Средство для регулирования сокращения глазного зрачка
Похожие патенты | МПК / Метки | Текст | Заявка | Код ссылки
Номер патента: 2003331
Автор: Андерс
Текст
щ оп Щ туг Комитет Российской Федерации но натентям и товарным знакам ЛСАНИЕ ИЗ(71) Каби Фармация АБ Щ(73) Каби Фармация АБ (ЯЕ)(54) СРЕДСТВО ДЛЯ РЕГУЛИРОВАНИЯ СОКРАЩЕНИЯ ГЛАЗНОГО ЗРАЧКА(57) Изобретение относится к области медицины и касается средства для регулирования сокращения глазного зрачка. Вещество представляет собой холецистокинин, его С-кольцевой октапептид и их антагонисты для предотвращения миоза в глазу, например, во время хирургических операций и в случае воспаления сосудистой оболочки глазного яблока. 13 ип. Пили рректо ко экаэ 329 Тираж Подписно НПО "Поиск" Роспатента113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 ул 5,н,рина 1 оизводственно-издательский комбинат "Патент", г. УИзобретение касается использования холецистокинина и производных холесцистокинина в глазу (сужение зрачка) после некоторых типов обследований и операций, а также использования антагонистов холе, цистокинина или производных укаэанных антагонистов для предотвращения миозэ в глазу, например, во время хирургических операций и в случае воспаления сосудистой оболочки глазного яблока, касается офтальмологических составов, включающих активное количество холецистокинина, его производных или антагонистов, .Размер зрачка глаза регулируется двумя мышцами радужной оболочки, протиповоложными по характеру их действия, Одна из этих мышц, сокращаясь; приводит к дилатации зрачка (мышца-расширитель); действие этой мышцы контролируется нервными 5 10 15 волокнами симпатической нервной системы, 20Другая мышца (круговая мышца, располо-.женная по краям радужной оболочки глаза,т.е, рядом со зрачком) вызывает уменьшениеразмеров зрачка. Эта мышца управляется пэрасимпатическими нервами, использующими 25ацетилхолин в качестве медиатора,В течение длительного времени известно, что сокращение зрачка, т.е, миоз, можетбыть вызвано механизмом, отличным от механизма, связанным с высвобождением 30эцетилхолинэ, В частности, оно может происходить в результате реакции глаза на раз- .личного рода раздражения. Миоэ такойэтиологии не может быть предотвращенантагонистами ацетилхолина, например тэкими как атропин, Клинический миоз, вызванный раздражением; зачастую приводитк значительным осложнениям, например, вовнутриглазной хирургии. В случае увеитов(воспаление сосудистой оболочки глаза), 40особенно в случае иритов, этот тип миозаможр иногда приводить к росгу нежелательных последствий типа возникновенияс паек между радужной оболочкой глаза и хрусталиком. Миоз, вызванный механическим 45раздражением, излучался на экспериментальных животных; как известно было обнаружено, что такое раздражение вызываетпоявление пептидаочень похожего на вещество Р, высвобождаемое в глазу. Инъекция 50вещества Р. полученного синтетическим путем, в переднюю камеру привели к значительной контракции круговой мышцырадужной оболочки, что наводит на мысль отом, что данный случай миоза вызван указанным пептидом или близким к нему соединением.Однако следует отметить, что реакциязрачка иэ вещество Р вырьируется от видак виду в значительной степени. несмотря нэ то, что этот нейропептид был обнаружен иммуногистохимически в глазах многих видов, включая приматов, Было установлено, что эта реакция у приматов полностью отсутствует (Мандей и др., 1980 г.), Следовательно, у приматов миоз, вызванный раздражением, должен быть связан с каким-то другим веществом. Таким образом, действие некоторых нейропептидов зависит от присутствия или отсутствия рецепторов в ткани, раздражаемой синсорными нервами, и такое присутствие или отсутствие рецепторов и обсловливает очень сильное различие в реакции различных видов животных. По этой причине совершенно невозможно предсказать, какие условия будут значимы, например радужная оболочка кролика будет чувствительной. в отличие от радужной оболочки обезьяны или человека и/наоборот, хотя тот же самый пептид может быть идентифицирован в сенсорных нервах радужной оболочки различных ви-, дов.У кроликов раздражение будет приводить к высвобождению вещества Р иэ сенсорной нервной ткани в радужной оболочке, Сенсорные нервы радужной оболочки содержат ряд других потенциальных медиаторов, одним из которых является холецистокинин (ХЦК) или родственное ему вещество. Обнаружили, что ХЦК не вызывает миоэа у кроликов несмотря на то. что в сенсорных нервах он присутствует.Изучая вещество, вызвающее реак 1 чю миоза у обезьян в ответ на локальное раздражение, неожиданно орбнаружили, что ХЦК обладает весьма значительным действием у обезьян (Масаса 1 азссо 1 абз), ДоЗа, равная примерно 0;21 пмоль (800 пико- грамм), иньектированнэя в переднюю камеру, может оказать действие, равное по величине 1/2 максимального действия; почти максимальная величина наблюдалась при дозе; равной 1 пмоль ( =3,9 нанограмм). Фрагменты С-концевого участка пептида также активны,Сульфированная концевая последовательность 8 аминокислот обладает значительной активностью, примерно в 10 раэ превышающей активность целой молекулы ХЦК (рисунок 1 показывает, как может действовать инъекция ХЦКв переднюю камеру на размеры зрачка глаз у трех обезьян). Уменьшение размеров зрачка происходит также и в том случае, если этот фрагмент применяют в форме глазных капель (из данных, приведенных на рисунке 2., видно как нанесение ХЦКна роговицу глаза может5 10 20 25 30 50 55 повлиять нэ размеры зрачка), Последовательность аминокислот холецистокинина, его С-концевой октапептид и С-концевой тетрапептид следующие:ХЦК-ЗЗ,Лизин-Аланин-Серин-Глицин-АргининВ алин-Сер ин-Метионин-Изолейцин-Л и з и н Спэрагин-Лейцин-Глицин-Серин-ЛейцинАсперагин-Пролин-Серин-Гистамин- Аргинин-Изолейцин-Серин-Аспарагин-Тирозин -(5 ОзН)-Метионин-Глицин- Трипзофан-Метионин-Аспараген-Рпе-ИН 2.ХЦК 26-33 октапептид,Аспарагин-Тироэин.(ЯОэН)-Метионин-Глицин-Триптофан-Метионин-Аспарагин-Рпе-М Н 2.ХЦК 30-33 тетрапептид,Триптофан-Метионин-Аспарагин- РпеМН 2В других опытах.п чпго, показали, что ХЦК, С-концевой октапептид ХЦК, но не С- концевой тетрапептид ХЦК, могут приводить и контракции круговой мышцы радужной оболочки, выделенной из обезьяны (на рисунке 3 приведены кривые, описывающие зависимость величины реакции от кмулятивной дозы, рис. 3 - действие холецистокинина нэ радужную оболочку глаза обезьяны, рис, 4 - действие С-концевого октапептида (26-33), и ч 1 чо, нэ радужную оболочку глаза обезьяны,Очевидно, что С-концевой октапептид ХЦК является более сильнодействующим препаратом. Кроме того, различные антагонисты ХЦК (ХЦК блокаторы), такие, например, как Сй, также имеющий название"Лорглюмид" -О, а -4-(3,4-дихлорбенэиламино)-5-(дипептиламино)-5-оксопентановая кислота). "Прогюмид" - О, а -4-бензамидо- К,И-дипропил-глутэровой кислоты и 1 х 1-(4 хлорбензоил)- а -триптофан могут также оказывать эффективное действтие на ход кривых доза-величина реакции как в случае ХЦК, так и в случае С-концевого октапептида ХЦК, сдвигая вправо положение кривых или целиком блокируя действие ХЦК нэ круговую мышцу радужной оболочки глаза, выделенной из обезьяны (на рисунке 5-10 приведены кривые, описывающие зависимость величины реакции от суммарной дозы ХЦК и С-концевого октапептида ХЦК в присутствии актагонистов и без них (полученные данные свидетельствуют о том, что рецепторы ХЦК на гладких мышцах сфинктера радужной оболочки подвергаются прямой конкурентной блокаде, Более того, эксперименты свидетельствуют о том, что Лорглюмид является антагонистом ХЦК в отношении реакции миоэа также ии ч 1 чо. При иньекции 0,75,и г Лорглюмидэ в переднюю камеру кривая зависимости величины реакции от дозы ХЦК сдвигается вправо более чем на порядок (нэ рисунке 11 приведены кривые, описывающие зависимость величины реакции от дозы ХЦКс предварительной обработкой антагонистом Лорглюмидом и без нее),Кроме того, обнаружили, что ХЦК непосредственно действует на рецептор, находящийся на мышце сфинклера. Этот вывод может быть сделан на основании того факта, что блокада нерва тетродотоксином и предварительная обработка индометэционом не приводит к уменьшению реакции миоза, Эти эксперименты свидетельствуют о том, что рецепторы не располагаются на других нервах, и о том, что циклооксигеназы - продукты метаболизма арахидоновой кислоты не влияют на реакцию миоза, вызываемого ХЦК, Дополнительно такке обнарукено, что действие на изолированную круговую мышцу зрачка человека сравнимо с действием на обезьян (на рисунке 6 приведены кривые, описывающие зависимость величины реакции от суммарной дозы С-концевого октапептида ХЦК на круговой лышце радукной оболочки глаза человека п что, что свидетельствует отом, что аналогичный механизм существует в глазу человека; Капсаицин (8- метилх 1-ваналил-б-ноненэмид) является высокоэффективным раздражителем, вызывающим сужение зрачка глаза кролика вследствие высвобождения вещества Р из сенсорных нервов радужной оболочки глаза, Эксперименты показали наличие миотической реакции на капсации у обезьян. хотя у обезьян эта реакция не столь последовательна и не так ярко выражена, как у кроликов. Весьма вероятно, что этэ реакция у обезьян вторичная по отношению к высовобождению вещества иэ сенсорных нервов радужной оболочки.Природа этого вещества еще неизвестна, но есть хорошее основэние предполагать, что этим веществом является холецистокинин или родственнос ему вещество с концевым участком, подобным С-концевому участку ХЦК, Это предположение подтверждается опытами нэ животных, и роявивших чувствительность к капсаицину. После предварительной обработки Лорглюмидом, антагонистом ХЦК, воздействие на зрачок почти полностью было устранено (рисунок 13 демонстрирует действие капсаицина на размер зрачка без предварительной обработки и с предварительной обработкой Лорглюмидом (7,5 р г).В настоящее время кажется весьо вероятным, что сужение зрачка (миоэ 1 у человека при наличии раздражителей, токкокирит (воспаление радужки), увеит (воспаление сосудистой оболочки глаза) и в случае хирургического вмешательства в передней камере, вызывается высвобождением вещества, подобного ХЦК или состоящего из ХЦК. Следовательно, может оказаться возможным предовращение такого сужения с. помощью антагонистов ХЦК. Антагонисты холецистокинина разделены на ряд различных классов, например такие антагонисты ХЦК, как производные циклических нуклеотидов, или такие, как производные аминокислот и С-концевых и й-концевых фрагментов ХЦК, 3,5-монофосфат И 202-дибутирилциклическото гуаназина был описан как пример производного циклического нуклиотида, действующего квк антагонист ХЦК, Было установлено, что проглюмид и (О, а -4)(3,4-дихлорбензоиламино)-5-(й-З- метоксипропил пентиламин+5-оксопента новая кислота), также известная под названием Локсиглюмид или СЯ, так же как и другие производные полиамида глутаровой кислоты, действуют как очень сьвьные ингибиторы на ХЦК рецепторы, Очень эффективными антагонистами ХЦК являются также Лорглюмид(0, а -4)(4,4-дихлорбензо" иламин)-5-оксопентановая кислота), известный также под названием СЙ, так же как и другие производные 5-(дипентиламино)-5-оксопенте новой кислоты. Далее было установлено, что блокаторами ХЦК являются различные синтетические белковые проиэводйые ХЦК и фрагментов ХЦК, например, третбрилоксикарбонил-Тирозин(3 ОзН)-Метионин-Глици н-Д-Триптофан-Изолейцин- Аспарагин-фенилэтиаовый эфир, ХЦК 27-.33, и даже белковые производные вещества Р. созданные для блокирования рецепторов вещества Р, например (Д-Про 4, Д-Трп 7,9,1 о)- вещество Р 4-11, Кроме того, известно, что эфиры бета-карболинов. такие как метил илиатил бета-карболины-.З-карбоксилат, могут оказыезть ингибирующее действие на ХЦК, Весьма интереснйм валяется факт, доказывающий ингибирующее действие на ХЦК различных производных бенздиазепинэ, таких, например, как 3-замещенные 1,4- бенздиазепин-амины и 4-замещенные 4 Н-(1,2,4).-триазол(4,3-а)(1-4)- бенздиазепины, Активными могут быть также такие бенэдиазепины, как хлордиазепоксид, диазепам, медаэепам. Недавно появилось сообщение о том, что вещества, выделенные из АзрегЫПаз айасеоз, которые называ ют "Асперлицинами", являются ингибиторами ХЦК рецептора, Начиная с этой группы веществ, были получены дополнительно сильнодействующие производные, 40 момент уже сама по себе представляет - большой интерес, создает новое направление в потенциальной терапии, в первую очередь, в той области, которая связана судалением хрусталика и последующей егозаменой на искусственный, а также и в другихобластях, связанных с внутриглазными хирургическими операциями, например с хирургической операцией на заднем сегменте.Блокирование здесь.может быть достигнуто50 путем локального и/или факультативно общего введения антагониста, Бывают также случаи, когда сокращение зрачка желательно; например, если после имплантации хрусталика ширина зрачка слишком велика или послеобследования глазного дна, проводимогопри холинзргической блокаде, Возможность с помощью холециостонинина или егофрагментов получить миоэ представляется весьма привлекательной идеей. Локальное 102030 которые оказывают сильное антагонистическое действие на рецептор ХЦК. Одним из этих веществ является 3(+й-(2,3-дигидро-метил-оксо-фенилН,4- бензидиазепин-З-.ил)-1 Н-индол-карбоксамид,известное также под названием а,718, Это аещество является одним иэ наиболее эффективных ингибиротов холецистокинина, известных до настоящего времени. Другимиингибиторами ХЦК, также упомянутыми в литературе, являются бензотрипт и СВи А.Среди перечисленных веществ следуюет особенно обратить внимание на следующие антагонисты: Лорглюмид (Сй); а-ЗЕ 4,718; Проглюмид-Локсиглюмид (СВ 105) и й-(4-хлорбензоил)-а-триптофан. Некоторые антагонисты хлорцистокинина по имеющимся данным отличаются низкой токсичностью и хорошей биопригодностью. Можно ожидать еще большего числа таких соединений с дополнительными полезными свойствами,.Вещества, используемые согласно изобретению, ранее известны как фармацевтически активные, Так, например, былоизвестно,.что октапептид ХЦК использовался для опорожнения желчного пузыря. Первоначально антагонисты холецистокининаиспользовались при гастроэнетерологических заболеваниях, например для лечения панкреатитов и для предотвращения контр- акции желчного пузыря, а также при рассторойствах центральной нервной системы,как средство, способствующие улучшению аппетита.Возможность предовращения нежелательного нехолинэргического миоза с помощью антагонистов ХЦК в настоящийвведение непосредственно во внутриглазнуо жидкость во время проведения операции наиболее актуально - в роговицу или под коньюнктиву, возможно и приведет к желаемому эффекту, 5Важным фактором в этих условиях, повидимому, является высвобождение нервами пептида, имеющего такую же концевую последовательность, как и ХЦК или ХЦУК-О, или продукта белкового распада, включаю щего такую же последовательность. В таком случае обработки антагонистами ХЦК представляет собой высоко привлекательную возможность предотвращения миоза.Изобретение, таким образом, относит ся к холецистокинину и его производным и аналогам этого пептида, особенно к ега Суконцевому участку, с возможностью их использования для того, чтобы вызвать сокращение глазного зрачка после некото рых типов обследования и внутриглазных операций, Изобретение также относится к антагонистам холецистокинина. производных и аналогов этого пептида, используемым для предотвращения такого 25 сокращенил глазного зрачка, которое возникает в результате вкутриглазной операции, травмы или увеита, или ирита. Согласно изобретению, только фармацевтически,активные и физиологически приемлемые про извадные и аналоги ХЦК, равно как и их, антагонисты, намереваются использовать,Кроме того, изобретение включает составы, содержащие эффективное количество холецистокинина или его производных, 35 или аналогов этага пептида в офтальмолагически совместимом напалнителе, способные вызвать сокращение зрачка после некоторых типов обследования и внутри- глазных опеааций. Термин "эффективное 40 количество" означает здесь, чта состав содержит ат 10 пикаграмм до 100 микограмм, в зависимости оттого, вводится ли ан непосредственна в переднюю камеру в связи с операционной процедурой или ан вносится 45 пад каньюнктиву, Это изобретение таске относится к саста вам, которые содержат эффективное количество антагонистов холацистокиника или производных, или аналогов этага пептида в офтальмалогиче ски приемлемом наполнителе, способным предотвращать сокращение зрачка во время внутриглазнай хирургической операции или в результате травмы, или в результате увеита или ирита. Термин "хирургическая 55 операция" вклачает также лечение глаза лазерными лучами различного рода, Термин "эффективное количество" означает, что состав содержит от 10 нанаграмм да 10 миллиграмм одного или более антагонистов, в зависимости ат тога, вводится ли состав непосредственна в переднюю камеру глаза, например, после операции, или ан вносится непосредственно в роговицу, или он наносится под конь 1 онктиву. Если антагонист вводится систематически, то предпочти- тельный интервал нахадитсл примерна в следующих пределах от 0,01-50 мг/кг массы тела,Офтальмологически совместимый наполнитель, который может быть использован для приготовления составов согласно изобретению, состоит из водных растворов, таких; например, как физиологический раствор для составов, которые вводят в глаз, например, непосредственна в переднюю камеру или подканьюктиву,Офтальмологически совместимый наполнитель, которь 1 й может быть использован для приготовления составов для местного применения., состоит из водных растворов, таких, например, как физиологический раствор, масляных растворов или мазей. Кроме того, наполнитель может содержать, особенно в тех случалх, когда состав предназначается для местного применения, афтальмалагически совместимые предохраняющие кансерванты средства, такие, например, как бензалкониум хларид, поверхностна-активные вещества, липосамы или полимеры, нзпример, метилцеллюлаза, поливиниловый спирт, паливинилпирралидон, гиалуранавал кислота, которые могут использаватьсл для повышения вязкости, Могут быть также включены в состав напалнителя растворимые и нерастворимые лекарственные добавки, когда халецистакиник, ега производные или аналоги,ули антагонисты предназначаются для местного введения. Кроме того, изобретен.е также касается способа, вь.зываащега сокращение зрачка после некоторых типов обследования или внутриглазных хирургических аперэций, и спасааа, предатвраща.агцега сокращение глазного зрачка, вызь 1 ваамага хирургическим вмешательствам. включая лазерную обработку, травмами, увеитам или критом, Способ состсит во введении терапевтически активного количества состава, содержащего, по крайней мере, одна из указанных веществ, В предпостительнам ьарианте состав, как указано, входит в саприкаснавекие с глазом так, чтобы либо вызвать, либо предотвратить сокращение зрачка. Состав содержит холецистакинин или производные, или аналоги этого ве;цествц, для тога, чтобы вызывать сокращение зрачка. и содержит антагонисты халецистокинина или производных или аналогов этага всщсства В5 10 15 20 25 30 40 45 50 тех случаях, когда используется для предотвращения сокращения зрачка.Изобретение проиллюстрировано серией примеров, которые не ограничиваютобласть его применения; результаты представлены на фиг, 1-7,Рисунок 2; влияние ХЦК, вводимого вроговицу глаза, на размер зрачка.Рисунок 1. влияние инъекции ХЦКнаразмер глазных зрачков у трех обезьян.Рисунок 3: зависимость величины реакции радужной оболочки глаза обезьяны отсуммарной дозы холецистокинина 1 п чтго.Рисунок 4; зависимость от величины ре-.акции радужной оболочки глаза обезьяны отсуммарной дозы С-концевого октапептида(26-33) холецистокинина, 1 и чтго,Рисунок 5: зависимость величины реакции радужной оболочки глаза обезьяны 1 пчтго от суммарной дозы холецистокинина вприсутствии и без проглюмида-антагонистаХЦК рецептора.Рисунок 6: зависимость величины реакции радужной оболочки глаза обезьяны 1 пчтго от суммарной дозы холецистокининэ вприсутствии и без й(4-хлорбензоил)- атриптофана-антагониста ХЦК рецептора.Рисунок 7; зависимость величины реакции радужной оболочки глаза обезьяны 1 ичтго от суммарной дозы холецистокининэ вприсутствии и без Лорглюмида-антагонистаХЦК рецептора.Рисунок 8; зависимость величины реакции радужной оболочки глаза обезьяны 1 ичтго от суммарной дозы С-концевого октацептида 26-33) холецистокинина в присутствии и без Проглюмида.Рисунок 9. зависимость величины реакции радужной оболочки глаза обезьяны 1 пчтго от суммарной дозы С-концевого октапептида (26-33) холецистокинина в присутствии и без й(-хлорбенэоил)- а-триптофана.Рисунок 10.: зависимость величины реакции радужной оболочки глаза обезьяны 1 ичго от суммарной дозы С-концевого октапептидэ 26-33) холецистокинина в присутствии и беэ Лорглюмида,Рисунок 11: зависимость величины реакции ат дозы ХЦКв глазу с предварительной обработкой Лорглюмидом и без нее.Опыты проведены на обезьяне и ч 1 чо.Рисунок 12: зависимость величины реакции круговой мышцы радужной оболочкиглаза человека и ччо от суммарной дозыС-концевого октапептида холецистокинина.Рисунок 13; действие капсаицина наразмер зрачка предварительной обработкой и без обработки 7,6 р г Лорглюмида,Экспериментальная часть: П р и м е р 1. Обезьяны, использованные в этих опытах, были анестезированы пентобарбиталом. В переднюю камеру глаз бали введены по две специальные иглы в каждый. Вещество можно было инъектировать через одну из этих игл, каждая из которых соединена полиэтиленовой трубкой со шприцем малого объема. (100 р л). Соответствующий объем внутриглазной жидкости следовало удалить через вторую иглу, устранив таким образом изменение глазного давления, вызываемого внутрикамерной инъекцией тестируемого вещества. Тестируемое вещество, холецистокинин или ХЦКрастворяли в изотоническом физиологическом растворе. Предварительно животные были обработаны атропином для того, чтобы вызвать максимальное расширение зрачка. Затем устанавливали зависимость - величина реакции - доза для одного глаза. Размер зрачка определяли, измеряя горизонтальный диаметр зрачка с помощью градуированной рулетки. Эти измерения проводились через регулярный интервалы при стандартном освещении. Полученные значения записывались, Типичные примеры этих экспериментов приведены на рисунке 1.П р и м е р 2. Каждые 10 мин в роговицу левого глаза обезьяны, обработанного атропином, после анестезии пентабарбиталом,закапывали 6-12 рс л раствора, содержащего 250 нанограммф л ХЦК, Эта процедура проводилась в течение 100 мин с момента старта; за это время закапано 100 р л. по10,и л каждые последующие 10 мин, Через60 мин после старта наблюдали уменьшение размеров зрачка в обработанном глазу.Затем размер зрачка продолжал уменьшаться в течение всего эксперимента (рисунок 2). 8 необработанном контрольном глазу никаких изменений не наблюдалось,П р и м е р 3, Ткань радужной оболочки глаза обезьян Масаса 1 азссоагз) выделяли сразу после принесения животного вжертву, Ткань переносили в физиологический. раствор, хранящийся во льду. и заключали в стандартную ванночку, Рост напряжения в ткани, которая поддерживалась в фиксированном положении в каждомконце вырезанной мышцы, измеряли изометрически, используя для этой цели датчики Огазз, соединенные с полиграфом 7 Д Огазз и выражали в мм записи на полиграфе, Кусочки такни погружались в ванночку,состоящую из стандартного раствора Вп 9 ег для.мышечных ванночек, через которую непрерывно пропускали кислород и в которой поддерживалась постоянная температура 35 С. Для устранения влияния простагландинов, бе2003331 10 15 20 30 40 45 та-адренергических рецепторов и мускаринических рецепторов к раствору добавляли индометацин, пропинолол и атропин,Варьируемые количества ХЦК, ХЦК, растворенных в изотоническом физиологическом растворе, добавляли в ванночку и на основании полученных измерений строили кривые в "координатах: величина реакции - суммарная доза, Эти кривые представлены на рисунке 3 - 4. В случае тетрапептида С- концевого участка ХЦК, 30-38, сокращение мышц не наблюдалось даже при общей дозе 86 мг, диспергированных в 10 мл ванночке для ткани.П р и м е р 4. После получения зависимостей величины реакции от суммарной дозы препараты были тщательно промыты и в ванночки был добавлен один из трех антагонистов: либо Лоргюмид, либо проглюмид или Щ 4-хлор-бензил)- а -триптофан, Примерно через 10 - 20 мин были сняты соответствующие зависимости величина реакции - сумма рная доза ХЦК, суммарная доза ХЦКв присутствии антагониста, ванночки с препаратами вновь очень тщательно промыли; после чего вновь было проверено в отсутствие антагониста действие определенного количества ХЦК или ХЦКдля того, чтобы таким образом исследовать обратимость свойств. На рисунке 5-10 приведены результаты, полученные в экспериментах с тремя названными антагонистами ХЦК и ХЦКи чего:на радужной оболочке глаза обезьяны, Объем ванночки для ткани равен 10 мл.П р и м е р 5. Определение зависимости величины реакции от дозы ХЦКбыло проведено на одном обработанном атропином глазу анестизированнцх пентабарбиталом обезьян в соответствии с описанием, приведенном в примере 1, После этого в переднюю камеру другого глаза инъектировали 0,75,и г лорглюмида в 15,и л изотонического физиологического раствора, Затем, как и для первого глаза, установили зависимость величины реакции от дозы ХЦК, Как видно из рисунка 11, антагонист сдвигает кривую вправо более чем на порядок.П р и м е р б. Тканьрадужной оболочки из энуклеированного глаза человека получа ли сразу же после операции. Круговую мышцу изолировали ипомещали в ванночку как описано в примере 3, Так же, как это описано в примере 3, строили зависимости в ко 55 Формула изобретения Применение холецистокипина, ега Сконцевого октапептида и их антагонистов,ардинатах величина редкци,1 ; яд;:д:доза ХЦК. Результаты 11 редсд 1 леы 1рисунке 12.П р и м е р 7, Обезьян 1,.1 сдсд1 азссШаг 1 з) анестеэиравдлн, о Грд 1;д д: ; д,- рапином и ввели каюол 1", так же, д,лсделано в при 1 лере 1. Затем в пера 1;камеру инъектировали 10 мл 1-нога раствора Копсаицина. через 15 мин 1;зглер,л.;,11размер зрачка. Уменьшение размеров зрд 1 ка, полученное при этой дозе калсаиц 111 д,варьировалось от 0 до 1,5 мм, Жигатнь 11, укоторых была обнаружена чувстдительнас 11,к капсаицину одного глаза, позднее инъдктировали таку 1 а же дозу капсаицинд в д,";у -Гай Глаз, предварительно абрабатд н 11 ы ЙЛорглюмидом - 7,5 р г в 15 и л, Кдк следуеиэ данных, представленных нд рисунке 13антагонист ХЦК уменьш 11 л реакцию ид:;"псаицин.Таким образом, наши зкс 11 ерн 1" е 11 ты оказывают, что халецистакю 1 и., 1 лли ега ск 1.апептид и, возможно, некоторые бл 11 з:1:,дпроизводные, вызывают су;ке 11 ие зра 1 кд,приматов (включая человека) зд счет ст 1 м,ляции рецепторов радужной абала 1 ки глдз;.холецистокинином. Селективная блакд,.1 дуказанных рецепторов любцм 11 з м 11 а ас 1 ддантагонистов может нейтрал 11 задать эта сокращение, 1,Возможно также, чта бпак 1,.ра 1 ка рецептЬров ХЦК да сти 1 луляцнираздражителем будет приводить к уменьшению сокращения, выэь 1 ваемога раздрджнием), Следовательно, возможна 1 лехан лз 1,ответственный за вазбуждсн 11 е м 11 одд 11 р.матов, состоит в вь 1 свабажде 111 я 1 ХЦК ;близкого ему вещества, вызцва.а 11;,еа 1:;азза счет стимуляции ре 1,ег:аров УЦК в клст -ках гладкой мышцы сА 1 нтез рддуц;на 1,оболочки глаза. Этот миоз не зав 1 р.:.,ацетилхалина,Примеры свидетельству 1 ат а та;1. и а халеистокинин или близкиа ему дсц,-;с 1 ва:,; ствующие на рецепторы ХЦ 1:, ла:уг .:. - - использованы для и кду 1 иаавд.11 я,а д 11 та рапевтических целях, например, -асде ,.;,1; - ния катаракты с последую ще;, 1.1;11 л д ;искусственного хрусталикд и ндабар 1 гонисты ХЦК или близких ему вец 1 ест-, ..- вующие на те же самце рецепт;.;:;, 1,:," быть использованы для ингиб -;аа ,1;я ;:, л миаз, который мажет вози 1 кнуть г.: с Г 1 з " с критами, увеитами, травмами,а именно: О,а -4. - ,4-дихла бс: з;, ;н3-метоксипропилпентиламин)-5-оксопента новой кислоты, 331-Я- (2,3-дигидро-метил-оксо-.5-фенилН -1,4-бензодиазепин-ил) 1-Н-индол- карбоксамида; О, а-бензамидо-й,й-дипропилглутаровойкислоты, й-(4-хлорбензоил)- а - триптофана, в качестве средства для регулированиясокращения глазного зрачка.
СмотретьЗаявка
04894239, 03.12.1990
Каби Фармация АБ
Андерс Билл
МПК / Метки
МПК: A61K 31/195
Метки: глазного, зрачка, сокращения, средство
Опубликовано: 30.11.1993
Код ссылки
<a href="https://patents.su/14-2003331-sredstvo-dlya-regulirovaniya-sokrashheniya-glaznogo-zrachka.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентов СССР">Средство для регулирования сокращения глазного зрачка</a>
Предыдущий патент: Способ лечения рака молочной железы
Следующий патент: Средство для лечения депрессий
Случайный патент: Дымовая труба