Способ получения капсул

(72) Курт Ингмар Левгрен, Оке Гуннар Пилбрант (ЗЕ), Мицуру Ясумура, Сатоси Мори- гаки, Минору Ода и Наохиро Охиси (4 Р) Д 6) Патент ОЕ В 1204363, кл. 30 Ь 9/02, 1985, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАПСУЛ(57) Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности. Цель изобретения - повышение срока хранения.Способ заключается в нанесении на ядрапокрытия, содержащего активное веществои затем полимерного кишечно-растворимоъ1иаейМ,М Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается получения капсул.Целью изобретения является повышение срока хранения.Изобретение осуществляют следующим образом,Подробное описаниебретения.Ядра.Омепразол смешивают с инертными, предпочтительно растворимыми в воде обычными фармацевтическими добавками для получения, необходимой концентрации омепразола в целевой смеси и щелочной реакции смеси, другими словами, инертным фармацевтически приемлемым соединением, которое создает "микро-рН" вокруг каждой частицы омепразола не ниже рН 7,настоящего изо,6 д М ГОСУДАРСТВЕН ЮЕ ПАТЕНТНВЕДОМСТВО СССР(ГОСПАТЕНТ СССР) го покрытия, при этом ядра, включающие омепразол или его щелочную соль, такую как натриевая, магниевая, смешивают с щелочным соединением, выбранным из группы: оксид магния, или гидроксид магния, или карбонат магния, или гидроксид алюминияя, или карбонат фосфат натрия, или ги 1. - роокись алюминия карбонат магния или гидрат гидроксикарбонат алюминия, магния формулы А 203 МдО С 02 12 Н 20, посла чего наносят два или более слоев толщиной ае менее 2 мкм, включающих наполнитель. растворимые или полимерные водорастворимые пленкообразующие соединения, а именно: оксипропилметилцеллюлозу, или оксипропилцеллюлозу, или поливинилпирролидон, а затем наносят кишечное покрытие в количестве 1-20 вес4,предпочтительно не ниже рН 8, при абсорГ- ции воды частицами смеси или при добавлении воды в небольших количествах в смесь, Такие вещества могут быть выбраны, но не ограничены ими из таких соединений, как натриевые, калийные, кальциевые, магние: - вые и алюминиевые соли фосфорной кислоты, карбоновой кислоты, лимонной кислоты или других слабых неорганических или органических кислот; соединения, которые обычно используют для получения кислотонейтрализующих композиций; таких кьк тидроксиды алюминия, кальция и магнц. оксида магния или композиционных мате" риалов, таких как А 120 з, 6 МФО С 02 12 Н 20, МдбА 12(ОН)15 СОз 4 Н 201, МдО А 120 з 2902 и Н 20 или аналогичных соединений; органческих рН буферных соединений, таких как триоксиметиламинометан или аналогичные19 1820837 20 Таблица 4 Стабильность композиций омепразола с растворимым в кишечнике покрытием (таблетки композиций М 4 -ф блицаСтабильность препарата изучали при хранении в стеклянной бутдержащей также осушающее устройство. Через месяц после храненияпрепарат по примеру 4 не имел никаких изменений ео внешнем вифизико-химическим характеристикам, Гранулы по примерам 11 и 12коричневый цвет из-за разложения, а гранулы по примеру 13 сохранилчальный белый цвет,Препараты по, примерам 7 и В были белыми и не подверглиснанесения покрытия, Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием и15, на которые растворимое в кишечнике покрытие было нанесено непосрна,ядра по примеру 8, утратили свою окраску непосредственно в процеримого в кишечнике покрытия,лочке, сопри 50 С де или по приобрелипервонапроцессу о примеру едственно ссе раство 1820837фармацевтически приемлемые рН буферные соединения. Стабилизирующее высокое значение рН порошкообразной смесиможно получить путем использования солиомепразола с щелочной реакцией, такой какнатриевая, калийная, магниевая, кальциевая и т.п. соли омепразола, которые описаны в Европейском патенте А 2-124 495, либов чистом виде, либо в комбинации с обычными вышеописанными буферными соединениями.Порошкообразную смесь затем форму-,,ют в маленькие формы, а именно таблетки,твердые или мягкие келатиновые капсулы,по обычной принятой в фармацевтике технологий. Таблетки или желатиновце капсулы затем используют как ядра длядальнейшей обработки, .Разделяющий слой.Содержащие омепразол и имеющие щелочную реакцию ядра следует отделить отполимеров, предназначенных для созданиярастворимого в кишечнике покрытия и со. держащих свободные карбоксильные группы, которые в противном случае вызываютразложение (обесцвечивание омепразолалибо в процессе создания покрытия, либопри хранении), Дополнительный слой, который в дальнейшем называют разделяющим,служить также, как рН буферная зона, в которой ионы водорода, которые диффундируют извне в направлении щелочного ядра,могут реагировать с ионами гидроксила,диффундирующими из щелочного ядра к поверхности покрытого изделия. рН Буфер- ные свойства разделяющего слоя можноусилить путем введения в этот слой соединений,выбранных из группы, состоящей изсоединений, обычно используемых в нейтрализующих кислоту композициях, такихкак окись магния, гидроокись или карбонаталюминия или гидроокись,. карбонат или силикат кальция; комплексные алюминий-магниевые соединения, такие какА 1 гОз 6 М 90 СОг 12 Нг 0,(МЯбАг(ОН)1 бСОЗ 4 Н 20) МЯСАг 032510 гп Нг 0или аналогичные соединения; или другие фармацевтически приемлемые рН буферные соединения, такие как натриевце,калийные, кальциевые, магниевые и алюминиевые соли фосфорной, лимонной или других подходящих слабых органических илинеорганических кислот.Разделяющий слой состоит из одногоили болев растворимцх в воде инертныхслоев, в определенных случаях содержащихрН буферные соединения.Разделительные слои(й) можно нано-сить на таблетки или гранулы по обычной5055 метилцеллюлозафталат, поливинилацетатфталат, карбоксиметилэтил целл юлозу, продукты сополимеризации метакриловой кислоты с метиловцми сложными эфирами метакриловой кислоты, такие как соединения, известные подторговой маркой Эудрагит В 1 12,5 или Зудрагит 1 100 (йопа Рпагаа), или аналогичные соединения, которые используют для получения растворимых в кишечнике покрытий, Растворимое в кишечнике покрытие можно получить также технологии с использованием ванн для нанесения покрытия или в устройстве с псевдоожиженным слоем, используя воду и/или обычные органические растворители для получения раствора для покрытия, Материал для разделяющего слоя выбирают из фармацевтически приемлемых растворимых в воде инертных соединений или полимеров, которые используют для получения пленоч ных покрытий, таких как быстрорастворимый сахар, полиэтиленгликоль, поливинилпирроли дон, и ол и ви н ил о в ы й спирт, гидроксипропилцеллюлоза, метил- целлюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, 15 гидроксипропилметилцеллюлоза, поливинилацетальдиэтиламиноацетат и т.п, Толщина разделяющего слоя не менее 2 мкм, для маленьких сферических гранул предпочтительно не менее 2 мкм, для маленьких 20 сферических гранул предпочтительно не менее 4 мкм, для таблеток предпочтительно не менее 10 мкм, В случае получения таблеток может быть использован другой способ нанесения покрытия с помощью технологии сухого покрытия, Сначала содержащие омепразол таблетки прессуют, как описано выше, Вокруг этих таблеток в соответствующем прессе прессуют слой, Внешний разделяющий слой состоит из Фармацевтичеоки приемлемых ЗО растворимых в виде или быстро дезинтегрирующих в воде соединений. Разделяющий слой имеет толщину менее 1 мм, В разделяющий слой могут быть включены обычные пластификаторц, красители, пигменты, двуокись титана, З 5 тальк или другие добавки.Растворимый в кишечнике слой.Растворимый в кишечнике слой нано-.сится на дополнительное покрытие ядра посредством обычной технологии нанесения 40 покрытий, такой как нанесение покрытий впсевдоожиженном слое или в ванне для покрытия,с использованием растворов полймеров в .воде и/или подходящем органическом растворителе или путем ис пользования суспензий в латексе указанный полимеров. В качестве полимеров для получения покрытия, растворимого в кишечнике, можно использовать, например, целлюлозоацетатфталат, гидроксипропил 1820837при использовании водных дисперсий полимеров, например, Акватерик Р(РМС) корпорация), Эудрагит й. 100-55 (йоЬе Рпагее). Покрытие СЕ 5142 (Басф). Растворимый в кишечнике слой мажет в некоторых случаях содержать фармацевтически приемлемый пластификатор, такой как цетанол, триацетин, сложные эфиры лимонной кислоты, такие как известные под торговой маркой Цитрофлекс Я (Р 11 гег). сложные эфирц фталевой кислоты, дибутилсукцинат или аналогичные пластификаторы. Обычно для каждого полимерного растворимого в кишечнике покрытия используют оптимальное количество пластификатора и оно обычно составляет 1-20. от количества полимера. В растворимый в кишечнике слой могут быть также включены диспергаторы, такие как тальк, а также красители и пигменты.Таким образом, препарат по настоящему изобретению представляет собой ядра, содержащие омепразол, смешанный с соединением, имеющим щелочную реакцию, или ядра, содержащие щелочную соль омепраэола, в определенных случаях смешанную с имеющим щелочную реакцию соединением. Имеющий. щелочную реакцию материал ядра и/или щелочная соль активного ингредиента - омепразола повышает стабильность омепраэола. Суспенди. рованные в воде ядра образуют растворили суспенэию, которая имеет рН выше, чем рН раствора, в котором полимер, используемый для получения растворимого в ишечнике покрытия, просто растворяется. Ядра покрывают инертным растворимым или быстро диспергирующим в воде покрытием, в определенных случаях содержащим рй буферное соединение, которое отделяет ще. лочные ядра от растворимого в кишечнике покрытия. Беэ этого разделяющего слоя устойчивость к желудочному соку будет слишком коротка и/или стабильйость при хранении препарата неприемлемо мала; Имеющую дополнительное покрытие форму окончательно покрывают растворимым в кишечнике покрытием, обеспечивающим нерастворимость формы. в кислой среде и быстрое диспергирование растворение) в среде с реакцией от нейтральной да щелочной. такой: как, например, жидкости,. имеющиеся в нроксимальной части тонкой кишки, в которой требуется растворение препарата.Изобретение иллюстрируется следующими примерами.П р и м е р 1. Действие различных соединений магния оценивали в форме имеющих растворимое в кишечнике покрытие таблеток. Ядра таблеток получили по извеч- ной методике, представленной в табл,1, за тем нанесли разделяющий слой и растворимый в кишечнике слой, как показано в табл.2.Полученные таким образом таблетки хранили в открытом виде при жестких условиях, т,е, при температуре 40 С и относительной влажности 75, и наблюдали изменения, происходящие в течение времени. Хранение в течение 3 месяцев при таких условиях соответствует хранению при нормальной температуре в течение 3 лет, Это означает, что высокую стабильность, доста 5 10 точную для практического"применения,результаты по стабильности были получены тогда, как магниевое соединение входит в 20 состав внутреннего разделяющего слоя,Все образцы, оцененные как А (белый) в табл.З, не имели изменения цвета даже на поверхностях раскола, Образцы, оцененные как В (коричневато-белый), имели незначительно измененный внешний вир. но на поверхностях раскола наблюдалось некоторое изменение окраски.В табл.4 показаны результатц испытаиий на стабияьиости композиции омепраэа 30 ла по примеру 3 (композиции ЬЬ 4-1 Ч)35Порошок маинита46Безводная лактоэаГидроксипропилцеллюлоэаМикрокристалличвскаяцеллюлоза45 Композиции хранили в закрытой стеклянной бутылочке при комнатной температуре в течение опрвделенного периода времени. Это испытание ясно продемонстрировало,что,получены композиции с необыкновенновысокой стабильностью.Пример 2,Гранулц без покрытия 1 б 150 г 800 г 600 г 400 г2000 г 50 г 80 г4400 г Омепразол. Натрилаурилсульфат Динатрийфосфат истиллированиая вода Сухие ингредиентц (1) предварительна смешали в миксере. Затем добавили грану 50 ляционную жидкость (И), содержащую суспендираванный омепраэол, и полученную массу перемешали до нужной консистенции. Мокрую массу пропустили через зкструдер и сформировали гранулц. Гранулы высушили и рассортировали по размерам. Гранулы с дополнительным покрытием Непокрцтие гранулы омепраэола 6000 г Гидроксипропилметилцеллюлоээ 240 гВ Дистиллированная вода 4800 г можно гарантировать, если. лекарство остается неизменным при.хранении при указан мых условиях в течение одной недели.Результаты сведены в табл.3.Как видно из таблицы, очень хорошиеНа гранулы беэ покрытия нанесли дополнительное покрытие. как описано в примере 2.Гранулы с растворимым в кишечнике покрытием. Гранулы с дополнительным покрытием 500 г Эудрагит100 45 г И Стеариловый спирт 4,5 гЭта мол 1320 гГранулы с растворимым в кишечнике покрытием получили также, как описано вы-. ше,П р и м е р 6. Композиции с натриевой солью омепраэолаГранулы без покрытияНатриевая соль омепраэола 339 гПорошок ман нита 2422 гБезводная лактоза 120 г Гидроксипропилцеллюлоза 90 г Микрокристаллическаяцеллюлоза 60 гНатрийлвурилсульфат . 7 гИ Дистиллированная вода 650 гСпособ получения такой же, как описано в примере 2, эа исключением того, чтонатриевую соль омепраэола добавляли вместе с другими ингредиентами смеси ,Гранулы с дополнительным покрытиемГрамулы без покрытия 500 гГидроксипропилметилцеллюлоза 20 гИ Гидроокись алюминия/карбонат магния 4 гДистиллированная вода 400 гГранулы с дополнительнымпокрытием ГИ 800 гГидроксипропилметилцеллюлоза . 20 гЧ Дистиллированная вода 400 гНа гранулы без покрытия нанесли двадополнительных слоя И и Ч в устройстве спсевдоожиженным слоем, как описано выше,Гранулы с растворимым в кишечникепокрытиемГранулы с дополнительнымпокрытием ИЮгГидроксипропилметилцеллюлозофталат . 87 гЧ Цетиловый спирт 3 гАцетон 540 гЭтан ол 231 гГранулы с растворимым в кишечнике покрытием получали, как описано в,примере 2.П р и м е р ы 7 и 8, Композиции, содержащие магниевую соль омепраэола.Гранулы беэ покрытия Пример 7 8 10 Примеры 7 и 8Гранулы с дополнительнымпокрытием 500 г Гидроксипропилметилцеллюлозафта 57 г Цетиловый спирт Зг Ацетон 540 г Этанол 231 г Грвнулы с растворимым в кишечнике покрытием получали, как описано в примере 2.Приме р ы 9 и 10. Получение таблеток Ядра таблеток Примеры9 10Омеп азол 400 г 40 рНатриевая сольомепразола, соответствующаяколичеству48 Омепразола 400 г 426 гБезводная лактоза 1420 г 1409 гПоперечносшитыйполивинилпирролидом 100 г 100 г 80 Безводный карбоматнатрия 15 гМетил целлюлоза 12 г 12 гИ Дистиллированнаявода 200 г 200 г 5 Стеарат магния 30 г 30 гПорошкообразмую смесьтщательноперемешали до однородности и превратилив гранулы с помощью раствора И. Мокруюмассу. высушили в сушилке с псевдоожиженным слоем, подавая извне воздух, нагретый Магниевая соль5 омепразола 222 г 222 гПорошокманнита 1673 г 1473 гМикрокристаллическая целл олоза 100 г 100 гГидроокись магния - 200 гНатрийлаурилсульфат 5 г 5 гИ Дистиллированнаявода 500 г 375 гКвмпоэицию получили так, как описано 18 в примере 2, за исключением того, что магниевую соль омепразола добавили вместе сдругими ингредиентами смеси .Гранулы с дополнительным покрытиемПример7 8Гранулы без покрыться 500 гГидроксипропилметилцеллюлоза 20 гИ Дистиллированная вода 400 г 25 Гранулы получили также, как в примере 2.Гранулы с растворимым в кишечникепокрытиемдо 50 С в течение 30 мин. Затем высушенную смесь продавили через сито с диаметром отверстий 0,5 мм. После перемешивания со стеаратом магния гранулы таблетировали, используя штампы диаметром 6 мм. Вес таблетки 100 мг,Дополнител ьное покрытие.На таблетки, содержащие омепразол, нанесли дополнительное покрытие, составляющее 10 мас,о из гидроксипропилметилцеллюлоэы из водного раствора, используя перфорированную сковороду для нанесения покрытия,На таблетки, содержащие натриевую соль омепразола, покрытие наносили с помощью технологии сухого покрытия, Гранулированные таблетки, содержащиеБезводную лактозу 4000 г Поливинилпирролидон (ПВП) 180 г Этанол 95% 420 г Стеарат магния . 42 г получили следующим образом. Лэктоэу подвергли гранулированию с раствором ПВП в этаноле и высушили. После высушивания примешали стеарат магния.Массу гранулята сухим способом нанесли на поверхность ядер таблеток по примеру 9, используя таблетирующее устройство фирмы Мапезта Огу Соа, Такая таблетка с сухим покрытием весит 475 мг, Каждая таблетка содержит 20 мг омепразола.Растворимое в кишечнике покрытие.На полученные таблетки с дополнительным покрытием нанесли растворимое в кишечнике покрытие, используя раствор:Гидроксипропилметил- целлюлоэафт 1500 г Цетиловый спирт . 105 г Метиленхлорид 15000 г Изопропанол 15000 г Дистиллированная вода 3150 г Покрытие нанесли, используя перфорированную сковороду для нанесения покрытия. Примерно 1 кг раствора для покрытия расходуется на 1 кг таблеток,Сравнительные примеры,П р и м е р ы 11-13, Эти примеры показывают, что используемая буферная соль влияет на свойства гранул омепраэола с растворимым в кишечнике покрытием, когда отсутствует дополнительный слой покрытия. Требуется большое количество буферной соли для того, чтобы получить длительную устойчивость продукта при хранении, В то же время. этот тип гранул имеет более низкую кислотоустойчивость 1 см. пример 4).Гранулы без покрытияПримеры11 12 13. 11 Динатрийфосфат 2 г 8 г . 24 гДистиллированнаявода . 450 г 450 г 450 гГранулы без покрытия получили, какописано в примере 2,Гранулы с растворимым в кишечникепокрытиемГранулы без покрытия. 500 г11 Гидроксипропил-.метилцеллюлозафталат 45 гЦетиловый спирт 5 гМетиленхлорид 371 гЭтанол 680 гГранулы с покрытием были получены,как описано в примере 2.П р и м е р 14. Эта форма такая же, какв примере б, но дополнительное покрытиене использовалось.Гранулы без покрытияНатриевая соль омепразола 339 гПорошок маннита 2422 гБезводная лактоза 120 гГидроксипропилцеллюлоза 90 гУикрокристаллическаяцеллюлоза 60 гНатрийлаурилсульфат . 7 г1 Дистиллированная вода . 650 гКомпозицию получили также, как в примере б.Гранулы .с растворимым в кишечникепокрытиемГранулы без покрытия 500 гГидроксипропилметил, целлюлозафталат 57 гЦетиловый спирт 3 г111 Ацетон 540 гЭтанол 231 гГранулы с растворимым в кишечникепокрытием получили так, как описано в примере 2.Пример 15.Эта форма аналогична той, чТо в примере 8, но здесь не применено дополнительное покрытие,Грэнулы без покрытияМагниевая соль омепразола1 Порошок маннитаМикрокристаллическаяцеллюлоза 100 гГидроокись магния 200 гНатрийлаурилсульфат 5 гП Дистиллированная вода 375 гПрепарат получили так, как описано впримере 8, Гранулы с растворимым в кишечнике покрытиемГранулы без покрытия 500 гГидроксипропилметилцеллюпозафталат 57 г1 И Цетиловый спирт . ЗгАцетон 540 г,Этанол 231 гГранулы получили так. как описано в 10примере 2,Свойства гранул с растворимым в кишечнике покрытиемДпя препаратов. полученных по примерам 2-8 и сравнительным примерам 11-13 15провели одно или оба следующих исследования,Киспотоустойчивость. Кислотоустойчивость исследовали сле дующим образом. Препараты поместили в желудочный сок, состав которого отвечал требованиям фармакопеи США (без знэима), 37 С (мешалка), 100 об/минЧерез 2 ч определили оставшееся количество омепра эола в композициях.Скорость растворения в буферном растворе. Для определения скорости растворения 30 в тонкой кишке препарата поместили в буферный раствор. Буферный раствор при 37 С, растворитель 2 по требованиям фармакопеи США (мешалка), 100 об/мин, Через 10 или 30 мин определяли количество рас творившегося омепраэола. Результаты приведены в табл.5.Дополнительные сравнительные испытания.Этот пример показывает воздействие 40 влаги, содержащейся в композициях по настоящему изобретению, на .стабильность при хранении. Стабильность гранул омепраэола по настоящему изобретению сравнили со стабильностью гранул омепразола с бо лее высоким содержанием влаги. Гранулы омепраэола получили в соответствии с настоящим изобретением с содержанием влаги 1 ф. Две другие части той же композиции довели до содержания в них влаги 2 и 5 О, 50 соответственно. Эти три препарата, упакованные в герметичные сосуды, не содержащие осушитель, хранили в течение 1 месяца при 50 С. Через указанное время сосуды открыли и гранулы исследовали с помощью 55 жидкостной хроматографии высокого давления на содержание в них омепразола. В гранулах по настоящему изобретению содержание омепразола составило 98,5 от начального количества. Две доугие,г,-ээиции с содержанием воды 2 и 5"-,; с:-,.етственно почти полностью разложились г вних имелись лишь следы омепразола,Обсуждение.Иэ приведенных в табл:5 результатоввидно, что композиции, содержащие омепразол, имеющие приемлемую кислотоустойчи вость, можно получить путемиспользования обычной методики нанесения растворимого в кишечнике покрытця(смнапример, примеры 11,.2 и 15). Однакотакже очевидно, что стабильность при хранении композиций по примерам", 1 . и 15 ,недостаточна, так как изменение окраск:1,говорящее о разложении омепразола, появляется в процессе короткого периода хранения при повышенной температуре(чримеоы11 и 12) или сразу же в процессе нанесениярастворимого в кишечнике покрытия (пример 15).Если количество щелочных веществ вядрах увеличивается до уровня, при котором омепраэол имеет приемлемую стабильность при хранении (пример 13) или еслисоль омепразола с щелочной реакцией используется в процессе получения яд:.: ,:.:;:.мер 14), то тогда при отсутствии.разделяющего слоя по настоящему изобретению сопротивление растворени;о э кислой среде становится неприемлемо м,з,о ибольшая часть или все активное веществосразу же разложится в желудке и, такимобразом, не окажет влияния на секрец южелудка,Формула изобретенияСпособ получения капсул путем нанесения на ядра покрытия, содержащего активное вещество, и затем полимерногокишечнорастворимого покрытия, о т я и ч е- .ю щ и й с я тем, что, с целью повышениясрока хранения, ядра, включающие омепрэзоль или его щелочную соль. такус как натриевая. магниевая, смешивают сщелочным соединением, выбранным изгруппы: оксид магния, или гидроксид магния, или карбонат магния, или гидроксидалюминия, или карбонат фосфат натрия, илигидроокись алюминия карбонат магния, илигидрат гидроксидкарбонат алюминия, магния формулы А 1 гОз М 90 СОг 12 НгО, послечего наносят два или более слоев толщей :по меньшей мере 4 мкм включающие напо;, -нитель, растворимые или полимерные водорастворимые пленкообразующ 1 есоединения, а именно: оксипрогиъ ег."1 -целлюлозу, или оксипропилцеллюлс.зу, илзполивинилпирролидон, а затем начосят кишечное покрытие в количестве 1-20 мыс, "l18 1820837 17 Продолжение табл. 2 Таблица фект (вид щепа вбил изир А - белый; В -коричневвто-белый; С - бледно-коричневый;О - светло-коричневый; Е - коричневйй; Р - темно-коричневый.