Способ получения оптических антиподов пантолактона

ОП ИСАНИ ЕИЗОБРЕТЕН ИЯк пыенгу Союз Советских Социалистицеских Республик(32) 0 23) Приорите 06.73ГДР авударвтвенный квмхт Свввтв Инннетрав ССС пе делам нзебретеннй и еткрмтнй(45) Дата оп оваиия описания 1 9,1 ИностранцыЙоахим Шмидт, Кристиан Вайгепьг, Вопьфгани Вольфганг Шнайдермбере .,3Эщ остранное предприятн Феб Иенафарм Иена 1) Заавитег(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕ АНТИПОДОВ ПАНТОЛАКТОНА ают чных про аммония ров панто- изомерммониа) тоат амме вращает.ые проиэотце ние ачестцесса и упучшени 5 техн оп огни чесИзобретение относится к способам получения оптических антиподов пантопактона.Пантопактон широко испопьзуется дляполучения витаминоактивных пантотенатов(например, пантотената капьция) или пантотенипового спирта. Так как биопогическуюактивность проявляют топько 3 (+) - соединеттия, необходимо разделение на ранематы.Известен способ разрушения рацемнческого пантопактона на оптические изомеры с помощью селективной крнстаппизации.Рацемическийпантопактон переводят в пантоат аммония путем добавпения аммиачнойводы н нагревания при 65-70 С в тече 0ние 5 час, который затем испопьзуют дпяразделения 3 и Ь - пантоата аммония в специфических растворителях11,Из получающихся при этому - н ( -пантоатов аммония поспе кислотного расщепления выделяют соответствующие оптически ргактивные пантопактоны,Оптическая чистота соли пантоиновой.кислоты составпяет 67,5-90,2%,Однако наряду с жепаемым пантоатомаммония образуются пантамид и ряд других 25 продуктов, таких как амины, амиды и тдалее, которые отрицательно впияют надальнейшую сепективную кристаппиэацию,так как при атой кристапниэации даже небольшие копичества побо дуктов. При применении пантоата дпя раздепения оптических изоме пактона невозможна рацемизациа ного компонента ( Ь -пантоата а непосредственно, так как Ь -пан ния при усповиях рацемизации пр ся в различные, уже перечиспенн водные.11 епью изобретения явпаетса у ва цепевого продукта.Предпагаемый способ попучениа опта ких антиподов пантопактона взаимодействием Э( - пантопактона с основными соединениями, отделением полученной сопи Э(,-пантопактона путем сепективной кристан лизации иэ полярного растворителя с последующим выдепением и-ипи Э- пвнФбпакто на отпнчается, тем, что в ачестве основ ных соединений используют гидроокасьЭтот продукт без переработки можно опять использовать дпя расшеппвния. 35Пентоет пития, попучеемыйпутем кристеппизеции иэ полярных растворитепей в виде рацематной смеси, можно также ресшеппять на оптические иэомеры обычными электростатическими методами разделения. 40П р и м е р 1. В сосуде с мешалкой и обратным хоподильником в течение 1,5 час кипятят 1,00 кгЩгпентопектона 1,5 и воды и 0,3 кг карбоната пития. По окончании образования СОгорячую реакционную смесь 45 фипьтруют, при этом регенерируют 0,025 кг карбоната лития. Из фипьтрета поспе охпаждения при пвремешивании получают 0,700 кг ПЬ" пантоата пития с 1 моль крнстеллизационной воды (53,0% от теоретического), 50 т. пп, 107-110 С. Упериванием маточного раствора попучают ешв 427 от испопьзовенного 3,1-пентопактона в видеД,-пентоатепития,П р и м е р 2. При перемешнвании и кипении в течение 2,5 час проводят реакцию 1,0 кгЭ,е.-пантопектона 250 и метанопа и 0,34 кг моногидрета гидроокиси пития. Поспе этого, пропуская двуокись угперода,устанавпивают рН 75 и горячим 60 55 ипи карбонат пития, выделяемый (,- пантоат пития подвергают рацвмизеции в попярном растворитепе при 120-180 С в присутст вии основных катапиэеторов.Предпочтитепьно использовать в качест вв основных солей пития кербонат пития, я в качестве основныхкателизеторов - епифвтическив амины ипи гидроокиси, ипи карбонаты шепочных металлов.Испопьзованив ,-пантоете пития дпя 10 ресщеппения на оптические антиподы позвопает сократить время образования соли до 1,5 час, увезичить оптическую чистоту целевого продукта до 87-98%, осуществить рацемизацию 4-пантоете лития в течение 15 4 час, Кроме того, можно использовать сырой пантопактон при достижении одновременно хорошей чистоты при получении Щ пантоата пития по высокотемпературному коэффициенту растворимости и термо стабипьности.Папучаемая в виде побочного продукта нвжвлатепьная оптически активная формапентоета пития растворяется в полярном растворитепе, преимущественно в низ шем спирте, ипи есуспендируется в данном, случае в присутствии основных катепизаторов, например апифатичвских аминов, гидро- окисей щелочных металлов ипи. кербонетов щепочных мвтелпов, при повышенных тем пературах преимущественно при 12 С 180 С рацемизуется вЭ,Ьпантоат пития. отфидьтровывают образовавшийся кербонатпития,Из фипьграта после охпеждения вьедепяют 620 г 1-иантоете лития (52% от теоретического), т. пп. 180-182 С.После упаривания маточного раствораполучают еще 43% от испопьзованногопантопактона в виде моногидретаЭ,(гпантоета пития, т, пп. 107-110 оС.Л р и м е р 3. 334 ге.,е-пентоетв капьция,102 г оксапате пития и 600 г воды нагревают при первмешивании в течение 4 часс обратным хоподипьником до кипения. Смесьфипьтруютгорячей и отфипьтрованный оксапат кепьция промывают трижды 70 мп горячей воды, фипьтрат и промывные воды уперивеют в вакуумном испарителе до объема400 мп, Выделяют 254 гР)пантоате пития1э(74% от теоретического), т. пп, 107-11 б С,Из маточного раствора упериванием попучают еше 20% от испопьзованногоЭ),-пентопектона в виде 1)-пантоате пития.П р и м е р 4. 431 гфпантоата бария,128 г моногидрате сульфате лития н1000 мп воды кипятят при перемешивании в течение 6 час с обратным хоподипьником,Образовавшийся супьфат бария отфильтровывают горячим и трижды промывают с 80 мпгорячей воды. Фипьтрат и промывные водыдважды упаривают в вакуумном ееспаритеде,Всего получают 320 г моногидрата 2, 1,- пантоета лития (93% от теоретического),т. пп, 107-110 СП р и м е р 5. 50 г рацемическогопантоата лития и 10 гЪ-пантоата питиярастворяют в 110 мп метанола, нагреваядо 60 С, поспе чего раствор зетравпивеют0,1 г 3-пантоете пития. После 60 час перемешивания и поспедующего 3- часовогоспокойного отстаивания с помощью фильтрации выделяют и сушат выпавшие кристаппы,причем нопучают 19 г Э-пвнгорта пития соптической чистотой 98%с . 10 (с=10,0,вода).П р и м е р 6, 100 г рацемическогопантоета пития и 8 Г(,-.пентоете пития растворяют в 1,1 и этенола, нагревая до 62 С,Затем в раствор помещают затравочные крчстаппы 1-пееетоета лития, при перемешивенииохлаждают до 2 С и оставляют стоять не3 дня при этой температуре. Выпавшие кристе ппы отфи пьтр овывают, промывают 1 0 млэтанопе и 5 мп ацетоне и сушат. Попучают1 7 г , - пантоете лития с оптической чистотой87%, АЗУ 9,0 (с=10,0, вода),П ри м е р 7, 895 г 1)1 - пентоаталнтиярастворяют в 1800 мп метенопе при перемешивании и нагревании до 65 С, Деневэтот несыщенный раствор эетревливают крисГялпямн (до 1 Г) чистьех Х (ф)е ( ) -пан 1,577997Составите Техред М,Редактор О. Кузнецова Заказ 3248/54 Тираж 553 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по цепам изобретений н открытий 113035, Москве Ж, Раушсквя нвб., д. 4/5фипнвп ППП "Патент", г. Ужгород, уп, Проектная, 4 атов пития, Затем раствор прн перемешиваонии ахпвждают до 20 С со скоростью окопаждения 0,33 С/мин.Полученный кристаппиэат отсасываюти сушат при постоянном движении. бПолученный свободно текучий кристалпиэвт, который состоит ич рацематнойсмеси В-и) -йантаатов лития, сраэу же послесудки в свободном падении разделяют межЩ двуми пластинами электродов при сипе рполн 2-6 кв./см,При атом опучаются две фракции, оптическая чистота которых составляет 69%.Дпя удаления растворением частиЪ 1 соединения эти продукты обрабатывают квждый в течение 180 мин при перемешнваниис 1200 мп метанола при 25 а С и затем охлаждают до 10 С и перемешивают еше60 мин. После отстаивания, отсасыванияи сушки криствппов получают 102 г чисто-. 20го .О (+ ) - пвнтоатв пития, а также 108 гЬ (-)-пантоата лития,П р и м е р 8 (рацемиэация).В 1-литровом автокпаве нагревают до160 С раствор 57 г ц (-) - пантоата пития с 4,. 10,2 (с 10,0, воде) в 500 мпметанола й 5 мп диатипамина в течение 4 час,При этом устанавливают давпение 17 ати,После охлаждения удвпяют диэтиламинпутем отгонки и, добавляя. метвноп,попучают суспенэию криствпповЪь пвнтовта пития, которую по примеру 5,возвращаютнепосредственно в процесс рвцематного разделения.54 г (94, 6% от теоретического) испопь- З 5эоввнного Ь (-)-пвнтовта лития воэврашаютв видеИ =пантовта пития,П ри м е р 9.В 1-питровом автокпавеов течение 2,5 чвс нагревают до 160 С100 г(-)-пантоата пития, 500 мп метанона и 13,5 г моногидрвта гидроокиси пития, При этом устанввпивают давление17 ати. Дапое в смесь подают двуокисьуглерода до рН 75 (проверяют в фильтрате). 45Отфильтровывают образовавшийся кврбонат пития, фипьтрвт поспе упаривания цотребуемой концентрации (см. пример 5)опять испопьэуют в рвцемвтном разделении.Иэ использованного Ь (-)-панговтв пития50и процессвоэврвшвют 95% от теоретическогов видеЪЬ пвнтовтв пития. П р н м е р 10. Э (-)-Пвнтопвктон.В копбу с мещанкой эагружвют 20,0 г2 ОЭ (+) - пантоатв пития, х 3 ) 10,2( с 10,0,вода) т. пп. 190-192 фС,14 г воды, 14,5 г концентрированной сопяной кислоты, смесь перемешивают н нагревайт в течение 10 мин до спвбого кипения,После охлаждения полученный раствор трижды экстрвгнруют хлороформом (Зх 40 мп),Ог обьединенного хпороформного экстракта,удаляют при нагревании,до 90 бС при пониженном давпении (20 мм рт. ст.) в течение 10 мин. Получают 16,5 г Э (-) -пвнтопвктона (выход 975% от теоретического),А р 50,8 (с=5, вода),П р и м е р 11. Аналогично:описанномув поимере 10 иэ 20 г 1. (-) пвнтовта "пй 3 иапутем тех же операций получают 16,5 г1 (+)-пзнтопвктонв (выход 97,5%. от тео 2 О Оретического), а 1 508 (сэ вода). формула иэобретения 1. Способ попучения оптических антиподовпантопвктонв взаимодействием,-пантопактонв с основными соединениями, отделе нием попученной сопн 3,1;пантопактонв путем селективной крнстаппичвцни ич попярного растворитепя с поспедуюшнм выдепением (-чьипантопвктонв, о т л и ч и ю ш и Й- с я тем, что, с цепью упрошения технопогии процессаупучшенкя качества цепевого продукта, в качестве основного соединения испопьчуют гндроокись ипи карбонат пития, а вылепяемый Ь-пвнтоат пития подвергают рвцемиэации в попярном раствори- тепе при 120-180 С в присутствии основных катвпизаторов.2. Способ пои.1, отп ич а ю ш и й с я тем, что в качестве основных катвпиэаторов испоиьэуют апифатические амичы или .гидроокиси, ипн карбонаты щелочных. метвппов,Источники информации принятые во вниюмание при экспертизе:1. Невкцептованнвя заявка ФРГ М 1593874, кп. 126/01, 1970. пь В, ПотоцкийЛевицкая Корректор,Н. Ковалева