Способ получения гемосовместимых полимерных материалов

Способ получения гемосовместимых полимерных материалов путем радиационной привитой сополимеризации полимерного материала с ненасыщенным мономером с последующей обработкой привитого сополимера раствором гепарина, отличающийся тем, что, с целью повышения гемосовместимости полимерных материалов, повышения устойчивости гепаринсодержащих полимеров к действию физиологического раствора и крови, а также упрощения процесса, в качестве ненасыщенного мономера используют хлорангидрид акриловой или метакриловой кислоты.

Изобретение относится к химии полимеров и медицине, а именно к способу получения гемосовместимых полимерных материалов. Такие материалы могут найти применение в медицине для создания искусственных кровеносных сосудов, различных деталей вживляемых в организм искусственных органов, катетеров и деталей аппаратов "искусственное сердце" и "искусственное легкое".
В литературе описаны различные способы получения гемосовместимых полимерных материалов путем покрытия поверхности полимеров различными биологически активными соединениями, в первую очередь, природным антикоагулянтом крови гепарином.
Так, известен способ получения гемосовместимых полимерных материалов путем нанесения на поверхность полимера слоя графита с последующей обработкой поверхности бензалконийхлоридом и раствором гепарина [1] Таким образом получают полимеры с содержанием гепарина до 2 10^-3 мг/см².
Недостатками этого способа являются невысокая гемосовместимость из-за небольшого содержания гепарина, сложная технология получения, невозможность получения каучукоподобных гемосовместимых полимеров и недостаточная устойчивость гепаринсодержащих полимеров к действию физиологических растворов и крови, так как гепарин присоединен к полимеру ионной связью. Так, после 24 ч пребывания в крови содержание гепарина на поверхности полимера уменьшается до 23% от исходного.
Известен способ получения гемосовместтимых полимерных материалов путем ковалентного связывания гепарина с полимерной поверхностью [2]
Этот способ заключается в обработке силиконового каучука аминопропилтриэтоксисиланом для введения в каучук первичных аминогрупп и сочетании полученного полимера с аддуктом гепарина цианурхлоридом. Таким образом получают полимеры с содержанием гепарина (50-100) 10^-3 мг/см².
Недостатками этого способа являются невысокая гемосовместимость из-за небольшого содержания гепарина, сложная технология (способ включает три стадии), невозможность использования полимеров, которые не реагируют с аминопропилтриэтоксисиланом, а также частичная потеря активности гепарина при его сочетании с цианурхлоридом. Максимальная активность составляет 85% от активности исходного нативного гепарина.
Наиболее близкий способ получения гемосовместимых полимерных материалов по достигаемому результату заключается в радиационной привитой сополимеризации ненасыщенного мономера (стирола) на поверхность полимерного материала, хлорметилировании привитого полистирола хлорметиловым простым эфиром, обработке хлорметилированного продукта диметиланилином и раствором соляной кислоты с последующим взаимодействием обработанного полимера и гепарина [3] Прививку стирола на полиэтилен проводят под действием -излучения при 25^oC в течение 24 ч при дозе облучения 10 Мрад. Реакцию хлорметилирования проводят в присутствии хлористого алюминия в растворителе нитробензоле. Обработку диметиланилином проводят при 25^oC в течение 24 ч в присутствии метанола. Реакцию сочетания с гепарином проводят при 25^oC в течение 1 ч с использованием 1% -ного водного раствора гепарина. В качестве исходных полимеров используют полиолефины, силиконовые каучуки и фторсодержащие полимеры. Таким способом получают полимеры с содержанием гепарина до 16 10^-3 мг/см².
Недостатками этого способа являются невысокая гемосовместимость из-за небольшого содержания гепарина, невысокая устойчивость гепаринсодержащих полимеров к действию физиологических растворов и крови, так как гепарин связан с полимером ионной связью, и сложная технология получения, включающая использование большого количества органических растворителей. Реакцию получения гемосовместимых полимеров проводят в общей сложности более двух суток.
Целью изобретения является повышение гемосовместимости за счет увеличения количества иммобилизованного гепарина, повышение устойчивости гепаринсодержащих полимеров к действию физиологических растворов и крови, а также упрощение процесса. Упрощение процесса достигается за счет исключения стадий обработки привитого сополимера перед его реакцией с гепарином.
Поставленная цель достигается тем, что в способе получения гемосовместимых полимерных материалов путем радиационной привитой сополимеризации полимерного материала с ненасыщенным мономером с последующей обработкой привитого сополимера раствором гепарина в качестве ненасыщенного мономера используют хлорангидрид акриловой или метакриловой кислоты.
Привитую сополимеризацию хлорангидрида акриловой или метакриловой кислоты проводят под действием g -излучения с суммарной дозой 1,0-10 Мрад при температуре 0-50^oC. В зависимости от мощности дозы время облучения составляет 0,5-20 ч. Предпочтительно облучение проводят при комнатной температуре, мощности дозы 0,3-1,0 Мрад/ч и суммарной дозе 1,0-3,0 Мрад. Привитую сополимеризацию проводят в вакууме или в атмосфере инертного газа путем облучения полимерного материала, погруженного в раствор хлорангидрида из газовой фазы. В качестве растворителя используют органические растворители, которые не растворяют полимерный материал и смешиваются, но не реагируют с хлорангидридом акриловой или метакриловой кислоты, например насыщенные алифатические или ароматические углеводороды. В качестве исходных полимерных материалов используют любые полимеры, например полиолефины, полиакрилаты, полиметакрилаты, галоидсодержащие полимеры, полиэфиры, полиамиды, полиуретаны, полисилоксаны, целлюлозу и т.п. Обработку привитого сополимера гепарином проводят путем погружения полимерного материала в водный раствор гепарина с концентрацией 1-20 мас. на 1-15 ч при 0-30^oC.
Пример 1. В ампулу загружают 20 мл гексана, 4 г хлорангидрида акриловой кислоты и полиэтиленовую пленку площадью 42 см². Ампулу вакуумируют до 10^-3 мм рт.ст. запаивают и облучают g -излучением Co⁶⁰ при 0^oC, мощности дозы 0,3 Мрад/ч в течение 10 ч.
Ампулу вскрывают, полимер сушат и погружают в 10 мл 1%-ного водного раствора гепарина на 10 ч при 0^oC. Полимер промывают физиологическим раствором. Количество иммобилизованного гепарина составляет 62,2 мг или 1,49 мг/см². Время свертывания крови на гепаринсодержащей пленке составляет >45 мин. Время свертывания крови на исходной пленке составляет 6 мин. Вес пленки, а также время свертывания крови на пленке не меняются после хранения пленки в физиологическом растворе в течение 9 месяцев.
Пример 2. В ампулу загружают 2 мл хлорангидрида акриловой кислоты и полиэтиленовую пленку площадью 34,5 см² так, чтобы пленка не была погружена в хлорангидрид. Ампулу вакуумируют, запаивают и облучают при 50^oC и мощности дозы 1 Мрад/ч в течение 10 ч. Ампулу вскрывают и пленку погружают в водный раствор гепарина с концентраций 20 мас. на 1 ч при 30^oC. Пленку промывают физиологическим раствором. Количество иммобилизованного гепарина составляет 46,4 мг или 1,34 мг/см². Время свертывания крови на гепаринсодержащей пленке составляет >45 мин.
Пример 3. В ампулу загружают 2 мл хлорангидрида метакриловой кислоты и полиэтиленовую пленку площадью 34,5 см². Прививку и обработку полимера проводят по примеру 2. Количество иммобилизованного гепарина составляет 31,8 мг или 0,81 мг/см². Время свертывания крови составляет >45 мин. Такие же параметры наблюдаются после хранения пленки в физиологическом растворе в течение 8 месяцев.
Пример 4. В ампулу загружают 1 мл хлорангидрида метакриловой кислоты и лавсановый протез кровеносного сосуда диаметром 6 мм и весом 1,3 г. Прививку и обработку протеза проводят по примеру 2. Количество иммобилизованного гепарина составляет 54 мг. Протез имплантируют в полую вену собаки. Образования тромбов на поверхности протеза после четырех месяцев пребывания в организме не обнаружено.
Пример 5. Получение гемосовместимого полимера проводят по примеру 2, используя пластину из полиметилметакрилата площадью 15 см² и облучая ампулу при 25^oC и мощности дозы 0,3 Мрад/ч в течение 3 ч. Обработку гепарином проводят с использованием раствора гепарина с концентрацией 10 мас. в течение 15 ч при 5^oC. Количество иммобилизованного гепарина составляет 17,1 мг или 1,14 мг/см².
Пример 6. Получение гемосовместимого материала проводят по примеру 1, используя пленку из полипропилена площадью 18 см². Раствор хлорангидрида акриловой кислоты в гептане с помещенной в него пленкой продувают аргоном 1 ч, ампулу запаивают. Количество иммобилизованного гепарина составляет 24,3 мг или 1,35 мг/см². Время свертывания крови на пленке составляет >45 мин.
Пример 7. Получение гемосовместимого полимера проводят по примеру 2, используя полиуретановую пластину площадью 15,8 см². Мощность дозы равна 0,3 Мрад/ч, время облучения составляет 7 ч. Количество иммобилизованного гепарина составляет 8,9 мг или 0,55 мг/см².
Пример 8. Получение гемосовместимого полимера проводят по примеру 2, используя волокна из целлюлозы весом 0,5 г. Мощность дозы равна 0,3 Мрад/ч, время облучения составляет 5 ч. Количество иммобилизованного гепарина составляет 96 мг.
Пример 9. Получение гемосовместимого полимера проводят по примеру 2, используя пластину из диметилсилоксанового полимера площадью 14 см². Мощность дозы равна 0,3 Мрад/ч, время облучения составляет 6 ч. Количество иммобилизованного гепарина составляет 18,1 мг или 1,29 мг/см².
Пример 10. Получение гемосовместимого полимера проводят по примеру 2, используя катетер из поливинилхлорида с площадью поверхности 14 см². Мощность дозы равна 1 Мрад/ч, время облучения составляет 5 ч. Количество иммобилизованного гепарина составляет 15,2 мг или 1,09 мг/см².
Пример 11. Получение гемосовместимого полимера проводят по примеру 2, используя пластину из капрона весом 0,35 г. Мощность дозы равна 0,3 Мрад/ч, время облучения составляет 6 ч. Количество иммобилизованного гепарина составляет 84,3 мг.
Пример 12. Получение гемосовместимого полимера проводят по примеру 2, используя пластину из "биомера" США площадью 20 см². Мощность дозы равна 0,3 Мрад/ч, время облучения составляет 4 ч. Количество иммобилизованного гепарина составляет 21,3 мг или 1,07 мг/см². Относительное время свертывания крови, равное времени свертывания крови на поверхности образца, деленному на время свертывания крови на поверхности стекла, для гепаринсодержащего полимера составляет 10,0 1,0, а для исходного полимера 1,7 0,2.
Таким образом, проведение процесса по способу изобретения позволяет получать гемосовместимые полимерные материалы с повышенной гемосовместимостью и повышенной устойчивостью к действию физиологических растворов и крови по упрощенной технологии. Полимеры обладают повышенной гемосовместимостью из-за высокого содержания гепарина (до 1,49 мг/см² вместо 0,016 мг/см² по способу прототипа). Получаемые гепаринсодержащие полимеры не теряют своих свойств при имплантации в организм собаки на 4 месяца или при хранении в физиологическом растворе в течение 8-9 месяцев. Процесс получения полимеров включает две стадии вместо четырех по способу-прототипу.
Способ получения гемосовместимых полимерных материалов путем радиационной привитой сополимеризации полимерного материала с ненасыщенным мономером с последующей обработкой привитого сополимера раствором гепарина, отличающийся тем, что, с целью повышения гемосовместимости полимерных матриалов, повышения устойчивости гепаринсодержащих полимеров к действию физиологического раствора и крови, а также упрощения процесса, в качестве ненасыщенного мономера используют хлорангидрид акриловой или метакриловой кислоты.