Способ получения твердых желатиновых капсул медицинских препаратов

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИК 9) 1)5 А 61 К 9/4 ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ПАТ мышленности, Целью изобретения является повышение стабильности кристаллогидрата 7 ЯД-(2-амин отиазол-ил)-4-карбоксибут-еноиламино-цефем-ка рбоновой кислоты, имеющего определенную рентгеновскую дифракционную структуру, Помещают в желатиновую капсулу указанный кристалл огидрат и заклеивают ее по окружности соединения крышки с капсулой 10 - 26 мг клеющего состава, содержащего 20 - 22% желатина и 2% полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата или 5% глицерина в 30% этаноле. Капсулу сушат при 20 - 35 С.3 табл,и, КиозоТа кеда,ва (3 Р)рств. М.; ЫХ ЖЕ- ИНСКИХ Способ получения кристгидрата.1. Общий способ.Кристаллический гидрат мтовить по следующему спосо7432-3 растворяют в водном рлоты и повышают рН растворарН 1,5 - 5,0) при комнатной(особенно при 0-70 С) для отсталлов. Если необходимо, смшивают до завершения крисВлажные кристаллы отделяютют приблизительно при комнратуре, примерно при атдавлении в среде инертного гносительной влажности не ни2. Исходный материал можным или безводным. Он можетнением в свободном виде иламина-(например, соль, получе ллическог ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОВЕДОМСТВО СССРГОСПАТЕНТ СССР)(71) Сионоги энд КоЛтд (Л Р)(72) Есио Хамасима, Киодзи МинамКавата, Теруо Сакамото ТоехикоЮсуке Сузуки и Масанори Тудзика(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТВЕРДЛАТИНОВЫХ КАПСУЛ МЕДИЦПРЕПАРАТОВ(57) Иэобретениименно к хими е относится к медицине, а ко-фармацевтической проИзобретение относится к медицине и касается способа получения твердых желатиновых капсул кристаллогидрата производного цефалоспорина.Целью изобретения является повышение стабильности 7 Р Д-(2-аминотиазол-ил)-4-карбоксибут-эноиламино 1-3-цефем- карбоновой кислоты 7432-Я.Кристаллический гидрат по настоящему изобретению содержит 96 - 100% (особенно 99,0 - 99,8%) геометрического цис-изомера (т,е, Д-геометрического изомера) при 7-сторонней цепи двойной связи независимо от соотношения в исходном материале.Кристаллический гидрат по настоящему изобретению показывает сильную полосу поглощения при 1700 см в инфракрасном абсорбционном спектре, наблюдаемом в диске из бромида калия, В случае безводных кристаллов эта полоса не обнаружена. ожно пригобу: исходныйастворе кис(особенно до температуре деления криесь переметаллизации.и высушиваатной темпемосферном аза и при атже 15%.ет быть влажбыть соедии солью прнная присодинением кислоты), при карбокси-(например, соль, образованная щелочным металлом). Предпочтительной формой осуществления настоящего изобретения служит способ в сочетании с предварительной обработкой (например, очистка, изомеризация до цис-изомера, изоляция) с применением в качестве исходного материала водорастворимой соли (например, соли щелочного металла, гидрохлорида) для получения водного раствора кислоты.3. Кислота,Раствор 7432-3 в виде водной кислоты можно приготовить посредством суспендировани в воде свободной кислоты или аммониеь.й соли или растворения карбоксилатной соли в качестве исходного материала с последующим добавлением кислоты. Упомянутая кислота может быть неорганической кислотой (например, хлористо-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота), карбоновой кислотой (например, уксусная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, лимонная кислота), сульфокислотой (например, метансульфокислота, зта нсул ьфо кислота, толуолсул ьфо кислота), кислой солью (например, диметилэмин, гидрохлорид, 7432-3 сульфат) или подобной гидрофильной кислотой, способной подкислять водный раствор исходного материала. Предпочтительно использовать примерно 0-20 (особенно 1-10)малярных эквивалентов кислоты.4. Сорастворитель.Сорастворителем служит водный раствор, который может содержать 0 - 70 органического растворителя, способного смешиваться с водой, в частности спирта (например, метанол, зтанол, диметилформамид), нитрила (например, ацетонитрил), сул ьфоксида (например, диметилсульфоксид), простого эфира (например, диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан), кетона (например, ацетон, метил, этил, кетон) или подобных им.5. Концентрация.Предпочтительно, чтобы концентрация исходного материала в водном кислотном растворе могла быть в пределах 20 - 15,0 , особенно 3,0 - 5,0 .6, Нейтрализация.Основание (твердое или жидкое), способное нейтрализовать водный кислый раствор до определенного заранее значения рН, можно использовать для доведения водного кислого раствора при комнатной температуре (около 0 - 70 С, особенно 10 - 50 С) приблизительно до изоэлектрической точки (р Н около 1,5-5,0, особенно 2,0-3,5). В качестве возможного варианта кислый раствор 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 можно разбавить водой до значения рН, достаточного для отделения гидрата. Характерное основание включает органическоеоснование (например, гидроокись аммония,гидроокись натрия, гидроокись калия, карбонат натрия, карбонат калия, бикарбонатнатрия, бикарбонат калия), среди которыхводорастворимые основания более удобныдля обращения, хотя зто не служит ограничительным условием. Для данной цели можно использовать также основание,нерастворимое в воде (например, анионообменные смолы),7, Кристаллизация,Для отделения или вызревания суспензию отделенных кристаллов предпочтительно продолжить перемешивать от 10 мин до50 ч при 0 - 70 С (особенно при 5 - 35 С),8. Высушивание.Высушивание целесообразно проводить при мягких условиях(например, стационарных, при потоке, циркуляции, вкипящем слое), в среде инертного газа (например, воздух, азот, двуокись углерода)при относительной влажности не менее15, примерно при комнатной температуре(например, при 0 - 60 С), при атмосферномдавлении, в зависимости от перемешиванияпри условиях перемещения порошка в потоке.В лабораторном масштабе наблюдалось следующее: например, в случае высушивания в закрытом сосуде приатмосферном давлении влагосодержащиесначала достигают части кривой, параллельной оси абсцисс (" плато"), соответствующейдигидрату, при относительной влажностивоздуха 15 - 50(особенно 20 - 30) при 25 -60 С за время 1 - 8 ч. Следующее плато, соответствующее тригидрату, имеет место приотносительной влажности воздуха 45 илиболее(особенно 50 - 80), при 25-60 С(особенно при 10 - 25 С) в течение 1 - 8 ч.В случае сквозного потока или сушилкициркуляционного действия, в зависимостиот условий перемешивания или перемещения порошка в потоке, например при высушивании в проходящем потоке воздуха сотносительной влажностью 50 - 60 и температурой 25 - 40 С, высушивание продолжают, пока точка перегиба на кривой,выражающей зависимость времени противтемпературы воздуха на выходе при времени против влагосодержания воздуха на выходе (около 2 - 10 ч при влагосодержанииисходного материала 30 - 60 ) не покажетналичие продукта, соответствующего дигид- .рату в качестве основного компонента.В случае сушилки с кипящим слоем, взависимости от условия потока воздуха, на 182993240 45 50 55 пример при высушивании при наличии воздуха с относительной влажностью 50 - 60% при 10 - 35 ОС (особенно при 20 - 30 С), высушивание продолжают до тех пор,-пока первая точка перегиба на кривой, выражающей зависимость времени и температуры воздуха на выходе или времени против влажности воздуха на выходе (около 1 ч при влагосодержании исходного материала 30 - 60 о ), не покажет наличия продукта, соответствующего тригидрату. Высушивание продолжают также до тех пор, пока 2 точка перегиба на тех же кривых(около 1,5 ч, если исходный материал содержит 30-60 влаги) не покажет наличие продукта, соответствующего дигидрату, как основному компоненту.Для крупномасштабного производства можно подходящим образом применить высушивание при циркуляции, поточное высушивание и высушивание в кипящем слое.В показательном случае применение сушилки с кипящим слоем в зависимости от скорости потока воздуха, проходящего через весовое количество влажных кристаллов, или иных условий высушивание на воздухе с относительной влажностью 20 - 80(особенно 50 - 60 ) при 10 - 60 С (особенно при 20-30 С) проводят до тех пор. пока 1 точка перегиба на кривой зависимости времени против температуры выходящего воздуха или на кривой зависимости времени против влагосодержания выходящего воздуха (около 1 - 5 ч, если исходный материал содержит 30 - 60 оводы) не отметит получения кристаллического тригидрата, Высушивание продолжают также до тех пор, пока 2 точка перегиба (3 - 7 ч, если исходный материал содержит 30 - 60 оводы) не покажет наличия кристаллического дигидрата как основного компонента,Высушивание при температуре. превышающей примерно 60 С. в присутствии высушивающего средства при пониженном давлении или подобных жестких условиях снижает содержание кристаллиэационной воды (менее, чем 2), что приводит к неустойчивому продукту (например, высушивание при 0,01 мм рт.ст. над хлоридом кальция при 25-28 С снижает влагосодержание менее чем до 1,5-4,8 за 3 ч, высушивание в сухом циркулирующем азоте при 25 С за 30 мин снижает влагосодержание до величины, меньшей 1,08 о ,Устойчивость кристаллогидрата.Устойчивость кристаллогидрата, соответствующего настоящему изобретению, устанавливают посредством ускоренного испытания, показывающего 97,8 -ное сохранение эффективности действия через 1 5 10 15 20 25 30 35 месяц по сравнению с показателем (73,6 о ) для безводного материала.Применение кристаллогидрата.Эффективное в фармакологическом отношении количество кристаллогидрата по данному изобретению можно испольэовать в форме композиции для приема внутрь (особенно капсулы, гранулы таблетки) для профилактики или лечения инфекций, вызываемых бактериями, В качества варианта кристаллогидрат можно хранить для дальнейшей обработки после определенного периода времени,П р и м е р 1. К суспензии 1,0 г неочищенного кристаллического 7432-3 в смеси 8 мл воды и 1 мл ацетонитрила добавляют 0,41 г бикарбоната натрия (2 молярных эквивалента) и получают прозрачный раствор. Этот раствор разбавляют 6 мл метанола, обрабатывают 0,1 г активированного угля, перемешивают при комнатной температуре 10 мин и отфильтровывают активированный уголь, фильтрат подкисляют 1,62 мл 6 н, хлористо- водородной кислоты (4,5 малярных эквивалента) и выливают в смесь 3,4 мл воды с 5 мл ацетонитрила. Смесь доводят до рН 2,3 посредством 30 о -ного раствора карбоната калия, перемешивают 1 ч при 40 С и 1,5 ч при 20 - 25 С. Выпавшие кристаллы собирают, последовательно промывают 5 мл смеси метанола, ацетонитрила и воды (1:1:2), 20 мл воды и 5 мл метанола и высушивают в сушилке с проходящим потоком воздуха при 20 - 25 С 1,5 ч, что дает 0,876 г кристаллогидрата с влагосодержанием 9,35 о . Отношение геометрических изомеров цис(транс) = 99,6: 0,4. П ример 2.1 кггидрата,1,18 кг кристаллической целлюлозы и 0,02 кг стеарата магния (каждый компонент - порошок со степенью измельчения 60 меш) смешивают 20 мин. используя 10 л смеситель У-образного типа. Смешанным порошком в количестве 253 мг для каждой навески заполняют капсулу М 2 из жесткой белой желатины, содержащей 3,5 одвуокиси титана. После этого по окружности участка соединения верхней и нижней половинки капсулы наносят склеивающий раствор желатины (17 - 26 мг при 60 С, водный раствор желатины 21,13 и "Полисорвата 80" 2%); применяют машину для заклеивания жестких капсул типа 5-100, поставляемую фирмой "Джапан Эланко Компани" и высушивают 5 мин при комнатной температуре в потоке воздуха. Продукт содержит 100 мг эффективно действующего 7432-Я в каждой капсуле.П р и м е р 3, 1 кг гидрата, 1,9 кг лактозыи 0,1 кг гидрированного касторового масла(каждый порошок имеет степень измельчения, соответствующую 60 меш) смешивают20 мин, используя 10 л смеситель У-образного типа. Смешанным порошком (каждыйнавеской по 172 мг) заполняют каждую белую капсулу М 2 из жесткой желатины, содержащей бфдвуокиси титана, После этогосклеивающий водный раствор желатины(20 - 25 мг при 55 С), водный раствор желатины (22 ф), глицерина (5 ) и этанола (30 )наносят вдоль окружности по участкусоединения верхней и нижней половины капсулы(для этого используют машину для заклеивания жест ких капсул типа 3-100, поставляемую фирмой "Джапан Эланко Компани" ) ивысушивают 5 мин при комнатной температуре в воздушном потоке. Продукт содержит50 мг эффективно действующего 7432-5 вкаждой капсуле,П р и м е р 4. 1 кг гидрата, 0,5 кг кристаллической целлюлозы и 0,02 мг тонкоизмел ьчен ного карнаубского воска (каждыйкомпонент измельчен до порошкообразного состояния при степени измельчения 60меш) смешивают 20 мин с применением 10л У-образного смесителя. Навесками перемешанного порошка (каждая 171 мг) заполняют белые капсулы из жесткой желатиныМ 4, содержащие 2,1 двуокиси титана.После этого заклеивающий раствор желатин ы (10 - 20 мг при 60 С), водный раствор желатины (22 ) и полисорвата 80(2 ) наносятвдоль окружности по участку соединенияверхней и нижней половин капсулы (с применением машины для заклеивания жестких капсул типа 5-100, поставляемойфирмой "Джапан Эланко Компани" ) и высушивают 4 мин при комнатной температурев потоке воздуха. Готовое изделие содержит100 мг эффективно действующего 7432-Я вкаждой капсуле.П р и м е р 5, Капсулы изготовляют попримеру 2, но берут капсулы М 4 из прозрачной жесткой желатины.П р и м е р 6. Капсулы изготовляют попримеру 2, но берут непрозрачные синиекапсулы М 4 из жесткой желатины, содержа-.щие следы синего красителя % 1, красногокрасителя М 3 и двуокиси титана.П р и м е р 7, Капсулы изготовляют попримеру 2, но берут непрозрачные красныеампулы М 4 из жесткой желатины, содержащей следы синего красителя В 1, красногокрасителя М 3, желтого красителя В 5 идвуокиси титана,П р и м е р 8, 1. Гидрат(1 кг), кристаллическую целлюлозу(0,5 кг) и пылевидный карнаубский воск (0,02 кг), каждое вещество в 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 виде порошка с размером частиц 60 меш,смешивают в течение 20 мин в смесителеУ-типа на 10 л, Смешанным порошком (по171 мг) наполняют твердую капсулу из белого желатина М 4, содержащую двуокись титана (2,1 ф ), Затем по окружности местасоединения колпачка и корпуса капсулы наносят герметизирующий желатиновый раствор (10 - 20 мг при 64 С), водный растворжелатина (22;6), полисорбата(2 ) и пищевого красителя (0,63 ), содержащего синий краситель В 1 (-бриллиантовый синийЕСЕ, 0,62;) и красный краситель Ф 3 (-эритрозин, 0,01 ) (с использованием машиныдля герметизации жестких капсул, модель3-100, производства фирмы "Джапан Эланко Компани" ), и сушат при комнатной температуре 25 С в воздушном протоке. Продуктсодержит на капсулу 100 мг действующеговещества 7432-3.2, Капсулу получают по методике (1), нотемпература герметизирующего растворасоставляет 40 С, смесь красителей состоитиз синего красителя М. 1 (-бриллиантовыйсиний ЕСЕ, 0,8 ) и красного красителя М 2(-амарантовый, 0,2), количество смеси красителей в герметизирующем желатиновомрастворе составляет 1,0 ф , а комнатная температура равна 35 С,3. Капсулу получают по методике (1) нотемпература герметизирующего растворасоставляет 56 С, количество смеси красителей, состоящей из зеленого красителя М 3(-ярко-зеленого ЕСЕ, 0,01 ) и желтого красителя М 2 (-золотисто-желтый ЕСЕ, 0,20 ),количество смеси в герметизирующем желатиновом растворе составляет 0,21, а комнатная температура равна 22 С,4. Капсулу получают по методике (1), нотемпература герметизирующего растворасоставляет 71 С, количество красного красителя 13 (эритрозин) в герметизирующемжелатиновом растворе составляет 0,01 , акомнатная температура равна 20 С. Продукт содержит 100 мг активного компонента7432-Я в каждой капсуле,Условия герметизации в примерах указаны в табл. 1,П ример 9.1 кггидрата,1,18 кгкристаллической целлюлозы и 0,22 кг стеарата магния (каждый из которых представляет собой порошок 60 меш) смешивают втечение 20 мин с использованием 10-литрового смесителя У-типа. Смесь порошковпорциями по 253 мг помещают в белуютвердую желатиновую капсулу М 2, содержащую двуокись титана (3,5). Затем по .окружности соединения основания капсулыи ее крышки наносят герметизирующий желатиновый раствор(10 мг при 80 С), раствор/1 о 08 24 07 26 10 15 21 15 22 08 09 20.95 21.15 21,75 22.25 23.85 24.50 24.80 25.50 25.85 26.60 27.02 27.30 28.35 б5.90 7.35 9.45 10.15 12,08 14,87 15,65 16.25 18,35 18.90 19.14 19.40 20,58 28.70 29.40 29.60 29.90 30.40 31.10 31.60 31.78 33.02 33.55 33.86 35.20 35.65 35,93 36,38 37.00 38.30 38.65 39.20 39.60 40.27 41.22 42,55 44.20 35 40 желатина (20%), глицерина (5%) и этанола (30%), используя для герметизации герметизирующее устройство для твердых капсул Яфирмы "Джапан Эланко Компани", и сушат капсулу в течение 1 мин при комнатной температуре.10 капсул помещают в 500 мл стеклянный сосуд, закрываемый плотно, и выдерживают его в камере при 45 +1 С. Содержание в виде 7432-3 определяют ежемесячно в течение 4 месяцев,В табл.2. показано выраженное в осохранение содержимого по сравнению с содержимым свежеизготовленных капсул.Капсула незаклеенная, независимо от наличия антиоксиданта в качестве стабилизирующего средства, со всей очевидностью оказалась менее устойчивой в сравнении с капсулой по настоящему изобретению.Опыт 2, 10 капсул, положенных на белую толстую бумагу, сохраняют в камере при 25 . 1 С и подвергают их облучению флуоресцентной лампой при 10.000 лк. Содержание 7432-3 определяют в течение 2 месяцев ежемесячно посредством НР С и изменение цвета устанавливают с применением дифференциальной единицы измерения МВЯ с применением измерительного прибора для разницы в цвете(исследование цветности по Мйоп ОепзцоМ Ко 9 цо).В табл.3 показано сохранение содержания и изменение окраски в единицах ИВЗ в сравнении с тактовыми у свежеприготовленных капсул,смешивают его с наполнителем и смазкой и герметизацию капсулы осуществляют по окружности соединения крыши и капсулы нанесением от 10 до 26 мг раствора,Единица МВЯ представляет единицу различия цвета, соответствующую требованиям Национального бюро стандартов США (МВЯ). Следующий перечень показывает общие замыслы для значений, противопоставляемых внешнему виду,Исходя из этих опытов, модно сделать вывод о том, что композиции по настоящему изобретению сохраняют 7432-Я устойчивым даже в условиях ускоренного воздействия (например, тепла, радиации) и защищают 7432-3 от изменения цвета Контраст между цветом капсулы и цветомраствора, используемого для склеивания, которые могут быть выбраны независимо и свободно, позволяет легко обнаружить разрушенное место у заклеивающего пояса капсулы.Таким образом, 7432-3 оказывается более стабильным при помещении в капсулу, заклеенную указанным составом,Формула изобретения Способ получения твердых желатиновых капсул медицинских препаратов путем помещения целевого продукта в капсулу с последующей ее герметизацией, о т л и ч аю щ и й с я тем, что, с целью повышения стабильности, в качестве медицинского препарата используют кристаллогидрат 7 ф-(Л)-2-2-(2-аминотиазол-ил) -4-карбоксибут-еноил ам и но)-3-цефем-карбо нов ой кислоты, имеющего следующую рентгеновскую дифракционную структуру: содержащего от 20 до 22 желатина и 2%полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата или5% глицерина в 30 -ном этаноле и капсулусушат при 20 - 35 С.12 1829932 Ф :л фа О Ф о с Б Ф 1 х 1- ЩЕ о ЬС 5 2 Ф Ш Жьо Б в 2Ь ю Л х СО 5О Л О 5 ДШ Ш с 1 О ЯШ Ж л с Ф 1- 5 а 15 5 5 2 л 2 л 2 ДОО 5 СО ол ор осо ф о Ш Ш Ш 5 5 2 Л 2 т СО 5 СО С ж С О ол о со 2хо гоЮ СфЭ С 1оО) Ш)5 5 Б л 2СО С О С СЪ оо Ш Ш Ж с Ф 1- 5 о ф а ЬС 1 1 Б 1- 1 У Ф 5 о о. С: х 5 а Ф 5 5 с О И СЧ И О. СЧ Й О. СЧ И С 1 СЧ И С. СЧ И С СЧ Ф 5Х О И б. СЧ И О СЧ Ж Х 5ф с Ф 15 55 о 11 Ш ф вЩ Ф с Е Ф 1 -О с Ф 5 о Щ а ь О О ф О о о о Е Щ У 1 Б ф о о Щ о о о СЧ СЧ СЧ Ь о о о о СЧ О СЧ ь СЧф х СО О СЧ О Щ СЧ СО СЧ СЧ2 о РЭ Сф) С 0СЧ е ч е СЧ СЧ СЧ СЧ О СЧ ч а % СЧ СЧ СЧ СЧ СЧСЧ СЧ СЧ О О О ОО СО ф- О (О (О (О Ю Ю С О Л СО СО Л СЧ С Е ОСОЪ Ф Ъ,Ф 15 Б Ф М 1 )5 Б Е Ф с Ф 6) 5 о Я о. У1 Ь СО 1- ф фй с о о 5 с о С: 11 И13 1829932 Таблица 2 Таблица 3 аказ 2483 Тираж Подписное ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГК 113035, Москва, Ж, Раушская наб., 4/5 нно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул.Гагарина, 10 Произво Составитель С, Мельникова едактор Г, Бельская Техред М, Моргентал Корректор М, Андрушенк