157056

Класс А 611 с; 3011, 2 о 1 С 07 с; 12 о, 25 о;157056 СССР К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Подписная группа Л 139 И. В. То 1 згов, С. 1., Анднченко и А. В. Платонова СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ д, 1-ЭСТРОНА Заявлено 18 мая 1962 г. за ЛЪ 778652 3 16 в Комитет по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Опубликовано в Бюллетене изобретений н товарных знаков М 17 за 1963 г.Нз 0 сн,н,яо н с ОН СН,О Н Известны способы получения из винил-метокситетралола женского полового гормона с 1, 1-эстрона, широко используемого в качестве лечебного препарата при расстройствах половой сферы. при терапии рака, а такхке для производства других, более эффективных гормональных препаратов.Указанные способы, предусматривающие применение в качестве второго исходного компонента резорцнна, осуществляются в 12 стадий и не позволяют получить удовлетворительного выхода с 1,1-эстрона.В данном изобретении, с целью сокращения числа стадий и увеличения выхода целевого продукта, винил-метокситетралол конденсируют с 2-метилциклопентандноном,3. Полученное соединение в присутствии щелочных агентов обрабатывают п-толуолсульфокислотон, селективно гидрируют, восстанавливают калием в очищенном жидком аммиаке и превращают образовавшуюся смесь метиловых эфиров д, 1-эстрона и с 1,1-эстрадиола в Й,1-эстрон известными приемами.хт,доказанный синтез осуществляют в соответствии со следующей хемой:,л 5 /Сн,о зо Применяемые в каче тетралол и 2-метилцикло бами, соответственно, пер ворой из элоноо эфи нижеприведенной схеме; стве исходных прод ентандион,3 получ вый - из неролина, ч а щавелевой кислот уктов винил-метоксиают известными спосо. ерез метокситетралон, и ы и метилэтилкетона по с НР 1 О 1-Нзн2 5 фо осдН 5.Р В качестве промежуточных продуктов в процессе синтеза получают метиловый эфир (1, 1-эстрона и метиловый эфир )1, 1-эстрадиола, являющиеся исходными продуктами для получения 19-норстероидных гормонов, в частности, важного анаболического средства (1,1-19-нортестостерона.Для получения с 1,1-эстрона в соответствии с предлагаемым способом винил-метоксптетралол копденсируют с 2.метилциклопетандионом,3 в среде п-ксилола в присутствии щелочных агентов. Полученный 3-метокс 1-Л 188 9 -8, 14-секоэстратетраендиоп, 17 действием Оногдрата и-толуолсульфокислоты в средс ое;)зола поевращают в1,3,8,8,1 43 - м ето кс) -Л8 " -э с тр Я пен та е и оп - 1 7, ко тор ы й гидр и р уют и ад н и кил ем Р ен ея в м етил овы й эфир дегидр оэ ст р о н а . В о сст я но вл ен и ем послед- неГО л)етяллических калием В м(и,ком яз)миа 1 се получают слесь мети. ловых эфиров Г 1, 1-эстрона и с 1, -эстрадиог)а, которые без разделения полВерГают окислснпю х 1 эомовой смесью В среде ацетона, ПОП 1)енный мети:)овыЙ эфир с 1, 1-эстро)а переводят В с,-Эстрон известпыл)1 способами.Есл 11 в качестве целевого продукта хотят гюлучить метиловьш эфир (1, -эстрадно а, то восстановление метис)оного эфира дегидроэстропа метялл 1 Ческих 1 кялиеъ Осушеств;я 10 т В жидкОм я 8 лИакс, е подВерГ- нувшемся специальной осушке.Г 1 р и м е р 1. В трехГорло: колос, с.Ои(снОй мсха 1)Сс(ОЙ мешалкой, капельно)1 Воро)кой и холо.льиком, раство)От 40 г моногидрата 2-метнлциклопентантрио;)а,3,4 В 120 л этнленглн(оля. К раствору прибавляот 17,6 г ги;раз)ш-гидрата, перемсшнваот 3 - 5 лин и добявлгпот раствор 40 г едкого кали в 400 .1 л этиленгликоля, Смесь нагревают 30 л)ии при 150 С и 3 час при 180 С (прп этом отгоняется смесь воды и этиленглко )я), я зятем в вакууме отгоняют растворптельдосуха, Сухой остаток растворяют в 220 лл воды, охлаждают до - 5 - ОС и нейтрализуют соляной кислотой до рН-З,О. Вьшавший осадок отфильтровывают, промывают 80 1, холодной воды и сушат на воздухе, Получают 22,6 г (7 Р от теоретического количества) метилциклопентандиона с температурой плавления 206 208 С.П р и м е р 2. В трехгорлую колоу, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником с водоотделителем и капельной воронкой, помешают спиртовой раствор трнтона В,;тля полученя которого смешивают 3,7 г хлористого триметилбензпламмоння и раствор 1,1 г едкого кали в 10 1,г этанола с последующим отфнльт;)овызднием Выпавшего хлористого калия. Спирт отго:яют, приливают 50 л,г и-ксилолд и тщательно отгоняот остатки спирта. Раствор охлаждают, прибавляют 13,4 г 2-метилциклопентапдпонд,3, нагревают до кипения и приливают по каплям раствор 24,4 г винил-метокситетралола в 80 .г т-КСИЛОля. П 1 И 02 ВЛЕНИЕ П 1 одОЛЖ 210 Т ОКОЛО 30 Лия ПРИ ТЕМПЕрятурЕ 140 - 160 С, причем при этом отгоняется вода. Затем смесь кипятят 30 лия, охлаждают, отфильтровывают невошедшпй в реакцшо 2-метилциклопентандион,3, промывая его 30,л и-ксилола. Фпльтрат промывают 2 - 3 раза 5%-ных раствором едкого кали (по 30 нл), один раз 20 1,г воды, отгоняют в вакууме растворитель и кристаллизуют остаток прибавлением 5 лл спирта. Кристаллы отфильтровывают, промывают ледяньм эфиром, сушат на воздухе и получают 17,6 г 3-метокси-Л з 9 -8, 14-секоэстратетраендиона, 17 (49,5"; от теоретического количества, считая на исходный 1-винил-метокситетралол).П 1 имер 3. В трехгорлую колбмт снйб)кепи 0 мехйнической шалкой и обратным холодильником с водоотделителем, помещают 8,3 г полученного в предыдущей стадии дикетона, 60 л.г бензолд и 0,3 г МОНОГИдрятя т-ТОЛ) ОлсульфОКПСГОТЫ П КИП 5 ТяТ СМЕСЬ до ОКОНЧ- НИЯ ВЫДЕЛЕНИЯ ВОДЫ И ПОЯВЛЕНИЯ фНОЛЕТОВО-К 1 ЯСНОГО ОК 1 аШИВЯНИЯ (около 15 лия). Раствор охлаждают, промываот по два раза раствором соды и всдой, отгоняют в слаоом вакууме бензол, растворяют остаток В 15 ЛЛ ЭТИЛйцЕТяТя И ОСТяВ,яОТ КРНСТяЛЛНЗОВяТЬСя, 1,ристяллы ОТСяСЬЯЮТ. ПРОМЫВй 10 Т 20,11,1 ЛЕдятого Эфрй П Сущдт тй ВоэдуХЕ Пт)лучают 6,6 г (85 то, от теоретического количества) 3-метокси-Лз 8 эстрапентас;ют,дс температурой плавлеия 108 - 1 ОС.П р и м е р 4, 1 г раствора, полученного в предыдуцей стадии ке- ТОНЯ В 20,ЬТ ТОТ)ДГтДРО(1)тП:1 чт ГИДР 1 РтЮТ В ПНСМТСТВ 111 1 , НтКЕ;151 Рсся. Через 80 исн (за это время поглощается 90 л, Во:орог 21 ИДРРОЗННЕ ПРЕРЫВД 10 Т, КЯТДЛНЗДТОР ОТфНЛЬТРЙВЫЗ 21 ОТ, ПОР)1 ЫВ 251 СГО На фнльт)Е 10 ЛЛ ТЕТргдро 1 раца, д НЗ фНЛЬтр:та З СЛЯОСМ ВЯКГЛ 1. ОтГОИ 5110 т ОольшуО часть 1 йстВР 1 нтс,тя. Вы 1(рнсГЯ(1(1 изовывдется 0,85 г т ещества с температурой плавле:пя 105 - 111 С, После двухкрдтпой ГтсренрНСТЯЛ,1 НЗац 1 Н НЗ 10,1. ЭТ;1:11 ЦЕТТЯ ПОЛт) Ч 210 Т О,т ) (70"ОТ тео)е.ического к,личествд метнлового эфира;егидроэстрона с температ рой плавления 116 - 118 "С.П р т: мер 5. Б трехго)лей пол-литровой колб)с, снйбже:Пой мехйнчс(кот )сПЯТкон, НЯ)тс тЬст зтзснко т Тр т(ОП 1 чя Пт тто 1 11)т- К 2, и, НдЕНСП;)у 1 ОТ 100 Л. 2 ММНЯКЯ, ВЫСттПЕНОГО П ропусКЯ;НСМ Ч(;)ЕЗ к(тлонкт с 0,1 кн)1 кь, прнлтвдот раствор 1 )стлоОГО э)тра дегндр(тзстронй в 75 лл тет 1)дгидрофт тдн;, пе;)с)Сцтвдют 3 - 5 .;я. нВ ТЕт 01 НС,) Лия ВВОдят 1,6 г )Етдт(ЛитЕСКОГКЯЛ;15. и)рЗО;",ВПийСя тем;то-синий рдств"р перемсшнзаюг прн те)Пердтуре -40 - 50 С 1,5 тПС, НЕбОЛЬШНМ И П(трця)и Пт)110 К)(я ЮТ 3,) 1 ХЛор ИСТОГО д М)ОНИ я (до ПО(ОГО ООССЦВСЧПВ 2 т 1 ИЯ рСтЗОр)ИСПйря 10 Т 2)1 мнд 1(, ПОСТСПСППО Нодпи);251 ТЕЛПЕрятурт до КО)НЯТНОй, ПО ОКОНаппп удяЛСННЯ Ч)тЫИЯКЯ(проба на лакмус) раствор охлаждают до - 5 - 6 С и приливают 30 лл воды. Верхний слой отделяют и трихкды экстрагируют эфиром. Объедипешые экстракты нейтрализуют прибавлением 10 г твердой углекислоты, проыают водой и сушат сульфатом магния или натрия, 11 осле отгонки растворителя в слаоом вакууме выпадает 0,8 г (80 в/о от теоре 1 ического количества) частично кристаллизующегося масла, представляющего собой смесь метиловых эфиров Й, /-эстропа и г 1,1-эстрадиола.При м ер 6. В трехгорлую колоу, снабженную механической мец 1 алкой, капельпой воронкой и термометром, помещают раствор 0,8 а смеси метиловых эфиров с 1,/-эстрона и с 1,/-эстрадиола, полученных па предыдущей стадии, в 20 л.г ацетона, в течение 10 .;1 ин дооавля 1 от раствор 0,75 г хромового ангидрида и 0,65 ля.г серпой кислоты в З,я.г воды и полученную смесь перемешива 1 от 6 час при 20 С. Затем прибавляют 20 лл воды, отделяют ацетоновый слой, а водный слой тринсды экстрагируют хлороформом (по 50 л 1 л). Ацетоновьш слой и хлороформный экстракт по отдельности взбалтывают с 0,25 а соды каждый, декантируют и сушат над сульфатом натрия или магния. После удаления растворителей остаток закристаллизовывается и получают 0,5 г продукта с температурой плавления 136 - 138 С. 1 ристаллизацией из 6 лл этилацетата получают 0,4 г (5 Ое/ от теоретического количества) метилового эфира с 1, Е-эстрона с температурой плавления 142 - 143 С,Предлагаемый спосоо позволяет упростить процесс получения с 1, /-эстрона и увеличить его выход.П р едм ет изобретенияСпособ получения д, /-эстрона из винил-метокситетралола, о тл ич а ю щ и й с я тем, что, с целью сокращения числа стадий и увеличения выхода, винил-метокситетралол конденсируют с 2-метилциклопептандионом,3 в присутствии щелочных агентов, полученное соединение обрабатывают л-толуолсульфокислотой, селективно гидрируют, восстанавливают калием в очищенном жидком аммиаке и превращают образовавшуюся смесь метиловых эфиров д, /-эстрона и с 1, г-эстрадиола в с 1, 1-эстрон известными приемами.Составитезь В, А, Таратута Редактор М, И. Бородина Текред А. А. Камышникова Корректор М. И. Эльмус Поди. к печ. 7/Х - 63 г. Формат бум. 70 Х 1081/16 Объем 0,26 изд. л.Заказ 2706/ 9 Тираж 400 Цена 4 коп.ЦНИИПР 1 Государственного комитета по де 1 ам изобретений и открытий СССРМосква, Центе, пр. Сеоова, д. 4Типография, пр. Саптнова, 2