Способ получения 4-деокси-даунорубицина или 4-деокси доксорубицина

"щ е. УЧЕНИЯ 4 -ДЕОКС 4 - ЕОКСИ- ДОКС СУДЛРСТНЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИИ ОПИСАНИЕ ИЗ(56) Апопгпо Биагасо, Бег 8 о Репсо, Аггягдде Чг 8 ечапд апд Еес 1 ег 1 со Агсатопе. Апггасус 1 гпе спетдяггу; с 11 гесг сопчегя 1 оп оГ с 1 аупогпЬсгп Спе о-агаЬпо, Ь-гхЬо апс 1 1.-ху 1 оапа 1 оеоея,Р апс 1 яе 1 есг 1 че деохудепаггоп аг ССагЬоЬудг. КеяеагсЬ, ч.98, 1981, 1). 1-3.(54) СПОСОБ ПОЛ И-ДАУБ ИНА ИЛИ ОРУБИ НОРУ ИЦ Д ЦИНА(57) Изобретение касается производных антрациклингликозидов, в частности4 -деокси-даунорубицина (1) или 4 деокси-доксорубицина (11), которые, как обладающие противоопухолевым действием, могут быть использованы в медицице. Для повьшения выхода, упрощения процесса и расширения ассортимента процесс ведут реакцией 4 -эпи-трифторацетилдаунорубицина и ангидрида трифторметилсульфоновой кислоты в среде хлористого метилена в присутствии безводного пиридина при ОС с последу ющим промыванием водным раствором бикарбоната натрия, водой, раствором НС 1 и затем водой. Органический высу шенный раствор используют в реакции с иодидом тетрабутиламмония при 30 С, после чего промытый раствор подвергают восстановительному дегалогенированию в безводном толуоле при кипении с помощью гидрида трибутилолова в присутствии с 1,с -азо-бис-изобутиронитрила с последующим осаждением в петролейном эфире и отделением осадка, который затем пбдвергают слабому щелочному гидролизу водным 0,1 н.ИаОНопри 10 С в среде ацетона с последующим переводом свободного основания 1 в хлоргидрат обработкой метанольным раствором НСГ до рН 4,5, дальнейшим экстрагированием СНСГ и отделением кристаллического гидрохлорида 1 с т. пл. = 160-64 С, Гс.3 = 296 (при концентрации в метаноле 0,05), Далее гидрохпорид 1 переводят в гидрохлорид 11 обработкой Вг в смеси метанола и диоксана в присутствии этилортоформиата с последующим осаждением в смеси этилового и петролейного эфира (2:1). Получечный красный осадок растворяют в смеси ацетона и водного НВг с последующей экстракцией СНСс и гидролизом водным раствором формиата натрия и переводом в гидрохлорнд 11. Полученное основание 11 имеет т. пл. 153 С, Ссср " = +340 (при концентрации в метаноле 0,05), гидрохлорид 11 - т. пл. 163 С; Гсс 1 = +320 (при концентрации 0,053в метаноле). Выход гидрохлорида 11 составляет 47,27.1Изобретение относится к способу получения 4 -деокси-даунорубицинаили 4 -деокси-доксоруби 1 ина общей формулы 1 СОСИИОН К - Н-деокси-даунорубицинК - ОН-деокси-доксорубицин127902 си-дауноруприбавляют 23 г тетрабутиламмонийиодида. Через ЗО мин при ЗР С превращение завершается, и реакционную смесь промывают последовательно 57,-ным водным раствором бикарбоната натрия, водой, 0,1 н. водным раствором соляной кислоты и водой. Растворитель удаляют выпариванием и получают соединение в сырой форме, которое очищают хроматографией на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента метилендихлориц, и получают 23 г укаэанного соединения (выход 757:); по данным масс-спектроскопии 11) 733,Проводят тонкослойную хроматографию на пластинках К 1 еэе 1 яе 1 Р 254 (фирма Мегс 1) с использованием смеси хлороформ ; ацетон (9:1 по объему), М = 0,54.П р и м е р 3, 4 -Деокбицин (К Н)" рируют до небольшого объема и подкисляют до рН 4,5 0,1 н. метанольнымраствором хлористого водорода, приэтом происходит кристаллизация ука занного соединения в форме гидрохлорида, имеющего т. лл, 160-164 С,-три раце рторметилсульфонилоилдаунорубицина в тиленхлорид отивоопухолевыми своиЦель изобретения - увеличение выхода целевых продуктов, упрошение процесса и расширение ассортимента целевых продуктов.Изобретение иллюстрируется следую- шими примерами.П р и м е р 1, 4 -Эпи-трифтор- метилсульфонилокси-Ю-трифторацетилдаунорубицинК перемешиваемому раствору 26 г 4 -эпи-Н-трифторацетил-даунорубицина в 650 мл безводного метиленхлорида и 32 мл безводного пиридина, охлажденному до 00 С, в течение 20 мин прибавляют раствор 11 мл трифторметилсульфонового ангидрида в 140 мп безводного метиленхлорида. Органическую Фазу промывают последовательно охлажденным 57.-ным водным раствором бикарбоната натрия, водой, 01 н раствором соляной кислоты и водой Органический раствор, высушенный над оезводным сульфатом натрия, использукт в .следующей стадии беэ дальнейшей очистки.Тонкослойную хроматографию проводят на пластинках Кеэе 1 яе 1 Р 254 (Фирма Мегс 1) с использованием смеси хлороформ: ацетон 9: 1 по объеу); М 0,45.П р и м е р 2. 4 -Деокси ацетилдаунормл раствора ЗО 3510 5 О Раствор 7,33 г 4 -деокси-иодо- Б-трифторацетилдаунорубицина в 200 мл безводного толуола обрабатывают при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота и при перемешивании 7 мл трибутилгидрида олова, кото-" рый прибаляют в течение 45 мин четырьмя порциями, и 1 г Ы.,с. -азо-бисизобутиронитрила. Через 1 ч восстановление завершается, после чего реакционную смесь охлажда.ют до комнатной температуры и выливают в избыток петролейного эфира 40-60 С). Осадок собирают фильтрованием, промывают петролейным эфиром и сушат под вакуумом, Получают 4,55 г 4 -деокси-Б- трифторацетилдаунорубицина с выходом 75 Е, Соединение растворяют в 300 мл ацетона и обрабатывают ЗОО мл 0,1 н. водногс раствора гидроокиси натрия при 10 С в течение 3 ч. К раствору прибавляют 0,1 н, водную хлористово - дородную кислоту до рН 45 и агликоны отделяют экстракцией хлороформом. Затем водный раствор доводят до рН 8,6 и повторно экстрагируют хлороформом. Объединенные экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, концентТираж 343 Подписное Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 П р и м е рцин; Я=ОН).0,35 г 4 -дескси-даунсмицин гидрохлорида,. полученного по методике примера 3, растворяют в 20 мл смеси без водного метанола и диоксана (1:3 по объему) и 0,35 мл "этилортоформиата.К этому раствору добавляют 1,4 мл раствора 0,93 г брома и 1 О мл хлороформа. Через 30 мин отстаивания при 10 комнатной температуре реакционную смесь вливают в 100 мл смеси этиловый эфир : петролейный эфир (2:1 по ,объему). Получающийся красный осадок после фильтрования и промывания этиловым эфиром растворяют в смеси 6 мл ацетона и 6 мл 0,25 н. водного бромистого водорода, Через 12-15 ч отстаивания при комнатной температуре смесь разбавляют водой и экстрагиру ют хлороформом. Водную фазу несколь-,. ко раз экстрагируют н-бутанслом и объединенные экстракты выпаривают под вакуумом до малого объема с получением 14-бромгликозидной производной, 25 которую затем растворяют в 6,7 мл 0,25 н. водногс бромистого водорода и обрабатывают 0,5 г формиата натрия в 5 мл воды.Реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре при перемешивании в течение 90-110 ч и затем выпаривают досуха под вакуумом. Получающийся остаток, растворенный в 120 мл смеси хлороформ : метанол (2:1 по объему), дважды промывают 2,5 -ным водным раствором бикарбоната натрия и затем повторяют экстракцию хлороформом. Объединенные экстракты хлороформа сушат над сульфатом натрия и 40 выпаривают до малого объема под вакуумом; рН полученного красного растнора доводят до 3,5 безводным метанольным раствором хлористого водорода; затем добавляют избыток этилово1го эфира для осаждения 0,17 г 4 -деокси-адриамицина в виде гидрохлсрида, Выход 47,2 . Т. пл, 163 С (с разложением); Гсг 7 = +320 гС=0,05, СН ОН), т, пл. основания 153 С (с разлож.), (м 7. = +340 (С=0,05, СНОН). Прово - дят тонкослойную хроматографию на Мегс 1 1 езе 1 ее 1 АГ в буфферных усло 4иях при рН 7 с М/15 фосфатом с. использованием в качестве элюента смеси метиленхлорид : метанол : вода (1 О:2:0,2 по объему); КГ = 0,13.Спектры ЯМР Диметилсульфоксид-д )1,17 (дуплет, СН -С - 5 ), 3,96 с (синглет, СНБО), 4,61 (синглет, 11 8 Гц, С-Н), 7,4-8,0 (мультиплет, ароматические протоны) 13,10 и 13,90 (дна синглета, фенольные гидроксилы),Формула изобретения1Способ получения 4 -деокси-даунорубицйна или 4 -деокси-доксорубицина с использованием щелочного гидролиза для снятия защитной трифторацетильной группы, заключающийся в том, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, упрощения процесса и расширения ассортимента целевых продуктов, 4-эпи-М-трифторацетилдаунорубицин подвергают взаимодействию с ангидридом трифторметилсульфоновой кислоты в среде хлористого метилена в присутствии безводного пиридина при температуре О С с последующим взаимодействием полученного промежуточного1-эпи-трифторметилсульфонилок и- К-трифторацетилдаунсрубицина с йодидсм тетрабутиламмония при 30 С и полученный 4-деокси-йод-Б-трифторацетийдаунорубицин подвергают восстановительному дегалогенированию в безводном толуоле при температуре дефлегмации в атмосфере азота с помощью гидрида трибутилолова нприсут стнии К, ог -азо-бис-изо-бутиронитрила и полученный 4 -деокси-Г-трифторацетилдаунорубицин подвергают слабому щелочному гидролизу с помощью 0,1 н. водного раствора гидроокиси натрия при 10 С с получением целевого 4-деокси-даунорубицина в виде свободногс основания, которое непосредственно переводят в хлоргидрат обработкой метанольным раствором хлористого водорода, который далее переводят в 4 -деокси-доксорубицин гидрохлорид обработкой бромом н смеси метанола и диоксана с последующим гидролизом водным раствором формиата натрия.