Композиция, стимулирующая регенерацию эпителия

) 200423 б Аб 1 К 31 5 И ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТ ПАТЕНТУ изводственное Комитет Российской Федерации по патентам и товарным знакам(54) КОМПОЗИЦИЯ СТИМУЛИРУЮЩАЯ РЕГЕНЕРАЦИЮ ЭПИТЕЛИЯ(57) Изобретение относится к медицине и касаетсясоздания композиции для лечения атрофии кожи,вызванной длительным применением кортикостероидов, предупреждения старения кожи и появления морщин, устранения симптомов некоторых дер- .матологических заболеваний. Препарат изготовлен в виде мази, содержащей жирорастворимые витамины А Е, Д, и представляет собой мазь на воднозмульсионной основе, стимулирующую репаративную и физиологическую регенерацию кожи, которая содержит активные компоненты в виде ретинола пальмитата, токоферола ацетата, эргокальциферола, в качестве жировой основы - вазелиновое масло, в качестве эмульгатора - эмульгатор Ю, а также антиоксиданты при следующем соотношении компонентов мас%: Ретинола пальмитат - 0,5 - 1,0 Токоферол ацетат - 0,1 - 0,5 Эргокальцифероп - 0,001 - 0,005 Антиоксиданты - 0,2 эмульгатор М 1 - 70 - 10,0 Вазелиновое масло - 7,0 - 10,0 Глицерин - 10,0 Спирт этиловый 96%-ный - 10,0 Вода дистиллированная до 100,0.Изобретение относится к медицине икасается создания композиции для леченияатрофии кожи, вызванной длительным применением кортикостераидов, предупреждения старения кожи и появления морщин, 5устранения симптомов некоторых дермато-.логических заболеваний; например, нейродермита, ращения волос и повышенияустойчивости кожи к повреждающим факторам среды. 10Известно, что ретиноиды.являются соединениями, эффективно стимулирующимирепаративную и физиологическую регенерацию клеток кожи. Исследовали влияниеретиноидов на атрофированный вследствие 15применения глюкокортикостероидных мазй, эпидермис. Регенерация ткани под влиянием полностью транс-ретиноевой:кислоты протекала вдвое интенсивнее, чембез воздействия ретиноида. Однако иссполь-. 20,зование полностью транс-ретиноевой кислоты нецелесообразно вследствие еевысокой токсичности и сильного местногораздражающего действия,Другой известный препарат, приводит к 25обратному развитию явлений старения, раз-глаживанию морщин, усилению резистентности кожи к солнечному повреждению,Состав менее токсичен, чем приведенный впатенте. 30Недостатком этого препарата являетсято, что в качестве активного соединения используется 13-цис-ретиноевая кислота, которая, хотя и менее токсична, чемполностью трансретиноевая кислота, но ф 5.также способна вызывать нежелательныепобочныеэафекты.Препараты, содержащие смесь жирора.створимых витаминов А, Е, Д; менее токсичны, чем препарата на основе изомерных 40ретиноевых кислот и, в то же время, способ.ствуют реактивированию поврежденныхклеток кожи, улучшают косметическое состояние кожи, способствуют размягчениюстарых рубцов.. 45.Наиболее близким по технической сущности к заявляемому препарату являетсяпрепарат, указанный в источнике. Известный препарат представляет собой мазь намасляной основе, содержащую витамины. А, 50Е, Д, которая во-первых, способствует восстановлению клеток кожи, поврежденных фмеханически или действием высокой темпе- .ратуры, а во-вторых, улучшает рост волос,Недостатком указанного препарата является неоправданно высокое содержаниевитаминов Е и Д. Избыток витамина Е может неблагоприятно сказаться на состоянииразвивающейся и угасающей герминативной системы у детей и пожилых людей. Кроме того, его избыток может нежелательно влиять на устойчивость витамина.А. Высо- . кие дозы витамина Д еще более опасны. Витамин Д может нарушать метаболизм кальция, усиливать процесс камнеобразова- . ния в почках и печени. Кроме того, в патенте, указанном в источнике, витамин А используется не в виде ретинилпальмитата, в то время как именно эта форма наиболее целесообразна в препаратах для наружного применения, а также в патенте нет указаний на то, что препарат изготовлен на водно-эмульсионной основе, наиболее подходящей для создания препаратов, содержащих жирорастворимые витамины.Предложенное техническое решение позволяет создать эффективный, малотоксичный препарат для наружного применения на основе жирорастворимых витаминовА, Е, Д, стимулирующий репаративную и физиологическую регенерацию эпидермиса. Препарат представляет собой мазь на водно-эмульсионной основе, которая.содержит активные компоненты в виде ретинола пальмитата, токоферола ацетата, эргокальциферола, в качестве основы - вазелиновое масло, в качестве эмульгатора - эмульгатор Ь 1, а также спирт этиловый и антиоксиданты при следующем соотношении компонентов, мас,%. Ретинола пальмитат 0,5-1,0Токоферола ацетат 0,1-0,5Эргокальциферол 0,001-0,005 Антиоксиданты 0,2Змульгатор М 17,0-10,0 Вазелиновое масло .7,0-10,0 Глицерин 10,0Спирт этиловый 96 О, 10,0Вода. дистиллированная до 100,0Высокая эффективность заявляемого препарата в отношении лечения укаэанных выше состояний достигается эа счет совместного действия трех дерматотропных жирорастворимых витаминов: витамин А увеличивает пролиферацию клеток в эпидермисе, тормозит кератинизацию, усиливает иммунные реакции; витамин Д также оказывает положительное влияние на иммунную систему и способствует омолаживанию соединительной ткани кожи; витамин Е усиливает защитные свойства кожи, обладает антиоксидантным эффектом.Исследование показало, что заявляемый препарат(табл. 1, примеры 1-3) по сравнению с другими мазями (примеры 5-7) наиболее эффективно усиливает репаративную регенерацию атрофированного эпидермиса (табл, 2). Атрофию кожи вызывали, обрабатывая ее мазью с гидрокортизоном, 2004234Исследование проведено на мышах Вав/с, самцах массой 16-18 г,.которым выстригали кожу межлопаточной области спины на площади 2-3 кв. см. На такие участки ежедневно наносили 0,2-0,3 г 10 гидрокортизоновой мази в течение 15 дней. Начиная с 16-го дня опыта, животным на обработанную гидрокортизоном кожу наносили по 0,2-0,3 г исследуемых мазей (табл. 1, примеры 1-3, 5-7).На 25 день опыта мышей умерщвляли хлороформом. Кожу фиксировали в смеси формалина, этанола и ледяной уксусной кислоты в соотношении 9:3:1, парафиновые срезы окрашивали рутинными красителями . и с. помощью окулярного микрометра определяли толщину эпидермиса. Толщина эпидермиса интактных животных принималась за 100, Результаты исследования представлены в табл, 2,Мазь заявляемого состава (табл. 1, . примеры 1-3) наиболее эффективно стимулировала восстановление эпителиальноклеточного пласта кожи, При этом признаков токсичности препарата не наблюдалось. , Мази с 13-цис-ретиноевой кислотой (примеры 5 7). усиливали репаративную регенерацию атрофированного эпидермиса. Эффект является дозозависимым. Однако с повышением содержания,в мази субстанции возрастала и общая токсичность, мыши, получавшие максимальное количество 13- цис- ретиноевой кислоты (табл, 1, пример 7) были вялыми, малоподвижными, отставали в росте, их кожа участками теряла волосяное покрытие. Заявляемый состав отличается тем, что витамин А используется в. виде ретинола пальмитата. Пальмитат витамина А - естественная биологически активная форма витамина А, Это соединение характеризуется наиболее низкими показателями острой и хронической токсичности. Оно легко проникает через естественные барьеры (слизистая оболочка тонкой кишки, кожа и т.п,), легко распознается транспортными комплексами как в крови, так и в тканях.Проведенные фармакокинетические исследования показали, что использование ацетата витамина Е совместно с пальмита" том витамина А сильно повышает. биодоступность .последнего. Как показывает табл, 3, биодоступность пальмитата витамина А в мази заявляемого состава выше, чем биодоступность витамина А при пероральном введении и в мази, содержащей диметилсульфоксид (табл. 1, пример 9), хотя известно, что присутствие диметилсульфоксида сильно повышает биодоступность витамина А, Дозы витаминов А и Е, применяемые в заявляемой мази, являются наиболее эффективными, Проведенные исследования (табл. 4) показали, что термические и химические раны заживают быстрее при применении мази .(табл. 1, примеры 1-3) заявляемого состава, чем при применении мази, содержащей более высокие дозы витаминов А и Е (табл, 1, пример 4), Табл, 5 10 показывает, что применение заявляемой мази не вызывает нарушений минерального обмена,Водно-эмульсионная основа, на которой приготовлена мазь, обеспечивает легдящиеся внутри капелек эмульсии, обеспечивают дОполнительную защиту неустойчивых витаминов от разрушения кислородом воздуха,В качестве эмульгатора используется "Эмульгатор М 1". (изготовитель - Нижегородский ХФЗ), который представляет собой 20 смесь поверхностно-активйых веществ противоположного действия, натриевые соли сернокислых эфиров высокомолекулярных спиртов являются эмульгатором типа м/в, а высокомолекулярные с, ирты - эмул ьгаторами типа в/м. При совместном их примене- . нии стабилизирующий эффект значительно выше по сравнению с применением каждого эмульгатора.в отдельности, что гарантирует высокую физико-химическую 30 35 устойчивость лекарственного препарата. Использование эмульгатора М 1 позволяет избежать применения дорогих и труднодоступных цетилового и стеарилового спиртов, производство которых не налажено в 40 нашей стране и их необходимо приобретать за рубежом, Кроме того, мазь содержит глицерин для оказания смягчающего. действия а кожу и снижения скорости высыхания мази 45 при применении. Этиловый спирт обеспечивает защиту препарата от микробной загрязненности. "Мазь.с жирорастворимыми витаминами получают следующим образом: жирораство 50 римые витамины и антиоксиданты смешивают с частью вазелинового масла и вводят в расплав эмульгатора и вазелинового масла. При нагревании смеси до 60 С и перемешивании постепенно порциями добавляют в 55 нее нагретую до 60 С воду, После ахлаждения до комнатной температуры добавляют этиловый спирт и глицерин. П р и м е р 1. 10 г ретинола пальмитата 5 г токоферола ацетата, 10 мл 0,5%-ногораствора эргокальциферола в масле 2 г 15 кое и быстрое проникновение субстанциичерез кожу (табл. 3). Кроме того, то обстоятельство, что липофильные витамины, нахо2004234 Примеры 2-9, Проводят аналогично при.меру 1. Состав мазей представлен в табл, 1.Таким образом, создан высокоэффективный малотоксичный препарат широкого 5 спектра действия на основе недорогого доступного отечественного сырья, который найдет применение в дерматологической практике для лечения различных. заболеваний.10(56) Патент ФРГ М 3800972,кл, А 61 К 31/59, 1989. антиоксидантов растирают в ступке с 50 г вазелинового масла, Полученную взвесь переносят в расплав 100 г эмульгатора М 1 и 50 г вазелинового масла, нагретый до 60 С. После тщательного перемешивания в пол ученную смесь при перемешивании и температуре 60 С небольшими порциями добавляют 573 г дистиллированной воды, Смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 100 г глицерина и 100 г 95%-ного этилового спирта, тщательно перемешивают и расфасовывают. Таблица 1 Состав мази Количество компонентов,мас,.Наименование компонентов3 заяв. лявмый состав 7 8 5,0: Ретинола пальмитатТокоферола ацетат 5,0 1,0: 0,5 . 0.7 0,5 1,0 0,3 2,0, 0,05 0,1 0,001 Эргокальциферол 13-цис-ретиноевая 0,003 0,005 0,01 0,1 0,05 кислотаМетилурацил 3,0 ДиметилсульфоксидАнтиоксиданты 0,2 0,2 . 0,210,0 10,0 0,2 10;0 10,0 0,2.10,0 10,0 10,0 Эмульгатор М 1Вазелиновое масло 8,0 10,0 8,0 1 0,0 10,0 10,0 ГлицеринСг ирт этиловый 96 О 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 10,0 Вора дистиллирован 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 ная0,2 7,0 7,0 . 10,0 10,0 0,2 10,0 10,0 10,0 1 0,0 Ф 0,2 10,0 10,0 10;О 10;О 10,00,210,0:10,0,1 0,010,02004234 10 Таблица 2 Влияние мазей на толщину эпидермиса атрвфированной кожи Мыши Ва 1 в/с, самцы, 25 дн. опыта, п+) М примера (состав мази указан в табл. ) под соответствующим номером абл Динамика содержайия ретинола пальмита 1 а в плазм крови при воздействии мазей различного составаТаблиц Вли ази на репаративную реге ю кожи2004234 12 Табица 5 Влияние мази (табл. 1, пример 1 на концентрацию кальция,неорганического фосфора и активность щелочной фосфатазыв сыворотке крыс линии Вистар, 21-й день опыта, п=8-9, М+м Ф ения о Составитель А. Колупаеактор Г. Берсенева Техред М,Моргентал рректор Л. Ливринц Тираж Подписно НПО "Поиск" Роспатента113035, Москва, Ж, Раушская наб 4/5 Заказ 3362 Производственно-издательский комбинат "Патент", г, Ужгород, ул.Гагарина, 10 КОМПОЗИЦИЯ, СТИМУЛИРУЮЩАЯ, РЕГЕНЕРАЦИЮ ЭПИТЕЛИЯ, содержащая витамины А, Е, О, жировую основу, змульгатор и антиоксиданты, отличающаяся тем, что она содержит активные компоненты в виде ретинола пальмитата, токоферола . ацетата, зргокальциферола, в качестве основы вазелиновое масло, змульгатор й 1, а также спирт этиловый при следующем соотношении компонентов, мас.; Ретинола пальмитатТокоферол ацетатЭргокальциферолАнтиоксидантыЭмульгатор й 1Вазелиновое маслоГлицеринЭтиловый спиртДистиллированная вод 0,5- 1,0 0,1-0,5 01 - 0,005 0,2 7,0 - 10,0 7,0 - 10,0 10,0 10,0 До 100