Способ получения 2-и 4-бромэстрадилов

ОПИСАНИЕ и 1 46366 союз Советских Соыналистических Республик(23) ПриоритетОпубликовано 15,03.75, Бюллетень1 Дата опубликования описания 26.09.7 та Министров СС. Н, Зонтова, К. К. Пивницкий и В, М. Ржезников Заявитель нститут экспериментальнои эндокринологии и химии гормонов Академии медицинских наук СССРСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 254 ОМЭСТРАДИОЛО Согласно изобрет выхода и упрощен бромирующего а ге трабромциклогексаПредлагается сп бромэстрадиолов б или эстрона, заклю мирование осущест тетрабромциклогекс качестве исходного эстрон, полученный дукт затем восстан щий бромэстрадиол ению с цеия процета исполдиенон.особ полромированчающийсявляют садиенона,соединепри броьавливают лью повышения сса в качестве ьзуют 2,4,4,6-теучения 2- и 4- ием эстрадиола в том, что бропомощью 2,4,4,6 причем, если в ия используют ировании пров соответствуюИзобретение относится к усовершенствованию способа получения 2- и 4-бромэстрадиолов, являющихся важными промежуточными продуктами в синтезе стероидных гормонов, обладающих широким спектром биологического действия, а также представляющих собой самостоятельный интерес в качестве стандартов для анализа биологических объектов.Известен способ получения 2- и 4-бромэстрадиолов путем бромирования эстрадиола Х-бромацетамидом, При этом получают бромэстрадиолы с низким выходом (5,5% 2-бром- и 25 - 40% 4-бромэстрадиолов), довольно сложным путем, так как для разделения целевых продуктов требуется использовать хроматографические методы,Бромирование преимущественно осуществляют в малополярном инертном растворителе, например смеси хлороформа и тетрагидрофурана, в интервале температур от - 10 до 5 +20 С, предпочтительно при - 10 С.2,4,4,6 - Тетрабромциклогексадиен - 2,5он(ТБЦГ) использовали ранее в качестве бромирующего агента для бромирования мо но- и бициклических фенолов.0 Предлагаемый способ представляет собойпрепаративный способ получения 2- и 4-бромэстрадиолов, позволяющий выделять прямой кристаллизацией из реакционной смеси 4- бромэстрадиол с выходом 50% и кристаллизацией из маточного раствора 2-бромэстрадиол с выходом 20%.Прим ер 1. К раствору 5,0 г (18,4 ммоль)эстрадиола в смеси 250 мл хлороформа и 30 мл абсолютного тетрагидрофурана (ТГФ) 0 прикапывают при перемешивании и температуре - 10 С раствор 8,2 г (19,6 ммоль) ТБЦГ в смеси 200 мл хлороформа и 80 моль абсолютного ТГФ. в течение 40 мин, после чего перемешивают еще 5 мин, при этом желтый 25 раствор постепенно обесцвечивается. Охлаждающую баню убирают и раствор перемешивают 20 мин при комнатной температуре до полного обесцвечивания, после чего обрабатывают 10%-ным раствором гипосульфита, 30 затем водой и осушают фильтрованием через4636161 Предмет изобретения Составитель В. ПастуховаТехред О. Гуменюк Редактор Е, Хорина Корректоры; Л. Денискина и И. Позняковская Заказ 2086/О Изд,1250 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 слой Мдс 104. Остаток (13,2 г желтого масла) после удаления растворителя кристаллизуют растиранием с этанолом и выделяет 3,60 г 4-бромэстрадиола с т. пл. 208 - 210 С. После перекристаллизации из этанола получают 3,25 г (50/,) продукта с т. пл. 215 в 2,5 С; а пР +40,3 С (с = 0,67; хлороформ); РРон (в) 282, 286 нм (2100, 2080), Литературные данные: т. пл. 213,5 - 215 С; а +43 С (с=1; хлороформ) вюн (в) 283 288 нм (2220, 2200).Маточник после выделения 4-бромэстрадиола упаривают и растиранием с этанолом выделяют 1,68 г 2-бромэстрадиола с т. пл, 190 - 192 С, а после перекристаллизации из этанола 1,32 г (20,4% ) продукта с т, пл. 195 - 196,5 С. Аналитический образец имеет т. пл, 199 - 200 С; а+92,3 С (с= 0,93; хлороформ) а,с (в) 287, 293 нм, плечо (3200, 3010), Литературные данные: т. пл, 197 - 198 С; а 1 р +104 С (с=1; хлороформ); Л,с (в) 287, 292 нм, плечо (3440, 3230),П р и м е р 2. Раствор 1,0 г (3,7 ммоль) эстрона в 40 мл хлороформа и 5 мл абсолютного ТГФ бромируют аналогично описанному в примере 1 с 1,6 г (3,9 ммоль) ТБЦГ и выделяют после обработки 1,25 г желтоватого масла, кристаллизующегося при растирании с этанолом. Кристаллы (0,64 г) растворяют в 20 мл этанола, прибавляют насыщенный спиртовой раствор МаОН до рН 9 и 0,5 г ХаВН 4,Смесь перемешивают 3 ч при 20 С, упаривают наполовину, приливают 10 мл воды и подкисляют концентрированной НС 1 до рН 7.Выпавший осадок отфильтровывают, перекри сталлизовывают из этанола и получают 0,5 г(39%) 4-бромэстрадиола с т. пл. 208 - 210 С, идентичного (проба смешения, ГЖХ-анализ) заведомому образцу,Из маточного раствора после выделения 4- 10 бромэстрона упариванием и растираниемостатка с этанолом получают 0,25 г вещества, которое восстанавливают аналогично описанному выше 0,15 г боргидрида натрия и после обработки выделяют 100 мг (8%) 2-бром эстрадиола с т. пл. 188 - 190 С, идентичногозаведомому образцу. 20 1. Способ получения 2- и 4-бромэстрадиолов бромированием эстрадиола или эстрона, отличающийся тем, что, с целью повышения выхода и упрощения процесса, бромирование осуществляют с помощью 2,4,4,6-те 25 трабромциклогексадиенона, причем, если в качестве исходного соединения используют эстрон, полученный при бромировании продукт затем восстанавливают в соответствующий бромэстрадиол.30 2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что процесс бромирования проводят в интервале температур от - 10 до +20 С в смеси хлороформа с тетрагидрофураном,