получения нового соединения, обладающего более высокой транскутанной проводимостью медикаментозных добавок через кожу и слизистую и меньшей токсичностью.Поставленная цель достигается способом получения комплекса тетракоптан-гидроксо-тетра кис(окси,4-дигидроксипро пил) титана с декан,2,3-тригидроксипропаном, заключающимся в том, что тетрабутоксититан подвергают взаимодействию с глицерином при мольном соотношении 1:14 при нагревании реакционной массы и одновременной отгонке образующегося бутилового спирта в вакууме с последующим добавлением к остатку подкисленной воды до рН 0,5-3,5 при массовом соотношении вода;остаток 1:1,8-1,9, Нижеследующие примеры иллюстрируют способ по Од 00 ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕВЕДОМСТВО СССР(21) 4905866/04 (22) 18.12.90 (46) 30.08.93. Бюл, В (76) И.В,Емельянова (56) С.П,Гроздов и 1971, т.11, вып.4, стр (54) СПОСОБ ПОЛУЧ ПЛЕКСА ТЕТРАКОП КИС(0 КСИ,4-ДИГИ НА С ДЕКАН,2,3- НОМ, ОБЛАДАЮЩ ПРОВОДИМОСТЬЮ ДОБАВОК(57) Способ .получения тизоля - комплекса тетракоптан гидроксо-тетра кис(окси,4-дигидроксипропил)титана с декан,2,3-тригидроксипропаном, Использование; в качестве транскутэнного проводника лекарственных веществ, Сущность изобретения. продукт: комплекс тетракоптан гидроксотетракис(окси,4-дигидроксипропил)титана с декан,2,3-тригидроксипропаном, БФ С 42 Н 1 ввОаТ 1, выход 100, Реагент 1: тетрабутокситан. Реагент 2: глицерин. Реагент 3: подкисленная вода, Условия процесса: при температуре 60 - 110 С. лиаизобретению и его биологическую активность,П р и м е р 1. В одногорлую круглодонную колбу, снабженную двурогой насадкой,мешалкой и обратным холодильником, помещают 452,09 г (4,914 моль) глицерина, Внагретый до 60 С глицерин при перемешивании порционно добавляют 119,18 г (0,351 амоль) тетрабутоксититана. Реакционную рмассу вакуумируют в роторном испарителепри температуре 80 - 10 о С и остаточномдавлении 2-5 мм рт.ст. до исчезновения запаха образующегося бутилового спирта, ОдК остатку в количестве 467,37 г, охлаж- фденномудо 80 С, приливают порционно при СОперемешивании 251,66 г (массовое соотношение еодэ остаток 1.1,86) подкисленнойводы (рН 0,5), Перемешивание проводят при. температуре 60-80 С в течение 1 ч,Получен продукт в виде крутого прозрачного геля, светло-желтого цвета в количестве 719,03 г,Найдено, : С 24,80; Н 9,10; Т 1 2,40.Вычислено, для Т 104 (СзН 702)4 (СзНвОз)ю (Н 20)4 о, (м.м, 2051,9), 6: С - 24,56; Н -9,16, Т - 2,33,Найдено по 1,4795,ИК-спектр вещества получен на спектрофотометре Яресогб 75 Я в слое между окон в области 500 - 4000 см . Спектр содержит характеристические полосы валентных и деформационных колебаний всех основных групп атомов (м, см ): 3380 (ОН), 1045 (С-О в С-Н перв,), 1112 (С-О в С-Н втор.), 995, 1045, 1112 (ассоциир;связь Т 1-О-С);1640 (Н-ОН); 2935, 2880 (С-Н); 1220 (СН 2).Получение сольватокомплекса глицератов титана подтверждено данными рефрактометрического и термогравиметрического методов исследования.Считая показатель преломления для механической смеси величиной аддитивной, рассчитывали по смеси для этого состава, с учетом процентного содержания при по для Т 04(СзН 202)4 = 1,5296по для СЗН 803 = 1,4729по 2 для Н 20 = 1,3330по смеси =1,5296 хх 0,2007 +1,4729 хх 0,4484 + 1,3330 0,3509 - 1,4350.Для сольватокомплекса найдено по-1,4780-1,4800.Показатель преломления вещества, экспериментально найденный, значительнобольше вычисленного для смеси (1,4780 -1,48001,4350),Термогравиметрические исследованиявещества, полученного по предлагаемомуспособу, проведенные на дериватографесистемы Паулик и Эрдей, при скорости нагрева 5 /мин, в вакууме, приведены втабл.1.Подтверждают наличие сольватокомплекса сравнительные данные термогравиметрического анализа глицерина иглицерата титана, полученные в аналогичных условиях (табл.2).Наличие сольватокомплекса подтверждается также и высокой коллоидной стабильностью.П р и м е р 2. К 159,70 г (1,736 моль)глицерина при перемешивании порционнодобавляют 42,10 г(0,124 моль) тетрабутоксититана, Реакционную массу вакуумируют вротационном испарителе при температуре100 - 130 ОС и остаточном давлении 15 - 20 ммрт.ст. до исчезновения запаха образующегося бутилового спирта, К остатку в количестве165,10 г приливают при перемешивании порционно подкисленную воду (рН 1,5) 91,72 г(весовое соотношение вода:остаток 1;1,8),Смесь переносят в склянку с пришлифован 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ной пробкой и перемешивают на вибратореи ри 20 . 5 С втечение 3 ч,Получают продукт в виде крутого полупрозрачного геля, светло-желтого цвета вколичестве 256,82 г.Найдено, : С 24,20; Н 9,30; Т 2,10,Вычислено, для Т 04(СзН 702)4(СзНэОз)ю(Н 20)41(м.м,2070) 6 С 24,35; Н9,18; Т 2,31.Найдено: по 1,4780ИК-спектр вещества получен аналогично по примеру 1, содержит характеристические полосы валентных и деформационныхколебаний всех основных групп атомов (м,см ): 3380 (ОН), 1042 (Св С-Н перв.);1110 (Св С-Н втор.); 990, 1042, 1110(ассоциир, связь Т 1-0"С); 1640 (Н-ОН); 2930,2882 (С-Н); 1220 (СН 2).П р и м е р 3, К 72,99 г (0,793 моль)глицерина при перемешивании порционнодобавляют 19,24 г (0,057 моль) тетрабутоксититана. Отгоняют образующийся бутиловыйспирт в постепенно увеличивающемся вакууме до 5 - 10 мм рт.ст. и температуре 60110 С; К остатку в количестве 75,46 гприливают при перемешивании порционно39,70 г подкисленной (рН 3,5) воды (весовоесоотношение вода;остаток 1:1,9) и нагревают при 30-60 С и перемешивании,Получают продукт в виде крутого полупрозрачного геля, светло-желтого цвета, вколичестве 115,16 г.Найдено, : С 25,02; Н 9,00; Т 2,60.Вычислено, для Т 0(СзН 702)4 (СзНэОз)ю(Н 20)з 9 (м.м.2034), в: С 24,78; Н 9,14; Т2,35.Найдено по1,4800.ИК-спектр вещества получен аналогично примеру 1, содержит характеристические полосы валентных и деформационныхколебаний всех основных групп атомов (и,см ); 3380 (ОН), 1045 см (Св С-Нперв,); 1112 (Св С-Н втор.); 990, 1045,1112 (ассоциир.связь ТЗ-О-С), 1645 (Н-ОН);2930, 2882 (С-Н); 1220 (СН 2),П р и м е р 4, (Приведены условия, вкоторых смешанный сольватокомплекс глицератов титана не образуется).К 120,50 г (1,310 моль) глицерина приперемешивании порционно добавляют31,96 г (0,094 моль) тетрабутоксититана. Отгоняют образующийся бутиловый спирт впостепенно увеличивающемся вакуумедо 5 - 10 мм рт.ст, и температуре 60 - 110 С,К остатку в количестве 127,66 г приливаютпри перемешивании порционно 68,94 г подкисленной (р Н 3,7) воды (весовое соотношение вода:остаток 1;1,85) нагревают при30 - 60 С и перемешивании.1838318 51015 20 30 таток 1:1,8-1,9,Таблица 1 Получают не гель, а массу в виде белой подвижной непрозрачной жидкости,При пероральном введении тизоля (комплекса тетракоптан-гидроксо-тетракис(окси,4-дигидроксипропил)титана с декан,2,3-тригидроксипропаном) мелким лабораторным животным иэ расчета 20,0- 30,0 г/кг веса признаков интоксикации не было обнаружено. Пероральное однократное введение препарата и его введение в течение месяца ежедневно из расчета 20,0 г/кг веса не вызвало ухудшения состояния животных. При гистологическом исследовании дегенеративных изменений органов животных не выявлено. Гибели животных не наблюдалось. При попытке ввести животным в желудок максимальное количество препарата наблюдался ряд изменений, вызванных рефлекторным действием через центральную нервную систему за счет переполнения желудка: одышка, двигательное беспокойство и т.д. Все эти изменения быстро исчезли при выведении через зонд избыточного количества препарата, Гибели животных не было.По данным экспериментальных исследований токсическое действие препарата отсутствует, определение .Оо из-за этого не представляется возможным.Для изучения транскутанной проводимости медикаментозных добавок препарата изготовлена полярографическая ячейка, герметично разделенная на две равные части кожей новорожденного крысенка, которая наиболее соответствует по проницаемости и общим свойствам коже человека. Объем ячейки 0,1 мл. Вчасть ячейки вносилась медикаментозная добавка в виде 1 %-ного раствора, приготовленного на физиологическом растворе хлористого натрия, 1 часть заполнялась физиологическим раствором хлористого натрия (0,9%). После каждого исследования обе части ячейки тщательно промывались от вносимых в них веществ дистиллированной водой и высушивались. Время появления медикаментозных добавок во второй части ячейки регистрировалось полярографическим методом на полярографе Орион(Венгрия) с помощью платинового (рабочего) и каломельного (вспомогательного) электродов. Затем проводили исследования, внося в 1-ую часть ячейки 1% растворы медикаментозных добавок, приготовленных на смеси физиологического раствора и диметилсульфоксида или комплекса тетракоптан гидроксотетракис(окси.4-дигидроксипропил)-титана с декан,2,3-тригидроксип ропаном), взятых в различных концентрациях, Результы представлены в табл.3.Группа сравнения проведена с применением диметилсул ьфоксида, обладающего выраженной транскутанной проводимостью.Добавление вчасть ячейки диметилсульфоксида соответственно 10,25,50% ускоряло проведение медикаментозных добавок на 18,3-36,6%; 38,3 - 53,7% и 41,757,2%, Добавление в 1-ую часть ячейки нового соединения в тех же концентрацияхвызывало ускорение резорбции добавок на81,5 - 85,0%; 91,0 - 91,1%, 91 - 92,5% Увеличение концентрации комплекса тетракоптан гидроксо-тетракис-(окси,4 дигидроксипропил)титана с декан,2,3- тригидроксипропаном свыше 25% не вызывало значительного усиления резорбции через кожу,Новый препарат значительно активнее диметилсульфоксида проводит медикаментозные добавки через кожу,Формула изобретения Способ получения тизоля - комплекса тетракоптан гидроксотетракис(окси,4-дигидроксипропил)титана с декан,2,3-тригидроксипропаном, обладающего транскутанной проводимостью медикаментозных добавок, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что тетрабутоксититан подвергают взаимодействию с глицерином при малярном соотношении 1:14 при нагревании реакционной массы и одновременной отгон ке образующегося бутилового спирта в вакууме с последующим добавлением к остатку подкисленной воды до рН 0,5-3,5 при массовом соотношении вода;ос1838318 Продолжение табл. 1 Таблица 2 Таблица 3 Время регистрации медикаментозных добавок во П-ой части полярографической ячейки (минуты). Редактор Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 101 Заказ 2901 Тираж ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5